Тимин_О_А_Лекции_по_общей_биохимии

Обменжелеза			320
2Негемов. желез( ое	III) восстанавливаетсядо		Fe (II) при помощи аскорбиновой кислоты,
соляной кислоты	липриучастии	ферроредуктазы (DcytB, дуоденальный цитохром B)
идалее переносится внутрь белком DMT-1 (divalent metal ion transporter-1).
3. Гемовое желесвясзбелкомывается		НСР1	(heme carrier protein 1), вцитозоле высвобож-
даетсяизгемапридействии	гемоксигеназы и далее переноситсяпоклетке.

	Повсасыванияле		вэнтероците	формируетсяпулвнутриклеточногожелеза	,которое
может				(Fe3+),
o	остатьсявклеткев		составеферритина
o	выходитьизклеткиприпомощиферропортина,окисляться			(Fe3+).	феррооксидазойг(	е-
	фестином)	исвязыватьсятрансферрином

biokhimija.ru			ТиминО.А.	Лекции по общей биохимии (2018г)			321
				ТР А НЖСЕЛЕЗАП О Р Т
Повсасыванияжелезолибооткладывклетккишвсоставеехчникатся							ферри-
тина,либопопадаетвкрови мплексеток					трансферрином переноситсяв		клетки пече-
ни,костн ого мозга илидруги			х тканей.Нагружжелезомтран(ныйсферрин			холотрансфер-
рин)взаимодействуетсосвоимспецифическиммембранным					рецептором.Трансферрин о-
выйрецептор	нанизкуровнеэкспрессируетсямвовсехтипахклеток,навысокомуровне						– в
активноделящихсяклетках.
Побразслетркомплексайногованияжелезо( ,апот,рецепторансферрин)онпер							е-
мещаетсявцитоплазмуэнд цитозомказываетсявнутриэндосом.Наембр							анеэндосомы
присутствует H+-АТФаза,создающаякислыйрНвнутри					нее.Врезультатежелезодиссоци		и-
руетизкомплексаисоставляетсвободпул.Далеемндосыйжетавляться							мобилферри-
ном кмеиступользования,			например,встраиватьсяпо фириновоекольцоге				ма,включат ь-
сявжелезопротеиныили		депонироваться сферритином.
Энд,содержащаясомаапотрансферрин				-рецепткомплекс,в рныйзвращается			обратно
кплазмембранеатической.			ПринейтральныхрН		потраимеетнизкоесферринродство
своему рецептору ивысвобож дается вкровоток					,чтоп зволядругоймолекулт		ехоло транс-
ферринасвязатьсярецептором			.
Внесвязибелкамижелоченьтоксичнозо,таккакзапускаетсвободно							-радикальные
реакциисобр ктивзоваформкислородан.иемых

Запасыжелезаворганизменаходят			сявосновномгепатоцитахмакр.Большфагахя		ре-
частьжелеза	,необходимо го организму,		непрерывно поступаетизмакрофаговприего
циркуляции послеутилизацстареющихэритроцидругихликле. товк
	Р Е ГОУБЛЖМЯЕЕЦЛНИАЯ			Е З А
Основными факторами,влияющими			наобменжелеза,	являютсяпотребност	и гемопоэза,
пищевойфактор	уровеньзапаса	втканях . Количествожелезаорганизмеподдерживается
наоднтремяуровнеосновнымипутями:
1Р. егуляцвсасыванияк шечнике.
2Поддер. рециркуляциижелезаэритроание			цитов.

Обменжелеза			322
3.С истема IRE/IRP, позволяющаякаждойклеткерегулироваколичеспотребляемогоьво
железа.
		Функциигепсидина
Србедилков	-регуляторовобменажелезакнастоящемувременинаиболеехорошоиз			у-
чен гепсидин,олигопептидиз25аминокислот.Гепсидинсинт			езируетсявпеченипридост	а-
точномколичжелезавг ствепатилидействиемоцитецитокинов			.
Действгепсидиназаключаетсявсниженииактивностибелка			ферропортина,отв	е-
чающегозавыходионовжелезаизклеткивкровь:
1В. энтероците действгепсидинае		приводитктому,чтоб частьльшаяжелезаостаетсяв
клетке,запасаетсявферритинетерприслущиванииетсякишечногоэпителия.
2. Придействгепснамакидинапрозадержкафагисходитжелезвнумакрофага.ри

	Являясь белком остройфазы					,	гепосидин вышаетприлюбыхвоспалительныхяпр			о-
цессах,протекающихворган, зме							бактериальныхинфекциях.	Повышение его продук-
циипроисходит				подвлиянием		провоспалцитокинов,наибоэффективнымтеизлееьных				о-
торыхявляется				интерлейкин-6.Образующи йся избыточныйгепсидин,уровекоторогоь
можетповышат				ьсявсотнираз,связывается			ферропортином ивызываетеголизосомал			ь-
нуюдеградацию.Это				блокирувыходжелизмакрофаговезат				иэнтероцитов,	вызывая гипо-
ферремию.			Недостатокжелезавкровиснижаетегосп				ользованиедляэритропоэза			– разви-
вается"		анемиявоспаления			".
							Система IRE/IRP
	Система			IRE/IRP	(англ.	iron-responsive–element –		железочувствительныйэлемент		;
iron-responsive element-binding proteins – белок,связывающийжелезочувствительныйэл										е-
мент)	обеспечивает регуляцию:
o		синтезарецепторовктрансферрину,
o		синтезаферритина.
	Молекулы IRP способнысвязываучасткомься						IRE на матричных РНКдвухбелков			–
рецепторатрансферринаферритина.							При сниженной концжелезвклеткентрбелокации
IRP активный,при высоком содержании – образуетсякомплекс								IRP+Fe ибелокинактивир		у-
ется.

biokhimija.ru	ТиминО.А.	Лекции по общей биохимии (2018г)	323

Присоедиактивногоение		IRP к3' -концумРНКрецепторатрансферрина			(прин зком
уровнежел) за	защищает мРНК отразрушения3'		-РНКи,кследствиеакзами,онасуществ			у-
етдольше,образуетсябольшерецепторзывается,св большех лотрансферринаповыш						а-
етсяпотокжелезавклетки.
Присоедиактивногоение		IRP к5' -концумРНКферритина		(прин уровнезкжел)м за
непозволяетейучаств		овпроцеатьтранисисновыхляцииетеземолферритина.кул				Ко-
гдаконцжелезвклеткентрвозрастает,оноцияприсоединяетсяк					IRP иснижаетегосро	д-
ствокматричн	ой РНК.Конрезультачнымявляеув синтезаличениесяоммолф рркул					и-
тина,депонирующего		железо.

		ВЫ В Е Д Е Н И Е
	Всуткиобычные	потери железасоставляют1	-2мгипроинесколькхпут:дятмими
o	сжелчью
o	вместесослущивающиэпителиеЖКТ, мся
o	дескоживамация,
o	уженщиндетородноговозраста	– от14до140мг/месяц,
o	выпадениеволос,срезание	ногтей.

	Н А РОУБШЖМЕЛЕННИАЕ			Е З А
		Избытокжелеза	гемохроматоз, связнанноеруш
Существуетаутосомно		-рецессивноезаболевание			е-
нигепсидмрегуляциизбыточнымновойвсасываниемжелезакишечнике				. Врезультате
железонакапливаетсяорганахтканях:печен			и,поджелезе,миокардеудочной,сел		е-
зен,коже,эндокринныхжелезах		др.Общеесодержаниежелезаворганизмедостигает
20-60гпринорме2	-4г.	Постепенноразвиваются	циррозпечени,	кардиомиопатии,сахарный
диабет 1типа	,артрит .

Обменжелеза				324
		Железодефицит
	При недостаточности железаворганизме		мобилизациярезерпроисходитвследов	у-
ющемпорядке		:
o	желиздферритин(пзо),
o	затемвклеткахкроме( эритроидных)снижаколичествог тсямопрдожизнтеинов			е-
	способногоминимума,
o	далееистощзапсывороточногоаютсяжел		еза( холотрансферрин),
o	впоследнююочередьстрадасинтезгемоглобина.

Такимобразом,		железодефицитная анемия является проявлением крайнегодефиц	и-
тажелеза,	и нормальная концентгемоглкровинедацбытьлжбикритериемянао		бес-
печенностиорганизмажеле		зом.

Причины

Причинамижелезодефициявляютнедоегопищес,таябтЖКТоаклеваниясо снижениемвсасываниягастриты( ),потжекровьюлезаприменструальных,кишечных илииныхкровотечениях. Уноворождигрудныхдетнедонныхжелейсвятатокзан первуюочередьснедоегприовнлучентриутробномразвитии,такжеемсвязи ускореннымростомвпервыйгоджизнифизиолог( анемия). ческая

Симптомы
	Недостасинтезцито,железосодержхромовчныйбелковинарушениедост щихвки
кислородатканямпри(		снижениисодержаниягемоглобина)вызываетрядспецифических
неспецифическихсимптомов:
o	ухудшениевн памятиманиядетейвзрослых,
o	уплощение,неровломкостььно,появлг ейисчерч,белыхниепятеннности
	полосокнаногтях,
o	выпадающийсекущи	йсяволос,
o	поражениеэпителия,проявляюсухоститрекожищрукеесяног,нах
o	неинфекциларинггипе(онныйфаохриплинготемия),чтодез риентстьахеит		и-
	руетврача,

oмышечнаяслабость:

-общаяутомляемость,

- недостаточноесокращениесфинктеров			мочевогопузыря,приэтомхарактернымпр			и-
знакомявляетсявыдн лениесколькихкапельмочипрезкомкашле,смехе,чихании,
-	недостаточноесокращение	кардиальногосфинктера		пищевода,чтозволяетабр		а-
сыватьсолянойкивпищлотевызыватьизжогувод,
o	атрофическийгастрит	– можетбыть	какпричиной,такследствиемжелезодефицита,
полбогастритльвинимыхнеетджелезао,мстаток
o	обостИБСидрсердечноенугих		-сосудистыхзаболеван,таккакусилгипваетй			о-
энергетичесостояниеклетоснижение( кое				одержанияцитохромовмиокардиоц		и-
тах),
o	извращениеобонятельныхпредпочтений			– нравитзапахкра,бензинас,выхлояки		п-
ныхгазов,резины,мочи,
o	извращениевкусовыхпредпочтений		– больныеедятмел,штуголь, катур,песок,		у
мяснойфарш,лед.

ГЕМОПРОТЕИНЫ.ОБМЕНГЕМА

	Гемопрявляютсяодвхромопротеиновныидипм		одразделяются нанефермент	а-
тивные белки иферменты :
o	гемоглобин (82%общегоколичествагемарганизма)локэрл троцитахзован
	клеткахкостн	огом, зга
o	миоглобин скелетныхмышцимиокарда(17%),
o	ферменты – ферменты дыхательнойцепи		, P450,цитохромоксидаза,гомогентизато	к-

сидаза,пероксидмиелопероксидаза, , ,тиреопероксидазалазат..			– менее1%.
	С Т РИСОИГЕНЕНТИЕЕЗ		М А
Гем – структура,включсебяпорфириновоеющая			Fe2+.
кольцосостоящее( изпиррол4	ьныхколец)ииона
Желесвясзпорфиринываетсякольцдвумяовым			р-
динацидвумяковалентныминнымисвя			зями.
Синтезгемавосновномидетпредшественниках
эритроцитов,кле	ткахпечени,почек,сл кишечнзистой		и-
ка,вменьшемколичествеостальныхтканях.
Перваяреакциясинтезаучастием
δ-аминолевулинат-синтазы (δ - греч.		"дельта")происх о-
дитвмитохондриях.

Гемопротеины.Обменгема				326
Следующаяреакцияприучастии			аминолевулинатдегидратазы протекаетвцитозоле.
Послесинтезапорфобилиногеначетыре			его молекулыконденсируютсяв	гидроксиме-
тилбилан,котодалеепреыйвращается			уропорфириногентипаIуропорфириногентипа
III. Всинтезеобоихвидовпорфпринимаетучастиеринов			уропорфириноген I–синтаза,в
образовании уропорфириногена IIIдополнительнопринимаетучастие				фермент уропорфи-
риногенIII	–косинтаза.
Далееуропорфириногеныевраща			ютсоответствующя копропорф. ириногены
КопропорфириногенIII		возвмитрашаеткисляетсяиохондриив		протопорфириногенIX
идалеевпро	топорфиринIX.		Последнийпослесвязыванияжелезомобразуетгем,реакцию

катализирует феррохелатаза (гемсинтаза).

				Р Е Г У Л Я Ц И Я С И Н Т Е З А Г Е М А
Скоростьсинтеза			глобиновыхцепей		зависитотналичиягема,онускоряетбиосинтез
"своих"белков.					аминолевулинатсинтаза.
Основнымр			егуляторферментомсинтезагемаявляетсяым
Гемпослевзаисмодлействиякулой					белка-репрессораформируетактивныйрепрессо		р-
ныйкомплекс ,связываетсяДНК				и подавляет транскрипцию,мРНКдляферментанеобр			а-
зуетсяи	синтез фермента прекращается. Такжеимеотрицательныйтся					аллостерический
эффектгеманафермент.					ионов железа оказывает положительный
Сдругойстороны,				остаточноеколичество
эффектпри		синтезе молекулы аминолевулинатсинтазы. Вклеткеимеособыйжелтся				сродствомкмРНК	е-
зосвязыбелок,которыйвающий				отсутствии ионжелезаобладаетв
ферментаиблокирует			ее трансляциюврибосоме		,т.е.синтезбелковойцепи	. Ионыж	елеза
связываются		этим железосвязывающимбелком,образуяним			неактивный комплекс.

biokhimija.ru	ТиминО.А.	Лекции по общей биохимии (2018г)	327

Положительным модуляторомэтогожеферментаслужит					внутриклеточная гипоксия,
котораявэритропоэтическихткандуцияхсинтезфе. му нта
Впечени		повышениеактивности		аминолевулинатсинтазы		вызываютсоединения,
усиливающиеработумикросистемыокисомальенияой					(жирорастворимыетоксины,		е-
роиды)	– приэтвозрастаетмпотреблениегемадляобразованияцитохромаР					450,чтосниж	а-
ет внутриклеточную концентрацию свободного гема. Врезультате						происходит ерепрессия
синтезафермента.
			М И О Г Л О Б И Н
Миогявляетсяобин			одиночной полипептидной
цепью,состоитиз153аминокислотлекулярной
массой17кДаипоструктуресходенβ				-цепьюгем	о-
глобина.Белоквмышечнойлизованткани.Ми					о-
глобладин		ает болеевысокимсродством		ккисл	о-
родупосравнениюгемогл.Этосвобиномйство
обусловливаетфункциюмиоглобина			–	депонирова-
ниекислородавмышклеиспчнткеойльзование
егот прилькозначительномуменьшениипарциал					ь-
ногодавленияО		2 вмышцедо(1	-2м мрт.ст).		т-
Кривнаскислыщенияпоказываютродом
личиямиоглобинагемоглобина:
o	одноитоже50%		-енасыщениедостигается
присовершенноразныхконцентрацияхкислор					о-
да – около26ммрт.ст.длягемоглобинамм5
рт.ст.длямиоглобина,
o	припарциальномда		влениикислородаот26до
40ммрт.ст.		(втканях)	гемоглобиннасыще
50-80%,тогдакакмиоглобин			– почтина100%.
Такимобразом,ми глобстаетсяоксиген					и-
рованнымдотогомомента,покаколичествокисл					о-

Гемопротеины.Обменгема	328
родавклеткенеснизитсядопредельныхвеличин.Т	олькопослеэтогоначинтдаетсяча
кисдляреакцийородамет. болизма

ГЕ М О Г Л О Б И Н

СТ Р О Е Н И Е Г Е М О Г Л О Б И Н А

Гемоглобин представсобойбелок,вк ючающийяет

4гемсодержащиебелковые

субъединицы. Протомерысоединяются

другсдругом

благодаряобразованиюгидрофобн

ых,

ионных,водородсвязей.Приэтомнвзаимодействуютыхнепроизвольно,аопределе

н-

нымучастком

– контактнповерхностью.Этпроцессвысокоспецифиченй,

контакт проис-

ходновремитдесяткахточпо нно

принципукомплементарности

.Взаимодействие

осуществляютразноименнозаряженныегруппы,гидрофобныеучастки,неровностинап

о-

верхности белка.

Белковыесубъединицы

внормальномгем

о-

гломогутбытьинепредставленыразли

чнымитип

а-

миполипептидныхцепей:

α ("альфа"),

β ("бета"),

ε

("'эпсилон"),

γ ("гамма"), δ ("дельта"), ξ ("кси")В.с

о-

ставмолекулы

гемоглобина входятподвецдвухпи

разныхтипов.

во-

Гемсоединяетсябелковойсубъединицей,

первых,черезостатокгистидинакоординационной

связьюжелеза,

во-вторых,черезгидрофобныесвязи

пиррольныхк

олецигидрофобныхаминокислот.

Гем располкакбывка" "гаетсярманесвоей

цепи иформируется

гемсодержащий протомер.

Н О Р МИПААЛТЬОНЛЫОЕГ И

Ч Е С К И Е

Ф ОГ РЕ М ЫОГ Л О Б И Н А

Сущнескольконормальтвуетвариантовгемоглобина: ых

Нормальныеформы

o

HbР – примитивный гемоглобин,

содержит2

ξ-

и2 ε-цепи,

встречаетсяэмбрионе

между7

-12неделямижизни,

o

HbF – фетальныйгемоглобин,

содержит2

α и2 γ-цепи, появляетсячерн12здель

внутразвитияиутробногоявляетсяоснпослемесяцев3вным,

o

HbA – гемоглвзрослых,д бин

ясоставляет98%,содержит2

α и2 β-цепи, уплода

появляетсячерм3 жсяцазикрождениюзнисоставляет80%всг гомоглобина,

o

HbA2 – гемоглвзрослых,дсоставляетбин2%,содержит2

α и2 δ-цепи,

o

HbO2 – оксигемоглобин,образуетсяприсвязывании

бина,

кислородавлегких

, влегочных

венахего94

-98%отвсегоколичествагемогло

o

HbCO2 – карб,образуетсягемоглобинприсвязывауглекислоготканяхзаии

глобина.

, в

венознойкрови

составляет 15-20%отвсегоколичествагемо

HbS –

Патологическиеформы

гемоглобинсерповидно

-клеточанемнарушении.ПрэтиомйвДНКв

е-

зультатриплетточковоймутации

ЦТТ замененнатриплет

ЦАТ,чтовлечетзасобой

включение6

-мположении β-цепивместо

глутамата аминокислоты валина.Изменение

свойств β-цепи влечетизме

нениесвойстввсеймолекулыиформированаповерхниеости

гемоглобиналипкого" "участка.Придезоксигенацгемоглобучастокраскрывается" "инаи

связываоднумолгемоглобинакулутсSдругими

подобными.Результаявляеполтсяом

и-

меризациягемоглобиновых

лекулиобразованиекрупныхбелковыхтяж,вызывающихй

деформациюэритппрохожденииоцитакапилляровгемол. з

biokhimija.ru	ТиминО.А.	Лекции по общей биохимии (2018г)	329

MetHb – метгемоглобин,фор ,вка ючающаяобина				трехвалентный ионжелеза
вместо двухвалентного.Такаяформабрспонзуе, таннося				но обычно ферментативных
мощносклеткихванаеговаетейсстанов.Прииспосульфаниламидовьзованииение,
употребленнитратнитританатрияпродуктовще,принедостаточностиыхаско							р-
биновойкислотыускоряетсяпереход			Fe2+ в Fe3+.Образующийся		metHb неспособенсвяз		ы-
ватькислородвознигипоксиятка.Длявосстаетнейиожелезановкллениянике							с-
пользуютаскорбиновуюкислотуметиленовуюсинь.
Hb-CO – карбоксигемо,образуетсяприналичииСОугарный( газлобин)вовдыхаемом
воздухе.Онпостоянно			присутствуеткровималыхконц,нодгонтрацияхможетляк				о-
лебатьсяотусловиображиз. йани
HbA1С –		гликозилиргемогл.Концентеговбинанныйрастаетприхроничация					е-
скойгипергявлхорошяетсяикемскрининпоказателеми урговлюкозыняым							рови
задлительныйпериодвремени			.
		Р Е Г УПЛРЯИЦСИОЯЕ Д И Н Е Н		ИКЯИ С Л О Р О Д А
			КГ Е М О Г Л О Б И Н У
			Кооперативноевзаимодействие			коопера-
Взаимпровлияниетомеров			олигомерногобелка	другнадруганазывается
тивноевзаимодействие			.
В легких такоевзаимодсубъединицг йств				моглобинаповышегосродсккиетво			с-
лородуи	ускоряетприсоединениекислородав300раз.			Втканях	идетобратныйпроцесс		,
сродствоснижается		иускорентакжеотдачкислорода300		-кратное.

Объясняетакойфеноментем,чтовлегкихся	присоединении	первоймолекулы
кислородажелезуза(счет6	-йкоординационнойсвязи)атомжелезавтягиваетсяпло	с-
костьгема,кислородоставнплоскостиется.Этовызываетперемещениеучастбелковойа
цепиизмеконениепервформациипр тгомера	.Такойизмененныйпро	томервлияетна
другиесубъединицыоблегчаетсвязываниеки второйлородасубъединицей.Этоменяет