Генетическая
нестабильность
•Генетическая нестабильность – это увеличение вероятности возникновения и закрепления в ряде клеточных поколений разнообразных изменений генома.
•Уменьшение точности воспроизведения генетической информации (снижение точности репликации ДНК)
•Нарушение в системах репарации повреждений ДНК
•Ослабление функции чекпойнтов цикла
•Ослабление индукции апоптоза, вследствие чего делящиеся клетки с нарушениями ДНК выживают
•Канцерогенез – это многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки, движения и морфологических реакций клеток, а так-же контроля целостности генома.
Молекулярно-генетические изменения в злокачественных клетках
Онкогены
•В настоящее время доказано, что возникновение опухоли, её прогрессия определяются изменениями структурных компонентов генома клетки.
•Эти изменения могут проявиться:
как проявление наследуемых изменений генома
как появившееся de novo вследствие
мутации
Структурные компоненты клетки (онкогены), вовлеченные в канцерогенез
•Протоонкогены – нормальные клеточные гены участвующие в ключевых процессах жизнедеятельности клетки: регуляции транскрипции, роста, передачи сигналов, регуляция клеточного цикла.
•Гены – супрессоры – (антионкогены) гены кодирующие ключевые регуляторные белки. Их потеря влечет нарушение контроля пролиферации.
•Гены – модуляторы – гены способствующие распространению опухоли в организме, но не отвечающие за опухолевую трансформацию
Протоонкогены
•Протонкоген - это обычный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или повышения экспрессии. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены часто вовлечены в пути передачи сигнала и в регуляцию митоза, обычно через свои белковые продукты. После активации (которая происходит из-за мутации самого протоонкогена или других генов) протоонкоген становится онкогеном и может вызвать опухоль.
•Примерами продуктов протоонкогенов являются белки, вовлеченных в сигнальные пути — белок RAS, а также белки WNT, Myc, ERK и TRK
Основные молекулярные механизмы активации протоонкогенов
Делеция или точечная мутация
ДНК
РНК
Синтез измененного (мутантного) белка
Кодирующая
последовательность
|
Амплификация гена |
|
|
|
|
|
|
Перестройка |
||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
хромосом |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Повышенная продукция нормального белка
Присоединение к активному гену: повышенная продукция нормального белка
Гены супрессоры
•Гены супрессоры – гены инактивация которых ведет к возникновению или прогрессии опухолей. Восстановление активности этих генов нормализует функцию клеток.
•р-53: функция - регуляция клеточного цикла, апоптоза, репарации ДНК, поддержание целостности генома (большинство спорадических опухолей (более 60% опухолей), синдром Ли-Фраумени)
•Rb – контролирует вход в S-фазу и дифференцировку клеток (Наследственная ретинобластома и остеосаркома)
•BRCA 1-2 – модулирует активность факторов транскрипции, участвует в репарации ДНК (наследственный рак молочной железы и яичников)
Мутация гена Р-53
•Встречается практически в 60% новообразований различных типов
•Большинство мутаций Р-53 это миссенс-мутации приводящие к замене одной аминокислоты на другую.
•Чаще всего мутации происходят в «горячих точках»: кодоны 175, 245, 248, 249, 273, 282.
•Наиболее частые мутации:
•Рак легкого – кодон 145
•Рак печени – кодон 249
Роль гена Р53 в опухолевом процессе
http://medznate.ru/docs/index-67041.html Б. П. Копнин Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина рамн, Москва