Местные и общие анальгетики
Боль – это ощущение, которое испытывал каждый, но четкое опре-деление ему подобрать очень трудно. Медики различают три вида боли – острая (послеоперационная, травматическая), хроническая (воспаление, артриты) и неизлечимая (повреждения нервных волокон, рак). Боль пред-ставляет собой нормальную реакцию организма на болезненные состояния, на достижение какой-либо функциональной системой её физиологических пределов. Повреждения клеток приводят к высвобождению из них метаболитов, внутриклеточных веществ и специальных предназначенных для сигнализации о неблагополучии соединений, которые воздействуют на соответствующие сенсорные системы, передающие сигналы о разрушении или повреждении клеток в ЦНС. Гиппократ определил боль, как «сторо-жевого пса здоровья». То есть боль – это обязательный отклик на болез-ненные изменения в клетках организма. Последние нейрохимические исследования привели к идентификации целого ряда веществ, которые участвуют в генерации и передаче болевых ощущений, но полное пони-мание всей картины этой важнейшей физиологической реакции пока оста-ется недостижимым.
В общем виде генерирование болевого ощущения в области ответст-венности периферической нервной системы можно представить такой упрощенной схемой:
В соответствии с этой схемой болевое ощущение зависит от наличия функционирующих нервов, соединяющих поврежденную часть тела с ЦНС. Сочетание гистологических и электрофизиологических методов исследования показало, что волокна сенсорных нервов, проводящих боле-вой сигнал, имеют меньший диаметр, чем волокна соматической и вегета-тивной нервной системы, а это означает, что скорость прохождения сигна-лов по ним понижена. Сенсорные нервы содержат пептиды (вазоактивный интестинальный пептид, холецистокинин, вещество Р), а их окончания находятся в задней части спинного мозга. На межнейрональном уровне болевой сигнал может быть модифицирован такими нейромедиаторами, как эндогенные опиоиды (энкефалин) или норадреналин и серотонин.
Очевидно, что в передаче болевого сигнала принимают участие два типа сенсорных нервов:
А-Нейроны. Они имеют слабо миелинизированные аксоны, они быстро активируются и эта активация связана с острой болью, которую иногда называют «хорошей болью». Их роль состоит в том, чтобы обратить внимание на источник болевого ощущения и устранить его.
С-Нейроны. Аксоны этих нейронов не имеют миелиновой оболочки и поэтому скорость прохождения сигнала по ним не превышает несколь-ких метров в секунду. Они медленно активируются и сигнализируют о так называемой «плохой» боли, это глухая, рассредоточенная боль, от которой нельзя избавиться, поскольку её источник не имеет точной локализации (поврежденные ткани, метастазирующая опухоль).
Оба этих типа нервных клеток являются частью сенсорно-соматической периферической нервной системы. Их сигналы поступают в спинной мозг и далее через промежуточные нейроны в головной мозг. Можно предположить, что стимуляция этих нейронов требует разных нейромедиаторов и нейромодуляторов. Острая, «хорошая» боль вероятнее всего связана с глютаминовой кислотой, тогда как в С-нейронах работает вещество Р (ундекапептид Арг-Про-Лиз-Про-Глн-Глн-Фен-Фен-Гли-Лей-Мет), оно вызывает персистентную, хроническую («плохую») боль.
Нейромедиатор торможения в спинном мозге глицин регулирует прохождение болевого сигнала на уровне дорсальных ганглиев, а простагландины блокируют действие глицина.
Выделяют еще так называемую висцеральную боль, которая сигнали-зирует о неблагополучии во внутренних органах. Она возникает в резуль-тате стимуляции сенсорных нейронов автономной нервной системы и по аналогии с хронической болью она чаще всего не локализована в каком-то определенном месте.
Анальгетики, действующие на периферическом уровне, препятствуют генерированию сигнала в поврежденной ткани или блокируют прохож-дение сигнала до его поступления в нейроны спинного мозга. Первичное повреждение вызывает высвобождение из клеток и клеточных мембран веществ, называемых алгогенами. Действие алгогенов усиливают проста-гландины, образующиеся из фосфолипидов поврежденных клеточных мембран при участии циклооксигеназ наряду с другими эйкозаноидами – тромбоксанами и лейкотриенами. Простагландины выполняют в организме разнообразные функции, в числе которых участие в генерации болевого ощущения и участие в воспалительных процессах, они модулируют действие гормонов, стимулируют сокращение гладкой мускулатуры, регу-лируют давление крови, а тромбоксаны вызывают агрегацию тромбоцитов, участвуя таким образом в свертывании крови.
Блокировка циклооксигеназы, лежащей в начале каскада превращений арахидоновой кислоты, ацетилсалициловой кислотой (аспирином), парацетамолом (панадолом)
и другими препаратами с таким механизмом действия лежит, очевидно, в основе обезболивающего действия этих лекарственных средств. Не исключено также, что эти вещества могут встраиваться в анионном виде в мембраны нервных клеток и нарушать работу ионных каналов, обеспечи-вающих прохождение нервного импульса. Основной недостаток блокато-ров циклооксигеназы состоит в том, что они эффективны только в тех случаях, когда простагландины играют важную роль в генерации болевого ощущения. При тяжелых повреждениях тканей из них выделяется слиш-ком много алгогенов и тогда регуляторный эффект простагландинов отхо-дит на второй план.
В общем случае обезболивающие средства можно отнести к двум основным классам. Представители первого класса действуют на уровне периферической нервной системы, тогда как представители второго класса действуют на уровне центральной нервной системы (головной и спинной мозг). Очевидно, что приведенные выше три вида болей требуют также различных обезболивающих средств. Существуют также немедикамен-тозные способы снятия болевых ощущений, среди которых электрическая стимуляция определенных участков кожи или рассечение нервов, но эти приемы используются лишь в тех случаях, когда боль не поддается тера-пии лекарственными методами.
Для снятия слабой или умеренной боли чаще всего используются такие ингибиторы биосинтеза простагландинов, как аспирин и панадол (парацетамол). Аспирин отличается от панадола хорошим противовоспали-тельным действием, но у него есть серьезные недостатки. Иногда он обост-ряет иммунные реакции (аспириновая астма), но основной его недостаток это раздражение желудочно-кишечного тракта. Последние наблюдения над детским заболеванием, известным как синдром Рейе (Reye) (внезапный отек головного мозга в сочетании с жировым перерождением клеток печени и почечных канальцев), ограничивают и его употребление взрос-лыми. По анальгетическому эффекту парацетамол близок к аспирину, но у него нет противовоспалительной активности. Он меньше, чем аспирин раздражает слизистую оболочку желудка, но передозировка этого лекарст-ва приводит к поражениям печени (вкусный детский панадол!). Был, ко-нечно, синтезирован и эфир парацетамола и ацетилсалициловой кислоты:
Он меньше раздражает желудок и не так опасен для печени, у него более продолжительный анальгетический эффект, но вообще объединение в одной молекуле двух активных начал с одинаковым механизмом дейст-вия не дает особых преимуществ. Во всяком случае эффект синергизма при этом обычно не возникает.
В отличие от этого, комбинирование панадола с обезболивающими препаратами, действующими на уровне центральной нервной системы, уже дает эффект синергизма, когда смесь препаратов оказывается более эффек-тивной, чем можно было ожидать от простого сложения активностей двух компонент. Примером такого лекарственного средства служит широко рекламируемый солпадеин, в состав которого входят панадол, кодеин и кофеин.
Поиск других блокаторов циклооксигеназы, которые были бы лишены отмеченных выше недостатков аспирина и панадола, не прекращается до настоящего времени. Эти лекарства, относящие к нестероидным противо-воспалительным препаратам, также широко применяются в медицинской практике. В их числе можно назвать такие лекарства, как диклофенак-натрий и ибупрофен:
У них менее всего выражен так называемый ульцерогенный эффект (ульцер – язва желудка). Другими препаратами этой группы являются кетопрофен (фастум) и похожий на него по строению, но более активный кеторолак (в виде соли с ТРИС):
Хорошим противовоспалительным средством является индольное производное индометацин. Его получают в результате конденсации 4-мет-оксифенилгидразина с этиловым эфиром левулиновой кислоты, затем по-лученное производное индола ацилируют хлорангидридом 4-хлорбензой-ной кислоты в присутствии щелочи (сложноэфирная группа при этом омыляется) по схеме:
У индометацина сохраняется заметный ульцерогенный эффект.
В 1999 году в ряду нестероидных противовоспалительных средств появились два новых препарата – целебрекс (celebrex, целекоксиб) и виокс (vioxx, рофекоксиб):
Многие нестероидные противовоспалительные средства повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт), но у этих лекарств он был выражен особенно сильно. В сентябре 2004 года виокс был снят с рынка лекарственных средств в США из-за участившихся случаев инфаркта миокарда у принимавших его пациентов.