42. Аллергические реакции немедленного типа у человека (I и III типы по классификации Гелла и Кумбса).

Аллергические реакции, развивающиеся по I типу гиперчувствительности

Аллергические реакции, формирующиеся по I типу иммунного повреждения, называют атопическими (реагиновыми, анафилактическими). Их развитие характеризуется следующими особенностями:

I. Стадия иммунных реакций. В норме человеческий организм толерантен к аллергенам окружающей среды. У лиц с наличием определенных молекулярных аномалий иммунной системы (в частности, при наличии очень высокой экспрессии специфических рецепторов (FceRI) на тучных клетках и базофилах крови, что определяется геном на 11-й хромосоме) при избыточном поступлении ряда веществ в организм развивается активный иммунный ответ - (сенсибилизация) к аллергенам. Этот вариант ответа является Тh2- зависимым, регулируется интерлейкином (IL) 4, IL-13, другими цитокинами и заканчивается образованием плазматических клеток, синтезирующих IgE и IgG4. В ходе сенсибилизации происходит взаимодействие следующих клеток: дендритных (обеспечивают эндоцитоз аллергена, его процессинг и презентацию в комплексе с HLA II), Т-лимфоцитов-хелперов 2-го типа (вырабатывают цитокины соответствующего профиля, которые нужны для регуляции) и В-лимфоцитов (они сами могут выступать в качестве антигенпредставляющих, но главное - они дифференцируются в плазматические клетки-антителопродуценты и В-клетки памяти). В-клетки памяти при повторном поступлении в организм причинно-значимого аллергена обеспечивают экспрессный (в течение 10-20 мин) ответ на него, что соответствует следующим стадиям патологического процесса. Течение сенсибилизации регулируется не только цитокинами профиля Тh2, но и соответствующими костимулирующими молекулами (CTLA-4, CD3OL, CD4OL, OX40 и др.). Второй тип рецепторов IgE - низкоспецифический FceRII (CD23) - экспрессируется на В-лимфоцитах, эозинофилах, макрофагах и тромбоцитах, обеспечивает проявления IgE-опосредованной цитотоксичности по отношению к паразитам, регуляцию синтеза IgE и ряд других функций.

IgE значительно отличаются по своим свойствам от других антител. Прежде всего, они обладают цитотропностью (цитофильностью), что определяет трудность их обнаружения, так как они не участвуют в серологических реакциях. Считается, что присущее IgE свойство прикрепляться к клеткам и фиксироваться в тканях связано с приобретенными в филогенезе дополнительными 110 аминокислотами на Fс-фрагменте молекулы. Концентрация IgE в сыворотке крови потому и низка, что синтезируемые в региональных лимфоузлах молекулы IgE в меньшей степени попадают в кровоток, так как в основном фиксируются в окружающих тканях. Разрушение или инактивация этого участка Fс-фрагмента нагреванием (до 56 °С) приводит к потере цитотропных свойств этих антител, т.е. они термолабильны.

Фиксация антител клетками происходит при помощи рецептора, встроенного в мембрану клеток. Самой высокой способностью связывать IgE-антитела обладают рецепторы для IgE, найденные на тучных клетках и базофилах крови, поэтому эти клетки получили название клетки-мишени I порядка. На одном базофиле может фиксироваться от 3000 до 300 000 молекул IgE. Рецептор для IgE обнаружен также на макрофагах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах и лимфоцитах, однако их связывающая способность ниже. Эти клетки получили название клетки-мишени II порядка.

Связывание IgE на клетках - зависимый от времени процесс. Оптимальная сенсибилизация может наступить через 24-48 ч.

Итак, первичное попадание аллергена в организм через кооперацию дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов запускает сложные механизмы синтеза IgE, фиксирующихся на клетках-мишенях. Повторный контакт организма с этим аллергеном приводит к образованию комплекса АГ+АТ, связанного с поверхностью клеткимишени посредством молекул IgE. При этом условием, достаточным для активации и дегрануляции клеток-мишеней, является связывание аллергена по крайней мере с двумя соседними молекулами IgE. Начинается II стадия аллергической реакции.

II. Стадия биохимических реакций. В этой стадии основную роль играют тучные клетки и базофилы крови, т.е. клетки-мишени I порядка. Тучные клетки (тканевые базофилы) - это клетки соединительной ткани. Они обнаруживаются преимущественно в коже, дыхательных путях, по ходу кровеносных сосудов и нервных волокон. Тучные клетки имеют большие размеры (10-30 мкм) и содержат гранулы диаметром 0,2-0,5 мкм, окруженные перигранулярной мембраной. Гранулы тучных клеток и базофилов крови содержат медиаторы: гистамин, гепарин, фактор хемотаксиса эозинофилов (ФХЭ), фактор хемотаксиса нейтрофилов (ФХН).

Образование комплекса АГА+Т, фиксированного на поверхности тучной клетки (или базофила крови), приводит к стягиванию белков-рецепторов для IgE, клетка активируется и секретирует медиаторы. Максимальная активация клетки достигается связыванием нескольких сотен и даже тысяч рецепторов.

В результате присоединения аллергена рецепторы приобретают энзиматическую активность и запускается каскад биохимических реакций. Активируются мембраносвязанные ферменты - фосфолипаза С и аденилатциклаза, катализирующие реакции с образованием соответственно инозитол-1,4,5-трифосфата, 1,2- диацижлицерина и цАМФ. Инозитол-1,4,5-трифосфат и цАМФ обеспечивают фосфорилирование и активацию Са2+-связывающего белка кальмодулина, мобилизующего Са2+ из эндоплазматического ретикулума клеток в цитоплазму, в присутствии которого при участии цАМФ и 1,2-диацилглицерина активируется протеинкиназа С. Протеинкиназа С осуществляет фосфорилирование и активацию ряда других внутриклеточных ферментов, в частности Са2+-зависимой фосфолипазы А2. При этом за счет Са2+- индуцированного сокращения микротрубочек гранулы «подтягиваются» к плазматической мембране, а 1,2-диацилглицерин, продукты его расщепления (моноацилглицерин, лизофосфатидиловая кислота) и активации фосфолипазы А2 (лизофосфатидилхолин) обусловливают слияние депонирующих гранул тучной клетки (или базофила крови) со стенкой мембраносвязанных канальцев и цитоплазматической мембраной, через которые медиаторы гранул (первичные) и медиаторы, образующиеся при активации клеток (вторичные; см. табл. 8-2), высвобождаются наружу. Источником

вновь образующихся медиаторов в клетках-мишенях являются продукты распада липидов: фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, тромбоксаны и лейкотриены.

Следует отметить, что при псевдоаллергических реакциях) дегрануляция тучных клеток и базофилов может происходить и под влиянием неиммунологических активаторов, т.е. быть IgE-независимой.

В результате выделения из тучных клеток и базофилов факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов последние скапливаются вокруг клеток-мишеней I порядка. Нейтрофилы и эозинофилы активируются и тоже высвобождают биологически активные вещества и ферменты. Часть из них являются также медиаторами повреждения (например, ФАТ, лейкотриены и др.), а часть (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D и др.) - ферментами, разрушающими определенные медиаторы повреждения. Так, арилсульфатаза эозинофилов вызывает разрушение лейкотриенов, гистаминаза - разрушение гистамина. Образующиеся простагландины группы E снижают высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов.

III. Стадия клинических проявлений. В результате действия медиаторов повышается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла, что сопровождается развитием отека и серозного воспаления. При локализации процесса на слизистых оболочках возникает гиперсекреция. В органах дыхания развивается бронхоспазм, который, наряду с отеком стенки бронхиол и гиперсекрецией мокроты, обусловливает резкое затруднение дыхания. Все эти эффекты клинически проявляются в виде приступов бронхиальной астмы, ринита, конъюнктивита, крапивницы (гиперемия и волдыри), кожного зуда, местного отека, диареи и др. В связи с тем что одним из медиаторов является ФХЭ, очень часто I тип аллергии сопровождается увеличением количества эозинофилов в крови, мокроте, серозном экссудате.

В развитии аллергических реакций I типа выделяют раннюю и позднюю стадии. Ранняя стадия появляется в течение первых 10-20 мин в виде характерных волдырей. В ней преобладает влияние первичных медиаторов, выделяемых тучными клетками и базофилами. Поздняя стадия аллергической реакции развивается через 2-6 ч после контакта с аллергеном и в основном связана с действием вторичных медиаторов. Она характеризуется отеком, краснотой, уплотнением кожи, которое формируется в течение 24-48 ч с последующим образованием петехий. Морфологически поздняя стадия характеризуется наличием дегранулированных тучных клеток, периваскулярной инфильтрации эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами. Окончанию стадии клинических проявлений способствуют следующие обстоятельства:

а) в ходе стадии III удаляется повреждающее начало - аллерген. Активируется цитотоксическое действие макрофагов, стимулируется выделение энзимов, супероксидного радикала и других медиаторов, что очень важно для защиты против гельминтов;

б) благодаря в первую очередь ферментам эозинофилов устраняются повреждающие медиаторы аллергической реакции.

Аллергические реакции, развивающиеся по III (иммунокомплексному) типу гиперчувствительности

Повреждение при этом типе гиперчувствительности вызывается иммунными комплексами АГ+АТ. Вследствие постоянного контакта человека с какими-либо антигенами в его организме постоянно происходят иммунные реакции с образованием комплексов АГ+АТ. Эти реакции являются выражением защитной функции иммунитета и не сопровождаются повреждением. Однако при определенных условиях комплексы АГ+АТ могут вызывать повреждение и развитие заболевания. Концепция о том, что иммунные комплексы (ИК) могут играть роль в патологии, была высказана еще в 1905 г. К. Пирке и Б. Шиком. С тех пор группа заболеваний, в развитии которых основная роль отводится ИК, получила название болезней иммунных комплексов.

Причиной иммунокомплексных заболеваний являются: лекарственные препараты (пенициллин, сульфаниламиды и др.), антитоксические сыворотки, гомологичные γ-глобулины, пищевые продукты (молоко, яичные белки и др.), ингаляционные аллергены (домашняя пыль, грибы и др.), бактериальные и вирусные антигены, антигены мембран, ДНК клеток организма и др. Важно, что антиген имеет растворимую форму.

Течение реакций иммунных комплексов имеет следующий характер (рис. 8-6):

I. Стадия иммунных реакций. В ответ на появление аллергена или антигена начинается синтез антител, преимущественно IgG- и IgM-классов. Эти антитела называют также преципитирующими за их способность образовывать преципитаты при соединении с соответствующими антигенами.

При соединении антител с антигенами образуются ИК. Они могут образовываться местно, в тканях либо в кровотоке, что в значительной мере определяется путями поступления или местом образования антигенов (аллергенов).

В норме ИК удаляются из организма с помощью системы комплемента (компонентов С1-С5), эритроцитов и макрофагов.

Рис. 8-6. Патогенез аллергических реакций III (иммунокомплексного) типа

Эритроциты фиксируют ИК с помощью рецепторов CR1, предназначенных для связывания эритроцитов с С3в-фрагментом комплемента. Связывание с эритроцитами предохраняет ИК от контакта с сосудистой стенкой, поскольку основная часть эритроцитов следует в осевом кровотоке. В селезенке и печени нагруженные ИК эритроциты захватываются макрофагами (с помощью Fc-рецепторов). В связи с этим очевидно, что наследственные и приобретенные дефекты компонентов комплемента, а также рецепторного аппарата макрофагов и эритроцитов обусловливают накопление и циркуляцию в организме ИК с последующей их фиксацией на сосудистой стенке и в тканях, провоцируя воспаление. Наряду с этим патогенное значение ИК определяется их функциональными свойствами и локализацией вызываемых ими реакций.

От количества и соотношения молекул антигена и антител зависят величина комплекса и структура решетки. Так, крупнорешетчатые комплексы, образованные при избытке антител, быстро удаляются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой. Преципитированные, нерастворимые ИК, образованные в эквивалентном соотношении, обычно легко удаляются при помощи фагоцитоза и не вызывают повреждения, за исключением случаев их высокой концентрации или образования в мембранах с фильтрующей функцией (в гломерулах, сосудистой оболочке глазного яблока). Небольшие комплексы, образованные при избытке антигена, циркулируют длительное время, но обладают слабой повреждающей активностью. Повреждающее действие обычно оказывают образующиеся в избытке растворимые, мелкие и средние комплексы (900-1000 КД). Они плохо фагоцитируются и долгое время циркулируют в организме.

Значение вида антител определяется тем, что их разные классы и подклассы обладают различной способностью активировать комплемент и фиксироваться через Fс-рецепторы на фагоцитирующих клетках. Так, и IgG1-3 связывают комплемент, а IgE и IgG4 - нет.

При образовании патогенных ИК развивается воспаление различной локализации. Решающую роль для циркулирующих в крови ИК играют проницаемость сосудов и наличие определенных рецепторов в тканях. При этом аллергическая реакция может быть общей (например, сывороточная болезнь) либо протекать с вовлечением в патологический процесс отдельных органов и тканей:

кожи (псориаз), сосудов (геморрагический васкулит), почек (волчаночный нефрит), легких (фиброзирующий альвеолит) и др.

II. Стадия биохимических реакций. Под влиянием ИК и в процессе их удаления образуется ряд медиаторов, основная роль которых заключается в обеспечении условий, способствующих фагоцитозу комплекса и его перевариванию. Однако при определенных условиях процесс образования медиаторов может оказаться чрезмерным, и тогда они оказывают повреждающее действие.

Основными медиаторами являются:

1. Комплемент, в условиях активации которого различные компоненты и субкомпоненты оказывают цитотоксическое действие. Ведущую роль играет образование С3, С4, С5, которые усиливают определенные звенья воспаления (С3в усиливает иммунную адгезию ИК к фагоцитам, С3а является анафилатоксином, как и С4а, и т.д.).

2. Лизосомальные ферменты, освобождение которых во время фагоцитоза усиливает повреждение базальных мембран, соединительной ткани.

3. Кинины, в частности брадикинин. При повреждающем действии ИК происходит активация фактора Хагемана, в результате из α-глобулинов крови под влиянием калликреина образуется брадикинин.

4. Гистамин и серотонин играют большую роль в аллергических реакциях III типа. Источником их являются тучные клетки, базофилы крови и тромбоциты. Они активируются С3а- и С5а- компонентами комплемента.

5. Супероксидный анион-радикал.

Действие всех перечисленных основных медиаторов характеризуется усилением протеолиза.

III. Стадия клинических проявлений. В результате появления медиаторов развиваются воспаление с альтерацией, экссудацией и пролиферацией, васкулиты, приводящие к появлению узловатой эритемы, узелкового периартериита. Могут возникать цитопении (например, гранулоцитопения). Вследствие активации фактора Хагемана и/или тромбоцитов иногда происходит внутрисосудистое свертывание крови.

Третий тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, некоторых случаев лекарственной и пищевой аллергии, аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка и др.). При значительной активации комплемента развивается системная анафилаксия в виде шока.

43. Аллергические реакции замедленного типа, их разновидности (бактериальная и контактная аллергия, аутоаллергия, реакция отторжения трансплантата). Механизм развития аллергических реакций замедленного типа.

Аллергические реакции, развивающиеся по IV (опосредованному Т-клетками) типу гиперчувствительности

Эта форма реактивности сформировалась на поздних этапах эволюции на основе иммунологических реакций и воспаления. Она направлена на распознавание и ограничение действия аллергена. IV тип иммунного повреждения лежит в основе многих аллергических и инфекционных заболеваний, аутоиммунных болезней, отторжения трансплантата, контактного дерматита (контактная аллергия), противоопухолевого иммунитета. Прототипом данной формы реагирования является туберкулиновая проба (реакция Манту), используемая в диагностике туберкулеза. Относительно позднее проявление этой реакции (не ранее чем через 6-8 ч в месте введения возникает покраснение, в дальнейшем эритема увеличивается с формированием через 24-48 ч после введения антигена воспалительной папулы (от лат. papula - выпуклость, прыщ) - инфильтрата округлой формы, возвышающегося над поверхностью кожи) позволило также назвать ее гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ).

Этиология и особенности антигенной стимуляции при ГЗТ. Антигены, индуцирующие ГЗТ, могут иметь различное происхождение: микробы (например, возбудители туберкулеза, бруцеллеза, сальмонеллеза, дифтерии, стрептококки, стафилококки), вирусы коровьей оспы, герпеса, кори, грибы, тканевые белки (например, коллаген), антигенные полимеры аминокислот, низкомолекулярные соединения. По химической природе антигены, которые способны вызвать ГЗТ, относятся, как правило, к белковым соединениям.

Белки, вызывающие ГЗТ, отличаются низкой молекулярной массой и «слабыми» иммуногенными свойствами. Поэтому они не способны в достаточной мере стимулировать антителообразование. Иммунологическая реакция при ГЗТ обладает рядом отличительных особенностей. Иммунный ответ направлен не только к гаптену, как это имеет место при реакциях немедленного типа, но и к белку-носителю, причем специфичность в отношении антигена при ГЗТ выражена гораздо сильнее, чем при реакциях немедленного типа.

Патогенез реакций гиперчувствительности IV типа имеет следующие особенности (рис. 8-7):

I. Стадия иммунных реакций. Поступающий в организм антиген чаще всего контактирует с макрофагом, обрабатывается им, а затем в переработанном виде передается ТЫ, имеющим на своей поверхности рецепторы для антигена. Они распознают антиген, а затем с помощью интерлейкинов запускают пролиферацию эффекторных Т-клеток воспаления с фенотипами CD4+ и CD8+, а также клеток памяти, позволяющих сформировать быстрый иммунный ответ при повторном попадании антигена в организм.

После одновременного связывания Т-клетки с антигеном и молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) и последующего «двойного распознавания» антигена и продуктов HLA начинается пролиферация лимфоцитов и их трансформация в бласты.

II. Стадия биохимических реакций. Антигенная стимуляция и бласттрансформация лимфоцитов сопровождаются образованием и выделением медиаторов - цитокинов (лимфокинов и монокинов), большинство из которых являются гликопротеинами. Медиаторы действуют на клетки-мишени (макрофаги и нейтрофилы, лимфоциты, фибробласты, стволовые клетки костного мозга, опухолевые клетки, остеокласты и др.), несущие на своей поверхности медиаторные рецепторы. Биологический эффект медиаторов разнообразен. Они изменяют клеточную подвижность, активируют клетки, участвующие в воспалении, способствуют пролиферации и созреванию клеток, регулируют кооперацию иммунокомпетентных клеток.

В зависимости от оказываемого эффекта медиаторы делятся на две большие группы:

1) факторы, подавляющие функциональную активность клеток (макрофагальный хемоаттрактантный белок, TNF-β);

2) факторы, усиливающие функциональную активность клеток (фактор переноса; макрофагальный воспалительный белок; митогенный и хемотаксические факторы).

III. Стадия клинических проявлений зависит от природы этиологического фактора и той ткани, где «разыгрывается» патологический процесс. Это могут быть процессы, протекающие в коже, суставах, внутренних органах. В воспалительном инфильтрате преобладают мононуклеарные клетки (лимфоциты, моноциты/ макрофаги). Нарушение микроциркуляции в очаге повреждения объясняется повышением проницаемости сосудов под влиянием медиаторов (кинины, гидролитические ферменты), а также активацией свертывающей системы крови и усилением образования фибрина. Отсутствие значительного отека, так характерного для иммунных поражений при аллергических реакциях немедленного типа, связано с весьма ограниченной ролью гистамина в ГЗТ.

При гиперчувствительности IV типа иммунное повреждение развивается в результате:

1) прямого цитотоксического действия CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов на клетки-мишени (TNF-β и комплемент не принимают участия в этом процессе);

2) цитотоксического действия TNF-β (так как действие последнего неспецифично, повреждаться могут не только те клетки, которые вызвали его образование, но и интактные клетки в зоне его образования);

3) выделения в процессе фагоцитоза лизосомальных ферментов, повреждающих тканевые структуры (эти ферменты выделяют в первую очередь макрофаги).

Составной частью ГЗТ является воспаление, которое присоединяется к иммунной реакции действием медиаторов патохимической стадии. Как и при иммунокомплексном типе аллергических реакций, оно подключается в качестве защитного механизма, способствующего фиксации, разрушению и элиминации аллергена. Однако воспаление является одновременно фактором повреждения и нарушения функции тех органов, где оно развивается, и ему отводится важнейшая патогенетическая роль в развитии инфекционно-аллергических, аутоиммунных и некоторых других заболеваний.