Цитохром р-450

Ферментні системи, що каталізують реакції мікросомального окислення гідро- фобних субстратів, є електронотранспортними ланцюгами, локалізованими в мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів (та клітин деяких інших органів, що також беруть участь у реакціях детоксикації). Компонентами цих ферментних ланцюгів є ФАД-вмісний флавопротеїн, цитохром b5 та кінцева монооксигеназа — цитохром Р-450:

НАДФН ______ФП (ФАД) ______цитохром b5 ______цитохром Р-450

Подібний цитохром Р-450-залежний електронотранспортний ланцюг каталізує реакції окислювального гідроксилювання стероїдів (синтезу та біотрансформації), що наявні в мітохондріях кори наднирникових та статевих залоз.

Цитохром Р-450 — фермент, вперше відкритий у 1958 р. Американськими дослідниками Д.Гарфінкелем та М.Клінгенбергом (D.Garfinkel, M.Klingenberg). Це сімейство гемопротеїнів з молекулярною масою близько 50 кД; у різних біологічних об’єктах та тканинах виявлено більше 300 ізоформ цитохрому Р-450, що розрізняються за своєю субстратною специфічністю та особливостями первинної структури. Фізіологічне значення ізоформ цитохрому Р-450 полягає в захисті тваринного організму від численних низькомолекулярних ксенобіотиків, що надходять у внутрішнє середовище; ця система є додатковою до системи імунного захисту (“друга імунна система”), яка протидіє надходженню в організм чужорідних високомолекулярних сполук біологічного походження.

Каталітичний цикл, що реалізує реакції окислювального гідроксилювання

субстратів (SH) за участю цитохрому Р-450, складається з декількох парціальних

реакцій, поданих на рис. 31.5.

Реакції кон’югації в гепатоцитах

Реакції кон’югації з утворенням “парних” сполук — шлях детоксикації більшості ксенобіотиків, що мають функціональні групи –OH, –COOH, –NH2, –SH (або утворюють їх у реакціях 1-ї фази біотрансформації). Цей же механізм використовується для утворення молекулярних форм, що підлягають екскреції з організму, з таких ендогенних субстратів, як жовчний пігмент білірубін, продукти бактеріального розщеплення в кишечнику циклічних амінокислот (фенолу, крезолу, індоксилу), стероїдні гормони та продукти їх гідроксилювання, продукти моноамінооксидазного розщеплення катехоламінів, серотоніну та інших біогенних амінів. Найбільш поширеними реакціями кон’югації є: 1. Реакції глюкуронування (основний тип кон’югації в організмі людини та тварин

як ксенобіотиків, так і ендогенних субстратів) Фермент, що каталізує реакції глюкуронування — УДФ-глюкуронілтранс-

фераза.

2. Реакції сульфування, донором сульфатних радикалів у яких є біологічно активна форма сірчаної кислоти — 3'-фосфоаденозин-5'-фосфосульфат (ФАФС). Прикладом реакції сульфування є утворення в печінці кон’югату на основі індоксилу — продукту мікробного розщеплення в товстій кишці амінокислоти L-триптофану.

3. Реакції метилювання та ацетилювання — поширений тип кон’югації, в яких беруть участь як ксенобіотики, так і ендогенні субстрати; в цих реакціях беруть участь S-аденозилметіонін (О-метилювання) та ацетил-КоА (N-ацетилювання)

4. Реакції кон’югації з гліцином; клінічно важливим прикладом реакції є утворення гіпурової кислоти при взаємодії ендогенного гліцину з введеною в організм бензойною кислотою

93. ОБМІН ЖОВЧНИХ ПІГМЕНТІВ. БІОХІМІЯ ЖОВТЯНИЦЬ

В організмі людини йде постійне руйнування зрілих еритроцитів, швидкість якого складає (1-2) · 108/год; середня тривалість життя еритроцитів — 100-120 днів. Жовчні пігменти (білірубін, білівердин) є продуктами катаболізму гемоглобіну еритроцитів та частково — інших гемовмісних білків. Руйнування еритроцитів та розщеплення гемоглобіну, який складає 90-95 % сухого залишку еритроцитів, відбувається в клітинах ретикулоендотеліальної системи органів та тканин людини — селезінці (переважно), купферовських клітинах печінки, кістковому мозку, гістіоцитах сполучної тканини.