65

Психоактивные соединения

Самое простое определение психоактивных соединений – это вещест-ва, изменяющие поведение человека в результате воздействия на централь-ную нервную систему (ЦНС). Психоактивным соединениям принято давать определение по наиболее ярко выраженному проявлению их дейст-вия, хотя, конечно, такая классификация будет очень условной. Обычно у таких препаратов трудно выделить какой-либо один эффект, да и действие их чаще всего зависит от дозировки. Наглядным примером может служить этанол: в малых количествах это возбуждающее средство, а в больших – депрессант. Классификаций психоактивных веществ много. Мы будем придерживаться следующей далее:

1. Седативно-снотворные средства (мепробамат, барбитураты, бензодиазепины).

2. Стимуляторы и конвульсанты (амфетамины).

3. Обезболивающие и наркотические средства (опиаты).

4. Антипсихотические агенты, нейролептики (средства для лечения шизофрении).

5. Психотические средства, психодислептики.

6. Психоделические вещества и галлюциногены.

Головной мозг представляет собой сложную систему, состоящую из большого количества специализированных отделов, выполняющих особые функции: в лобной части расположена лимбическая система нервных кле-ток, выделяются таламус, гипоталамус, неостриатум, палеостриатум, сред-ний мозг, продолговатый мозг, мост (три последних отдела связывают головной и спинной мозг). Кроме них есть черная субстанция (substantia nigra), голубое пятно (locus coerulans) и другие. Согласованная работа включенных в эти отделы нейронов требует участия большого числа нейромедиаторов и нейромодуляторов, участвующих в межнейрональных взаимодействиях. Важнейшими нейромедиаторами ЦНС являются ацетил-холин, норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин, глютаминовая кислота, -аминомасляная кислота (ГАМК), глицин и нейропептиды:

В последние годы накоплены убедительные данные о медиаторной роли производных жирных кислот, названных нейролипинами.

Если биосинтез ацетилхолина не связан с какой-либо конкретной группой клеток ЦНС, то дофамин синтезируется преимущественно в чер-ной субстанции, норадреналин в голубом пятне, а серотонин в ядрах шва.

Ацетилхолин в головном мозге выполняет функции медиатора проме-жуточных нейронов, обеспечивающих переключение воздействий стволо-вой части мозга на кору больших полушарий. С нарушением холинер-гической иннервации связывают некоторые формы старческого слабоумия (болезнь Альцгеймера).

Похожую роль выполняет глютаминовая кислота. Её рецепторы пред-ставляют собой сложные образования, которые участвуют во многих про-цессах, в частности, в механизме формирования памяти, в развитии познавательных (когнитивных) способностей. Избыточная активация глю-таматных рецепторов является одним из факторов патогенеза эпилепсии. Эта аминокислота стабилизирует в клетках содержание калия и, кроме того, связывает токсичный метаболический аммиак. Установлено, что до 70% синапсов в центральной нервной системе являются глютаматерги-ческими.

При декарбоксилировании глютаминовой кислоты образуется ГАМК, которая в отличие от глютаминовой кислоты выполняет роль нейромедиа-тора в нейронах торможения. Функционирование ГАМК связано с нигро-стриатумной системой. Её очень много в черной субстанции. Роль нейро-медиатора торможения в спинном мозге выполняет глицин.

Катехоламин-, гистамин- и серотонинергические системы участвуют в регуляции двигательной активности, в эмоциональных реакциях, в запоми-нании, в процессах сна и бодрствования. Нарушения деятельности этих систем играют основную роль в патогенезе психических заболеваний.

Очень важную роль в осуществлении и регуляции нейромедиаторных процессов в головном мозге принадлежит нейропептидам. Они могут вы-полнять функции самостоятельных нейромедиаторов, но не исключено и их присутствие в пресинатических окончаниях вместе с «классическими» нейромедиаторами, по отношению к которым они выступают в роли нейромодуляторов. Лучше других в этом ряду исследованы энкефалины и эндорфины – эндогенные опиаты, в частности, Мет-энкефалин (Тир-Гли-Гли-Фен-Мет) и Лей-энкефалин (Тир-Гли-Гли-Фен-Лей). В нейронах ЦНС для них есть специальные рецепторы. Эндогенные опиаты регулируют бо-левые ощущения, они могут участвовать в регуляции двигательной актив-ности, в терморегуляции, в адаптации. Введение этих веществ вызывает эйфорию, ощущение удовлетворенности – это эффекторы внутреннего подкрепления, медиаторы морального вознаграждения. Есть данные о свя-зи дофаминовых и энкефалиновых медиаторных путей. Так, например, блокаторы дофаминовых рецепторов снижают и двигательную активность, вызываемую энкефалином.

Рабочая гипотеза специалистов в области нейрохимии объясняет от-клонения в психической деятельности нарушением баланса нейромедиато-ров в головном мозге, например:

• избыток дофамина вызывает шизофрению,

• низкий уровень серотонина и норадреналина приводит к депрессии,

• высокий уровень этих нейромедиаторов вызывает маниакально-депрессивные психозы (периодическая смена состояний повышенного возбуждения, беспокойства и апатии).

Такая упрощенная картина не совсем адекватно описывает все воз-можные состояния нарушений психической деятельности, но полной ясности пока нет.

Тяжелая болезнь – паркинсонизм – вызывается недостатком дофамина в нейронах головного мозга. В её основе лежит дегенеративное изменение клеток черной субстанции, которые его продуцируют. Сам дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер и поэтому его нельзя использовать в качестве средства для лечения паркинсонизма, от которого чаще всего страдают пожилые люди. Болезнь выражается в постоянном напряжении мышц, из-за чего любые движения даются с трудом, они плохо скоординированы, замедленны. Конечности у больных паркинсониз-мом находятся в постоянных колебательных движениях. Единственным эффективным средством для медикаментозного лечения паркинсонизма является его биохимический предшественник – L-3,4-диоксифенилаланин (L‑ДОФА) и его производные:

Конечно, обидно, что для образования оптически неактивного доф-амина приходится принимать тщательно очищенную от D‑изомера амино-кислоту, но даже чистая L‑ДОФА не очень эффективна. Через несколько лет приема она перестает помогать и наступает полная инвалидность, а примесь в лекарстве D-изомера приводит к этому еще скорее.

Картина взаимоотношений нейромедиаторов с их синтетическими или природными аналогами (агонистами и антагонистами) осложнена тем, что на каждый нейромедиатор есть несколько типов рецепторов. В качестве примера можно привести норадреналин, который связывается с - и ‑рецепторами. Интересные данные получены на фторированных аналогах норадреналина:

6-Фторнорадреналин является агонистом норадреналина в -адрено-рецепторах и практически не действует на -адренорецепторы. 2-Фторнор-адреналин связывается преимущественно с -адренорецепторами, тогда как 5-фторнорадреналин практически идентичен самому норадреналину и связывается с обоими типами адренорецепторов.

Обнаружено три типа рецепторов на гистамин, по крайней мере один из них связан с активностью аденилатциклазы. Если принять во внимание, что уже сейчас известно более двенадцати нейромедиаторов в ЦНС, то становится понятной сложность картины взаимодействия их структурных аналогов (агонистов и антагонистов) с разными рецепторами в нейронах центральной нервной системы, тем более, что различие в строении самих нейромедиаторов часто не столь уж велико. Их избирательность основана не столько на структурных факторах, сколько на локализации, когда соот-ветствующий синапс содержит определенный нейромедиатор и рецептор для него, а попадание в этот синапс другого нейромедиатора практически исключено.

Различают ионотропные и метаботропные рецепторы. Первый тип рецепторов связан с ионными каналами, их активация вызывает ионный ток, оказывая таким образом непосредственное воздействие на иннерви-руемую клетку (чаще всего это нейрон). Метаботропные рецепторы пере-дают сигнал через G-белки на вторичные мессенджеры, которые запускают определенные метаболические процессы.

Связанные с ионными каналами глютаматные рецепторы, как и в дру-гих случаях, названы по наиболее активным агонистам. Два основных под-типа представлены NMDA-рецептором (селективный агонист N-метил-D-аспарагиновоя кислота) и АМРА-рецептором (селективный агонист 2-ами-но-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропановая кислота):

Глютаминовая кислота N-Метил-D-аспарагиновая кислота

2-Амино-3-(3-гидрокси-5-метилиз-оксазол-4-ил)-пропановая кислота

Антагонисты глютаминовой кислоты на NMDA-рецепторах и АМРА-рецепторах интенсивно исследуются в фармакологическом отношении, так как они могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с избыточной активацией этих рецепторов.