Психотические средства

К этому классу психоактивных соединений можно отнести вещества, которые вызы-вают расстройства высшей нервной деятельности, аналогичные психическим заболева-ниям. Чаще всего это соединения, биологическая активность которых проявляется одновременно на нескольких группах нейронов ЦНС, отвечающих за разные сферы высшей нервной деятельности. Обычно сигналы в ЦНС проходят по нескольким цепям нейронов и даже рассогласованность в скоростях прохождения уже приводит к серьез-ным психическим отклонениям, которые могут длиться от нескольких минут до нес-кольких дней.

Многие годы основное направление поиска новых средств воздействия на ЦНС было представлено снотворными препаратами и обезболивающими средствами. Отправной точкой служила структура морфина, которая, как уже говорилось, была включена в систему аналогового синтеза, но у многих полученных при этом соединений были обнаружены и отличные от целевых виды биологический активности. В качестве поло-жительного итога таких поисков можно называть обнаружение фармакологической активности у бутирофенонов с пиперидиновым кольцом в боковой цепи, которые вероятнее всего были получены при модификации структуры фентанила и феназоцина с фенилэтильным заместителем у атома азота пиперидинового цикла.

Первая формула принадлежит фентанилу, а на второй представлено активное начало лекарственного средства галоперидол, которое используется для снятия маниакальных состояний и острого бреда (“белая горячка”), кроме того, галоперидол – это прекрасное противорвотное средство. Противорвотные средства играют важную роль в химио-терапии и радиотерапии злокачественных опухолей, а также используются как средства от укачивания. Действие аминозамещенных бутирофенонов основано на эффекте антагонизма в норадреналиновых и серотониновых рецепторах ЦНС.

Широко исследовались также структурные аналоги хлорпромазина, и здесь также было найдено большое число соединений, вошедших в практику для лечения заболеваний ЦНС, но у некоторых из полученных в таком аналоговом синтезе веществ были обнару-жены совсем иные свойства. Так, например, при переходе от фенотиазинов к ксантенам и тиоксантенам были получены вещества парализующего действия. Представлены формулы одного из наиболее эффективных антипсихотических средств трифтазина и вещества с адинамическим действием:

Представленное здесь производное ксантена обездвиживает человека на несколько ча-сов в дозе 0,5 мг, но в отличие от тубокураринов такие соединения действуют не на периферическую, а на центральную нервную систему.

Одним из побочных эффектов при приеме внутрь препаратов морфия является рвота. Это может быть связано с превращением морфина в апоморфин, которое катализи-руется кислотами (соляная кислота в желудке):

При замене метильной группы на 2-хлорэтильную такой аналог апоморфина становится необратимым блокатором дофаминовых (D2) рецепторов.

Апоморфин вызывает рвоту при внутримышечном введении в дозе 0,08 мг/кг. При замене метильной группы на этильную или пропильную эметическая активность воз-растает в 25-30 раз. Эметики (рвотные средства) также относятся к лекарственным, по-скольку рвоту часто приходится вызывать при отравлениях. Но эметики исследовались и военными химиками. Искали более доступные и более эффективные, чем апоморфин, соединения. Одно из них представляет собой производное тетралина с морфолиновым фрагментом:

По эметической активности это вещество в 200 раз превосходит апоморфин.

Мощным психотическим средством оказался использовавшийся в качестве обезболи-вающего средства фенциклидин (сернил, РСР):

Фенциклидин получили в 1953 году, в 1957 году он прошел клинические испытания как эффективный внутривенный анестетик. Уже на этой стадии испытаний было обнаружено, что он оказывает сильное воздействие на психику. Примерно один из трех пациентов выходил из наркотического сна в сильно возбужденном состоянии со всеми признаками переживания неприятных сновидений. Тем не менее, фенциклидин нес-колько лет использовали в клинической практике (патент был взят в 1963 году), но уже в 1965 году его запретили применять на людях и оставили только для хирургических операций на животных (у кошек он вызывает так называемое «восковое» состояние). Но к этому времени он уже попал на рынок наркотиков. Поскольку контроль за рас-ходом наркотических средств ветеринарами малоэффективен, в 1979 году его запре-тили и для использования на животных.

Синтез этого вещества достаточно прост и в скором времени этот препарат оказался самым опасным из продаваемых распространителями наркотиков (Angel dust). Его курили, вдыхали порошок гидрохлорида, жевали листья мяты, присыпанные его солью. Опасность этого вещества состоит в том, что, попадая в организм наркомана в виде гидрохлорида, оно превращается в свободное основание и в таком виде растворяется в жировой ткани. Периодически и в стрессовых ситуациях происходит его выброс в кровь и тогда наркотический эффект может проявиться в неожиданной для наркомана ситуации или же, что еще опаснее, поступивший из жировой ткани наркотик может суммироваться с принятой другой порцией и тогда возможна передозировка с леталь-ным исходом. Человек в состоянии наркотического опьянения под действием фенцик-лидина агрессивен, поэтому проводились эксперименты по использованию фенцикли-дина в военных целях.

Важно также, что произведенный в кустарных условиях фенциклидин содержит при-месь высокотоксичного аминонитрила, из которого его получают:

Проводились опыты по модификации структуры этого соединения. Так, например, были получены более активные замещенные по ароматическому и по алициклическому остаткам структурные аналоги фенциклидина; резко повышается активность при замене фенильного радикала на тиенильный и при замене циклогексильной группы на бензильную:

Однако все структурные модификации не привели к получению вещества, которое можно было бы использовать как лекарственное средство. Фенциклидин нарушает нат-риевую проницаемость в дофаминэргических нейронах и вызывает отмирание клеток “черной субстанции” (substantia nigra) в головном мозге. Даже прием нескольких доз этого наркотика приводит к паркинсонизму, а гибель 10 % клеток черной субстанции несовместима с жизнью. Этот эффект связан с тем, что фенциклидин, связываясь с ионными каналами, фиксирует их в открытом состоянии, при этом поступающий в нейроны кальций активизирует метаболические процессы и истощает ресурсы клеток.

Считается, что фенциклидин является антагонистом ацетилхолина в ЦНС, но открытые ионные каналы активируют отдельные группы нейронов головного мозга, что и объясняет непредсказуемый характер его воздействия.

Другой внутривенный анестетик похожего строения кетамин до сих пор входит в фармакопеи. Его получают в результате перегруппировки Стивенса:

У кетамина очень короткий период действия и поэтому при хирургических операциях его вводят через капельницу. Это вещество также попало под запрет из-за возможности использования его наркоманами. Известны суды над ветеринарами, которые несмотря на запрет применяли его при операциях на животных, поскольку других подходящих для животных общих анестетиков просто нет.

Кетамин оказывает сильное влияние на психику. Его использовали в ЦРУ в экспери-ментах на повышение гипнабельности (на заключенных), однако оказалось что в неко-торых случаях совместное воздействие гипнотизера и кетамина приводит к потери па-мяти (амнезии). В США известны несколько случаев обращения в суды вышедших на свободу заключенных, которые в результате таких экспериментов потеряли память.

Больные, получавшие кетаминовый наркоз, рассказывают, что они испытывают перед потерей сознания то же самое, что и те, кто выходил из клинической смерти – полет через темное пространство к свету, к чему-то очень хорошему. В связи с этим выска-зывалось предположение, что это вещество может помочь в решении вопроса – есть ли жизнь после смерти?

Пути разных вмешательств в высшую нервную деятельность очень разнообразны и часто в запуске тех или иных психических процессов участвуют эндогенные вещества. В качестве примера можно привести действие полипептида холецистокинина, управ-ляющего секрецией желчи. Его инъекции могут вызывать панические состояния, кото-рые, правда, длятся недолго. Оказалось, что за этот побочный эффект отвечает неболь-шой фрагмент этого полипептида состава Трп-Мет-Асп-Фен-NН₂ с С‑концевой амино-кислотой в амидной форме, образующийся при протеолизе холецистокинина. Поиск пептидомиметика с аналогичным механизмом действия привел к соединению

Если исходный тетрапептид вызывает паническое состояние на несколько минут в дозе около 1 мг на килограмм веса человека, то это соединение действует в течение несколь-ких часов и в более низких дозах.

В основу еще одной группы психотических средств была положена структура атропина и скополамина:

У животных эти вещества в дозе соответственно 0,2-0,7 мг/кг и 0,03-0,1 мг/кг вызывают снижение условно-рефлекторной деятельности, расширение зрачков, гипотермию, тре-мор, угнетение активности желез внутренней секреции. У человека к этому добавляется потеря ориентировки в пространстве и во времени, страх, галлюцинации, длящиеся от получаса до полутора часов. При одинаковой острой токсичности (1,5-3,0 мг/кг) пси-хотический эффект скополамина проявляется при более низких дозах (ID₅₀ 0,014 мг/кг) чем в случае атропина (ID₅₀ 0,2-0,7 мг/кг), то есть у него шире индекс безопасности (больше отношение ЛД₅₀ к ID₅₀), поэтому его иногда использовали в качестве «нарко-тика правды».

При поиске возможных структурных аналогов атропина и скополамина обратились к аминоэфирам бензиловой кислоты, поскольку в ее структуре, как и в составе атроповой кислоты, также имеются фенильные группы и гидроксильная группа. Бензиловую кислоту получают из бензила, образующегося из продукта бензоиновой конденсации:

Окислением бензоина получают бензил (дибензоил), который при действии щелочи претерпевает структурную перестройку:

На основе бензиловой кислоты и аминоспиртов был получен ряд лекарственных препа-ратов, например, транквилизатор широкого спектра действия амизил или средство для лечения паркинсонизма этпенал:

Амизил Этпенал

Мягким успокаивающим и гипотензивным действием обладает эфир хинуклидинола и бензойной кислоты (оксилидин), однако, при совмещении структуры бензиловой кис-лоты и хинуклидинола был получен М-холинолитик с сильным психотическим эффек-том, получивший обозначение BZ.

Оксилидин BZ

Бензилат хинуклидинола вызывает у человека острый психоз со сменой настроения от полного безразличия до крайней агрессивности. Ввиду высокой эффективности пред-полагалось использовать BZ в военных целях как несмертоносное боевое отравляющее вещество, но его агрегатное состояние (это кристаллическое вещество) и невозмож-ность получения хинуклидинола в количестве более 10 тонн в год поставили вопрос о поиске других соединений, которые прежде всего были бы жидкостями и получались из более доступных исходных продуктов.

Установление зависимости активности от строения для таких соединений позволило выделить пять главных требований к их структуре:

1. Наличие не менее чем одной незамещенной фенильной группы.

2. Наличие свободной гидроксильной группы в -положении к карбоксилатной группе.

3. Третичный атом азота в аминоспирте циклического строения.

4. Разветвленный гидрофобный заместитель в -положении к карбоксилатной группе.

5. Расстояние от атома азота до карбоксилатной группы в пределах 0,45-0,48 нм, например:

В этом ряду максимальной активностью отличается, конечно, хинуклидинол (послед-няя формула), но самым доступным циклическим аминоспиртом является N-метилпи-перидин-4-ол, а его производные лишь незначительно уступают по активности произ-водным хинуклидинола.

Сложность получения препарата BZ объясняется трудностью получения хинуклиди-нола с низкими выходами по стадиям. Так, например, один из способов получения хинуклидинола представлен реакцией эфира изоникотиновой кислоты с хлоруксусным эфиром с последующим восстановлением соли замещенного пиридиния, циклизацией по Дикманну полученного производного пиперидина, гидролиза и декарбоксилирова-ния полученной бициклической кетокислоты и восстановлением аминокетона:

Для получения аминоэфиров бензиловой кислоты и замещенных гликолевых кислот с аминоспиртами используют реакцию переэтерификации, например для BZ:

В качестве кислотной компоненты психоактивного вещества, получившего обозна-чение ЕА-3834 была выбрана -изопропил--фенилгликолевая кислота, образующаяся из изобутирофенона по схеме:

Ее этерифицируют 4-гидрокси-N-метилпиперидином, который получают алкилирова-нием метиламина метилакрилатом с последующей циклизацией по Дикманну образо-вавшегося N,N-бис(2-метоксикарбонилэтил)метиламина. Полученный эфир кетокис-лоты гидролизуют, декарбокусилируют, а полученный циклический аминокетон вос-станавливают и получают N-метил-4-гидроксипиперидин:

Эфир N-метил-4-гидроксипиперидина и изопропилфенилгликолевой кислоты (ЕА‑3834)

представляет собой жидкое вещество, которое по инкапаситантной активности значи-тельно превосходит ВZ (ID₅₀ 0,0057 мг/кг и, соответственно, 0,1 мг/кг). В смеси с СН (ЕА-4923) в соотношении 1:2 это вещество может быть использовано для приведения людей в состояние крайней степени агрессивности (состав ЕА-5302).

В обычаях и религиях языческих культур часто используются нарко-тические вещества с галлюциногенным эффектом. Христианская культура их запрещает. Часто говорят, что в то время, когда Восток изменял сознание, Запад изменял мир.