- •Історія відкриття і створення антибіотиків
- •Поняття про антибіотики
- •Антагонізм у світі мікроорганізмів
- •Класифікація антибіотиків
- •I. Класифікація антибіотиків за походженням
- •II. Класифікація антибіотиків за механізмом біологічної дії
- •III. Класифікація антибіотиків за спектром біологічної дії
- •1. Протибактерійні антибіотики вузького спектру дії, активні переважно щодо грампозитивних організмів.
- •2. Протибактерійні антибіотики широкого спектру дії.
- •IV. Класифікація за хімічною будовою
- •Пошук нових антибіотиків
- •Етапи одержання антибіотиків
- •Виділення продуцентів антибіотиків. Загальні принципи
- •Визначення антибіотичної активності мікроорганізмів
- •Визначення антивірусної дії антибіотиків
- •Дифузійні методи
- •Турбідіметричні методи
- •Методи виділення і очищення антибіотиків
- •Антимікробний спектр і токсичність
- •Лікувальні властивості антибіотиків
- •Антибіотична продуктивність організму
- •Двофазний характер розвитку продуцентів антибіотиків
- •Шляхи підвищення антибіотичної продуктивності мікроорганізмів
- •Вивчення умов культивування і збереження штамів продуцентів антибіотиків в активному стані
- •Спрямований біосинтез антибіотиків
- •3. Отримання з вихідного штаму продуцента мутантів, які синтезують різні модифікації вихідного антибіотика.
- •Характер і механізм дії антибіотиків
- •Основні механізми біологічної дії антибіотиків
- •Антибіотики, що пригнічують синтез клітинної стінки
- •Механізми антибіотикорезистентності. Загальні закономірності
- •Стислий огляд сучасних антиінфекційних препаратів
- •Бета-лактамні антибіотики
- •Механізм дії
- •Напівсинтетичні пеніциліни
- •Антистафілококові пеніциліни
- •Карбоксипеніциліни
- •Комбінація двох пеніцилінів
- •Цефалоспорини
- •Цефалоспорини II покоління
- •Цефуроксим
- •Цефуроксим аксетил
- •Цефаклор
- •Цефалоспорини III покоління
- •Пероральні цефалоспорини III покоління
- •Цефалоспорини IV покоління
- •Механізм дії
- •Аміноглікозиди
- •Хінолони / фторхінолони
- •Хінолони I покоління
- •Фторхінолони
- •Хінолони II покоління
- •Хінолони III покоління
- •Хінолони IV покоління
- •Тетрацикліни
- •Макроліди
- •Лінкосаміди
- •Поліміксини
- •Глікопептиди
- •Оксазолідінони
- •Антибактеріальні препарати різних груп
- •Механізм дії
- •Сульфаніламіди
- •Похідні нітроімідазолу
- •Механізм дії
- •Похідні нітрофурану
- •Похідні 8-оксихіноліну
- •Протитуберкульозні препарати
- •Комбіновані препарати
- •Протигрибкові препарати
- •Імідазоли
- •Триазоли
- •Препарати різних хімічних груп
- •Антисептики
- •Противірусні препарати
- •Протигерпетичні препарати
- •Інтерферони
- •Рекомбінантні інтерферони
- •Антиретровірусні хіміопрепарати
- •Загальні показання до застосування арвп
- •Протипаразитарні препарати
- •Протипротозойні препарати
- •Терпенлактони
3. Отримання з вихідного штаму продуцента мутантів, які синтезують різні модифікації вихідного антибіотика.
4. Вплив на відомі антибіотичні речовини мікроорганізмами або окремими ферментами мікроорганізмів. Це явище отримало назву «трансформація». За трансформації на виділений антибіотик впливають культурами мікроорганізмів, що розвиваються, здатними трансформувати дану сполуку, екстрактами цих мікроорганізмів або виділеними з них ферментами. Трансформовані антибіотики, як правило, втрачають активність in vitro, але при введенні в організм хворого перетворюються на форми, активність яких набагато перевищує активність вихідного антибіотика.
5. Мутасінтез. Суть методу полягає в отриманні за допомогою генетичних маніпуляцій мутанту продуцента, який втратив здатність синтезувати якийсь фрагмент молекули антибіотика. При внесенні в середовище для культивування цього мутанту відсутніх фрагментів, синтезованих хімічним шляхом, або інших, близьких до них за хімічною структурою, мутант здатний включати їх в молекулу утвореного антибіотика.
Характер і механізм дії антибіотиків
Характер і механізм біологічної дії антибіотика залежить насамперед від його хімічної природи, концентрації, виду мікроорганізму і мікроструктури його клітин, від умов прояву дії антибіотика та інших факторів. Дія антибіотика на окремі організми визначається його антимікробним спектром. Антибіотики близької хімічної будови зазвичай мають подібний антимікробний спектр.
Під характером дії антибіотика розуміють зміни в культурі чутливого мікроорганізму, що виникають у присутності даного антибіотика. Розрізняють бактеріостатичний (цитостатичний), бактерицидний (цитоцидний) і бактеріолітичний (цитолітичний) характер дії.
Великий вплив на характер дії антибіотиків має їх концентрація. Суббактеріостатичні дози деяких антибіотичних речовин не тільки не пригнічують ріст чутливих до них мікроорганізмів, але, навпаки, стимулюють їх розвиток. Як правило, при концентрації антибіотика вище дози, що викликає бактеріостатичний ефект, спостерігають бактерицидну дію препарату.
Якщо речовина має бактеріостатичну, бактерицидну або бактеріолітичну властивість, то це вказує лише на кінцевий результат дії антибіотика, а не на механізм, за допомогою якого досягнутий той чи інший біологічний ефект.
Під механізмом біологічної дії антибіотика слід розуміти ті зміни в біохімічній діяльності клітини або, точніше, ті порушення шляхів обміну речовин мікроорганізму, контрольовані відповідними генами, які викликаються даним препаратом і в кінцевому результаті припиняють розвиток або призводять до загибелі організму.
Дослідження дії антибіотика допомагає розкрити причини його біологічного ефекту відносно як мікробної клітини, так і макроорганізму. Незважаючи на різноманіття хімічної будови антибіотиків, утворених різними групами організмів, всі вони характеризуються певною спільністю первинної дії на мікробні клітини:
а) всі антибіотики в тій чи іншій мірі адсорбуються клітиною (клітинної стінкою);
б) всі антибіотики пригнічують ріст чутливих культур, навіть у дуже низьких концентраціях;
в) всі антибіотики виявляють вибіркову біологічну дію стосовно певних видів (штамів) бактерій.
Разом з тим характер і особливо механізм біологічної дії кожної антибіотичної речовини специфічні. Навіть біологічна дія одного й того ж препарату в залежності від умов середовища, в якому він виявляє ефект, неоднакова.
ПОГЛИНАННЯ АНТИБІОТИКІВ КЛІТИНАМИ МІКРООРГАНІЗМІВ
Перший етап взаємодії мікроорганізмів з антибіотиком – адсорбція його клітинами. А.Г. Пасынский і Т.Л. Косторская в 1947 р. вперше встановили, що одна клітина Staphylococcus aureus поглинає приблизно 1000 молекул пеніциліну, причому близько 750 молекул антибіотика незворотно зв'язуються однією клітиною мікроорганізму без видимого впливу на її ріст. X. Голок з співробітниками в 1955 р. встановив, що пригнічення росту мікроорганізму на 90 % спостерігається в тих випадках, коли клітиною буде зв'язано від 1500 до 1700 молекул пеніциліну, а при поглинанні клітиною до 2400 молекул культура швидко гине. Кількість адсорбованого клітиною пеніциліну не залежить від концентрації антибіотика в середовищі. При низьких концентраціях препарату (близько 0,03 мкг/мл) він може весь адсорбуватися клітинами, і подальше підвищення концентрації речовини не збільшує кількість зв'язаного антибіотика. Є дані про те, що фенол перешкоджає поглинанню пеніциліну клітинами бактерій, однак він не здатний звільняти їх від антибіотика.
Граміцидин С адсорбується як чутливими, так і стійкими до нього бактеріями, причому адсорбція відбувається відразу ж після внесення антибіотика в суспензію клітин і досягає значних величин (до 500 мкг/мг сухої біомаси). У присутності позитивно заряджених іонів (Na+, K+, NH4+, Mg2 +), а також при рН середовища, що дорівнює 4, поглинання граміцидину С бактеріальними клітинами помітно знижується. Адсорбований чутливими клітинами граміцидин С міцно зв'язується з бактеріями і видаляється з них лише при тривалій екстракції підкисленою спиртово-водної сумішшю. З резистентного штаму Escherichia coli при промиванні клітин розчином NaCl вдається зняти лише до 30 % адсорбованого граміцидину С.
Ванкоміцин, незворотно і відносно швидко зв'язується клітинами бактерій, чутливих до нього. Показано, що максимальне зв'язування ванкоміцину бактеріальними клітинами досягає 107 молекул антибіотика на клітину.
Зв'язані клітиною антибіотики здатні виявляти двояку дію: з одного боку, деякі з них можуть діяти як поверхнево-активні речовини, а з іншого боку, проникаючи всередину клітини, антибіотики порушують окремі ланки метаболізму. Загибель клітин під дією поверхнево-активних антибіотиків може бути пов'язана з пошкодженням механізму осмотичної рівноваги на поверхні мікробної клітини, а також в результаті скупчення цих речовин біля поверхні розділу «рідка фаза / мікробна клітина». Зміни в регулюванні осмотичного тиску супроводжуються пошкодженням клітинної стінки мікроба. Порушення проникності клітинної стінки є результатом або прямого впливу антибіотичних речовин, або вторинних процесів. Дія антибіотиків як поверхнево-активних речовин може викликати дисоціацію білка з відокремленням від нього простетичної груп. Такі антибіотики можуть також денатурувати білки і, отже, безпосередньо впливати на ензиматичні системи, пов'язані з клітинною стінкою (інвертази, фосфатази, різні дегідрогенази, цітохромні системи). Якщо антибіотик здатний порушувати системи, що регулюють осмотичні властивості клітинної стінки, іншими словами, якщо антибіотик виступає як поверхнево-активна сполука, то він може спричиняти бактерицидну дію (граміцидин С, тіроцидін, поліміксин).
Разом з тим антибіотики, потрапляючи в мікробну клітину, можуть порушувати окремі етапи метаболізму організму. Вони можуть утворювати комплекси з певними компонентами клітини, що здатне привести до порушення її функцій, пригнічувати деякі ланки в ланцюзі біохімічних процесів як шляхом незворотного зв'язування антибіотиком одного з компонентів реакції, так і в результаті конкурентного пригнічення біологічно важливих метаболітів клітини.