36. Клеточные и гуморальные факторы иммунитета.

Клетки иммунной системы

Все клетки, относящиеся к иммунной системе и привлекаемые ею для обеспечения эффекторных реакций, в функциональном отношении условно разделяют на четыре группы.

1. Антигенпрезентирующие клетки: макрофаги, дендритные клетки типов 1 и 2, В-лимфоциты.

2. Регуляторные клетки: T-индукторы, Т-хелперы типов 1, 2 и 3, естественные регуляторные Т-клетки.

3. Эффекторные клетки: плазматические клетки (дифференцирующиеся из В-лимфоцитов), цитотоксические Т-клетки с фенотипом CD8+ (или T-киллеры); эффекторные Т-клетки воспаления с фенотипом CD4+ (или Т-лимфоциты, ответственные за гиперчувствительность замедленного типа); нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки, натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги.

4. Клетки памяти: Т-клетки памяти с фенотипом CD8+; Т-клетки памяти с фенотипом CD4+; долгоживующие плазматические клетки; В-клетки памяти.

Номенклатура CD («Cluster of Differentiation»), которая была разработана нобелевскими лауреатами (1984) G.J.F. Kohler (Швейцария) и C. Milstein (Аргентина/Великобритания), основана на моноклональной технологии. Она позволяет идентифицировать клетки в соответствии с их происхождением, стадией дифференцировки, функциональным состоянием и т.д. (см. табл. 7-1). Данная технология, без сомнения, оказалась революционной в иммунологических и смежных областях исследований.

Лимфоциты как главные клетки иммунной системы имеют отличительные особенности:

1. Постоянная «патрульная» рециркуляция по кровотоку, лимфотоку, межтканевым пространствам и секретам.

2. Способность распознавать, т.е. взаимодействовать со «своим» и «чужим» по принципу «лиганд - рецептор».

Taблица 7-1. Главные идентификационные CD-маркеры клеток иммунной системы

Обозначение кластера Клетки

CD10, CD34 Лимфоидная стволовая клетка

CD3 T-лимфоцит

CD4 Т-хелпер/Т-индуктор

CD8 Цитотоксический T-лимфоцит

CD19, CD72, CD79a/b и др. В-лимфоцит

CD16/CD56 Натуральный киллер (NK-клетка)

CD64 Moноцит/макрофаг

3. Клональная (или групповая) организация (McF. Burnet) и способность формировать сетевые элементы (N.K. Jerne).

4. Способность к непрерывным реаранжировкам в своем геноме в любом возрасте в связи с потребностями формирования специфического ответа на патоген.

5. Умение запоминать антигены и обеспечивать в будущем экспрессный высокоэффективный антигенспецифический ответ.

Клон - это группа лимфоцитов, коммитированных к определенному антигену. До встречи с этим антигеном каждый лимфоцит клона называют наивным. По-видимому, в человеческом организме исходно существуют десятки миллионов клонов Т- и В-лимфоцитов. После контакта с соответствующим антигеном и в результате иммунного ответа коммитированный лимфоцит становится праймированным.

7.1.3. Молекулы иммунной системы

Для осуществления необходимых функций клетки иммунной системы имеют сложную молекулярную организацию своих рецепторов и способны к выработке целого ряда молекул.

1. Антигенпредставляющие, антигенраспознающие и антигенсвязывающие молекулы. Набор этих молекул уникален для каждого организма, для каждого лимфоцитарного клона и для каждого специфического иммунного ответа. К ним относятся:

• свободные иммуноглобулины: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD;

• антигенпредставляющие молекулы: лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости (human leukocyte antigens - HLA I и II) и молекулы CD1 (a, b, c, d, e);

• иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток для распознавания и связывания антигена (B cellular receptors - BCR);

• рецепторы Т-клеток для распознавания и связывания антигена (T cellular receptors - TCR);

2. Адгезивные молекулы опосредуют взаимодействия между клетками и лигандами при непосредственном контакте:

• суперсемейство иммуноглобулиноподобных молекул;

• интегрины;

• селектины;

• муцины;

• суперсемейство рецепторов к факторам некроза опухоли и фактору роста нервов - TNF/NGF (или молекулы, опосредующие апоптоз);

• линк-семейство (компоненты экстрацеллюлярного матрикса).

3. Иммуноцитокины являются гормонами иммунной системы, действующими чаще с пара- и аутокринным, реже - с эндокринным эффектами:

• интерлейкины (interleukins - ILs);

• колониестимулирующие факторы (colony-stimulating factors -

CSFs);

• интерфероны (interferons - IFNs);

• факторы некроза опухоли (tumor necrosis factors - TNFs);

• трансформирующие факторы роста (transforming grows factors -

TGFs);

• хемокины и др.

4. Сборная группа различных медиаторов воспаления включает белки комплемента, белки острой фазы, простаноиды и лейкотриены, протеолитические ферменты и др.

Иммуноглобулины (immunoglobulin - Ig) M, G, A, E и D являются эффекторными молекулами гуморального иммунного ответа. Молекула иммуноглобулина является гликопротеином; белковые цепи включают сотни aминокислотных последовательностей; углеводный компонент составляет до 12%. Молекула IgG (рис. 7-1) состоит из двух идентичных легких (light - L) и двух идентичных тяжелых (heavy - H) цепей (chains). Легкие цепи бывают двух типов: χ и λ, а тяжелые - пяти: μ, γ, α, ε и δ. Легкие и тяжелые цепи содержат повторяющиеся гомологичные последовательности и образуют своеобразные домены (клубки или глобулы). Существуют константные (constant) (CL, CH1, CH2 и CH3) и вариабельные (variable) домены (VL и VH). Гипервариабельные области вариабельных доменов формируют антигенсвязывающие сайты (активные центры). Участок CL-CH1 определяет различия амонокислотных последовательностей у индивидуумов одного и того же вида. Антигенсвязыгаающие сайты и область CL-CH1 входят в состав так называемых Fab (fragment antigen-binding)-фрагментов (их 2), ответственных за связывание антигена, а участки CH2-CH2 и СН3- СН3 формируют Fc (fragment crystalline)-фрагмент, отвечающий за неспецифические эффекторные функции. Например, область CH2-CH2 участвует в фиксации и активации компонентов комплемента, а область СН3-СН3 - в фиксации антител к клеткам. Между Fab- и Fc-фрагментами тяжелых цепей имеется шарнирная область, обеспечивающая гибкость молекулы антитела.

IgM являются эволюционно наиболее древними антителами и составляют 5-10% всех иммуноглобулинов. Они являются также первыми антителами новорожденных, не проникают через плаценту. вырабатываются только при первичном иммунном ответе. Они появляются в крови в начале иммунного ответа и затем замещаются IgG. служат основными рецепторами для распознавания антигенов на поверхности зрелых В-лимфоцитов. В

сыворотке крови существуют в виде пентамеров (т.е. имеют 5 мономерных субъединиц). связывают комплемент и активируют его по классическому пути.

На IgG в сыворотке крови человека приходится около 75% от общего числа иммуноглобулинов. Вырабатываются они как при первичном, так и при вторичном иммунном ответе вслед за IgM. IgG способны проникать в ткани, через плаценту, связывать комплемент и активировать его по альтернативному пути. Каждая молекула IgG состоит из 2 легких и 2 тяжелых цепей. У человека имеется 4 подкласса IgG, различающихся последовательностью аминокислот в тяжелой цепи.

IgA составляют 7-15% общего количества сывороточных иммуноглобулинов. IgA содержатся в секретах (слюне, слезной жидкости, секретах желудочно-кишечного и мочеполового тракта, слизистой носа и грудной желез), где они находятся в виде секреторного IgA - sIgA - димера, состоящего из 2-х соединенных между собой молекул IgA и гликопротеина, называемого секреторным компонентом (СК). СК образуется в эпителиальных клетках и предохраняет молекулу IgA от расщепления. выходят из кровотока и проникают через эпителиальный слой, соединяясь с СК. Образовавшийся sIgA отщепляется от поверхности эпителиальной клетки и поступает в секреты, где реализует свою защитную функцию - предотвращает проникновение антигена с внешних поверхностей в ткани.

Содержание IgE в сыворотке крови является наиболее низким - около 0,003%. Они накапливаются главным образом в слизистых оболочках и коже, где за счет своего Fс-фрагмента фиксируются на поверхности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. При связывании антигена с IgE происходит дегрануляция этих клеток и выброс в кровь биологически активных веществ. Защитная роль IgE до сих пор не выяснена, однако установлено повышение сывороточной концентрации иммуноглобулинов данного типа при инфекциях и аллергических состояниях.

IgD также содержатся в сыворотке в небольших количествах. IgD экспрессируются на поверхностной мембране В-лимфоцитов, формируя вместе с антигенраспознающий В-клеточный рецептор (BCR).

Химическая природа антител была подробно изучена нобелевскими лауреатами