9.7. Інгібітори ензимів

Велика група лікарських засобів належить до регуляторів активності ензимів, першою чергою, до їх інгібіторів. Необхідність у них виникає досить часто, а саме:

• під час дефіциту фізіологічних інгібіторів, які виконують важливу для організму функцію – обмеження впливу ендогенних ензимів, а інколи – його захисту від ушкоджувальної дії чужорідних ензимів, зазвичай, мікробного походження;

• під час введення з лікувальною метою ензимів у неадекватній дозі або при несприйнятті введеного ензиму. Так, наприклад, під час передозування тромболітичних препаратів (фібринолізину), активаторів плазміну (стрептази, урокінази) застосовують інгібітори протеолізу (трасилол, амінокапронову кислоту тощо);

• під час захворювань, у патогенезі котрих визначну роль відіграє гіперфункція ензимів, пов’язана з їх неадекватним активуванням, аномальним викидом у кров і тканини (механічні, термічні та хімічні травми, інфекційна патологія, тромбози та емболії тощо);

• під час зміни ензимного спектру, при патологічному переважанні однієї ізоформи ензиму над іншою. У клінічній практиці з цією метою інгібітори широко використовують в онкології, оскільки пригнічення активності ензимів пухлинних клітин – один із відомих напрямів створення лікарських препаратів для терапії онкопатології;

• у разі необхідності викликати потрібну, частіше всього, нефізіологічну реакцію. На цьому принципі базується дія деяких регуляторів судинного тонусу (інгібіторів тих ензимів, які беруть участь в утворенні ангіотензину ІІ або катехоламінів), активаторів метаболічних процесів у печінці, лікарських засобів, які пригнічують синтез простагландинів тощо.

Інгібітори ензимів, потенційно придатні для застосування в терапії, широко розповсюджені в природі, також їх можна отримувати шляхом синтезу (табл. 14). Більшість інгібіторів тваринного та рослинного походження, вивчені в експерименті чи клініці, являють собою поліпептиди з молекулярною масою понад 5 000 Да, тоді як мікробні інгібітори, зазвичай, володіють невеликою молекулярною масою. Інгібітори, виділені з рослин і мікроорганізмів, належать, здебільшого, до простих білків, а інгібітори тваринного походження часто містять у своєму складі вуглеводи. Наприклад, велика кількість інгібіторів протеаз тваринного походження є глікопротеїнами. Для деяких рослинних інгібіторів характерний низький вміст ароматичних амінокислот.

Таблиця 14.Основні джерела виділення інгібіторів ензимів, які володіють фармакологічною дією (вибірково)

Продуцент, тканина, субстрат	Інгібітор	Субстрат-ензим
Streptomyces olivoreticuli S. roseus S. lavendulae S. roseochromogenes S. noboritoensis S. hygroscopicus S. lavendulae S. griseruber S. albogriseolus S. toyocaensis sp.	Бестатин Лейпентин Хімостатин Еластатинал Інгібітор S-SJ Габакулін Ізофлавон-рамнозид	Амінопептидаза В Катепсин В Трипсин Папаїн Хімотрипсиноподібні ензими: папаїн, катепсини A, B, D Еластаза Субтилізин Амінобутіратамінотрансфераза -Галактозидаза
Базидіоміцети	7-0-метилспінохром В 3,4-дигідрооксикорична кислота Оуденон 5-н-бутил-2-піридин-карбонова кислота (фузарова кислота)	Катехол-метилтрансфераза Допамін--монооксигеназа Тирозин-3-монооксигеназа Допамін--монооксигеназа
Бульби картоплі	Білкові інгібітори	Карбоксипептидази А, В Катепсин D
Соя	Соєвий інгібітор Кунітца	Трипсин, хімотрипсин
Лімська квасоля	Інгібітор з лімської квасолі	Еластаза
Соя	Інгібітор Баумана-Бірк	Акрозин
Екстракт кісткового мозку, хрящів ссавців	Румалон	Еластаза
Кістки кролика	Інгібітор, виділений з кісток кролика	Колагеназа
Привушна залоза ссавців	Зимофрен, трасилол (інгібітор Фрея)	Протеази
Легені кролика	YS-980	Ангіотензинконвертуючі ензими
Легені ссавців	Контрикал, пульмін, апротинін, інгітрил	Протеази
Зміїна отрута	Пептидні інгібітори	Пептидил-дипептид-гідролаза
Підшлункова залоза ссавців	Ініпрол, пантрипін	Протеази
Синтетичні інгібітори	3-гідроксисульфамоїл-L-аланін Етаноламін-0-сульфат Центраксат Хлорпромазин Каптоприл, МК-421, діацид (аналог лізину) Фосфатидилетаноламін Метотрексат, лейковорин, гідроксилметилптерин Саліцилати, похідні піразолону	L-Аспарагінсинтетаза Амінобутиратамінотрансфераза Калікреїн, плазмін, трипсин Ліпази Ангіотензинконвертуючі ензими Ренін Ксантиоксидаза Ліпооксигеназа

Кількість сполук, які володіють властивостями інгібіторів ензимів і використовуються з лікувальною метою, достатньо велика (табл. 15).

Таблиця 15. Групи лікарських засобів – регуляторів активності ензимів (вибірково)

Групи препаратів	Біохімічний (фізіологічний) ефект	Ензим-мішень	Основні лікарські засоби	Показання для застосування
Нестероїдні протизапальні	Інгібітори синтезу простагландинів	Циклооксиге-наза (простаглан-динсинтаза)	Ацетилсаліци-лова кислота, індометацин, вольтарен	Підвищення тем-ператури тіла, міалгія, артралгія, невралгія, ревматизм
Спазмолітики	Інгібітори метаболізму циклічних нуклеотидів	Фосфодіестераза, цАМФ	Ксантинол (компламін), пентоксифілін (трентал)	Порушення периферійного кро-вообігу, ангіопатії, ретинопатії
Гіпотензивні	Інгібітори синтезу ангіотензину ІІ Інгібітори синтезу катехоламінів	Ангіотензинкон-вертуючий ензим (дипептидилкар-боксипептидаза Дофамін--монооксигеназа	Каптопри, еналаприл допегіт	Гіпертонічна хвороба (есенціальна, ниркова форми) Гіпертонічна хвороба ІІа – ІІб ст
Антиагрегаційні антитромботичні	Інгібітори синтезу тромбоксану	Тромбоксан-синтетаза	Клопідогрель	Коагулопатії (гіпер-коагуляція), тромбо-емболічні ураження
антидепресанти психостимулятори	Інгібітори окиснювального дезамінування нейромедіаторів	Моноаміно-оксидази А, В	Сеган, селегілін	Депресивні стани. Апатія психічного походження. Хвороба Паркінсона
Антидіабетичні	Пригнічення від-новлення глюкози у сорбітол	Альдозоредуктаза	Ізодибут	Діабетична ангіопатія
Діючі на периферійні холінергічні процеси	Накопичення ацетилхоліну в холінергічних рецепторах	Холінестераза	Прозерин	Міастенія, неврити, атонія кишок і сечового міхура, глаукома
Хіміотерапевтичні	Пригнічення активності ензимів, які інактивують -лактаміди	-Лактамази	Кламокс	Інфекційні захво-рювання (у комбіна-ції з -лактамними антибіотиками)
Противірусні, протипухлинні	Інгібітори синтезу полінуклеотидів	РНК-полімераза, ДНК-полімераза	Ербісол рифампіцин, ацикловір	Злоякісні пухлини, лейкоз, лімфограну-лематоз, герпес
Антиалергійні	Активатор метабо-лізму гістаміну	Аміноксидаза	Фенкарол	Кропивниця, набряк Квінке, дерматози

Вони відіграють суттєву роль у вивченні фізіологічних і патофізіологічних процесів, які відбуваються в організмі людини. За їх допомогою вдалося встановити значну кількість біохімічних реакцій, дослідити ключові механізми дії деяких лікарських препаратів.

9.7.1. Інгібітори протеїназ. У якості лікарських засобів застосовують природні (із привушної залози – трасилол, підшлункової залози – пантрипін, із тканини легенів – контрикал, гордокс) і синтетичні (амінокапронова кислота) препарати інгібіторів протеїназ.

Інгібітори протеїназ мають відносно низьку молекулярну масу (6 500 Да) і належать до ультрафільтрованих речовин; вони стійкі до температурних впливів, стабільні як у нейтральному, так і в кислому середовищі; у сильно лужному середовищі відбуваються незворотні зміни в молекулі.

Беручи участь у різних біологічних процесах, інгібітори протеїназ здатні обумовлювати розвиток низки фармакологічних ефектів:

• пригнічення активованої протеїназами кініногенази (місцево та в судинній системі);

• інгібування фібринолізину;

• пригнічення тромбінової системи (у великих дозах);

• інгібування та виведення з організму трипсину;

• активний вплив на мікроциркуляцію та насичення тканин киснем;

• терапія гострого панкреатиту.

Механізм розвитку гострого панкреатиту пов’язаний із ушкодженням клітин підшлункової залози, появою цитокіназ і секрецією в протоки залози ензимів, які сприяють активуванню трипсиногену та перетворенню його на трипсин (за фізіологічних умов, як відомо, ензими знаходяться в підшлунковій залозі в неактивному стані, їх активування відбувається лише при надходженні в тонку кишку). Активуються й інші ензими (калікреїноген, хімотрипсиноген, проеластаза тощо), які спричинюють аутокаталітичні процеси (самоперетравлення тканин залози), внутрішньоклітинні крововиливи, набряки й інші патологічні зміни.

Ступінь розвитку процесу та його результат будуть залежати від стану системи трипсин-інгібітор. Якщо присутній інгібітор знаходиться в достатній кількості, а система має компенсаторні можливості, то активований ензим нейтралізується; рівновага в системі відновлюється. При дефіциті інгібітора рівновага між протеолітичною і антипротеолітичною активністю порушується і процес набуває подальшого розвитку. Відбувається нагромадження в підшлунковій залозі гістидину та перетворення його на гістамін. Пригнічується активність ензимів, які володіють кініноутворювальою активністю (калікреїн міститься в підшлунковій залозі, плазмі крові, лімфі та лікворі в комплексі з інгібіторами або у вигляді неактивних калікреїнів). Протеолітична активність їх специфічна і спрямована, в основному, на глобулінові фракції (кініногени – основні джерела утворення брадикініну та калідину). Вивільняються брадикінін і калідин, які підсилюють транссудацію крові та призводять до розвитку колапсу. Порушуються коагулюючі та фібринолітичні властивості крові, що обумовлює розвиток тромбозів і кровотеч.

Лікувальний ефект визначає нагромадження препаратів – інгібіторів протеїназ у підшлунковій залозі. Рекомендують призначати пантрипін, інгітрил, контрикал тощо місцево через дренажі для промивання зони ексудації або вводити контрикал у пакреатичну артерію.

Велике значення має кінінова система плазми крові. Вазоактивні поліпептиди типу брадикініну та калідину мають виняткове значення в судинній патології, у розвитку запалення, шокових реакцій, алергії. Ці речовини утворюються під впливом ензиму калікреїну з попередників, що циркулюють у крові або знаходяться в тканинах; а сам калікреїн вивільняється під впливом фактора Хагемана (XII фактора системи згортання крові), активованого протеолітичними ензимами (трипсином, хімотрипсином, плазміном) і зниженням рн плазми крові та тканин.

Кініни функціонують переважно в місці утворення, швидко інактивуються. Вони володіють вираженим вазоактивним впливом: розширюють дрібні кровоносні судини, сприяючи покращенню мікроциркуляції, викликають гіпотензію, підвищують проникність судин, поліпшують живлення тканин, сприяючи ексудації плазми та речовин, що містяться в ній, в тканини, стимулюють поділ фібробластів, регенерацію тканин, посилюють секрецію слинних і потових залоз, сечовиділення.

Калікреїн міститься в тканинах і рідинах організму в комплексі з інгібіторами або у вигляді неактивних калікреїнів; протеолітична активність їх специфічна, вони виступають основним джерелом утворення брадикініну та калідину. Інгібітори претеолізу здатні інгібувати ензими, які володіють кініноутворювальною активністю (трипсин, хімотрипсин, калікреїн, плазмін тощо).

Значно більшого ефекту можна бути досягти у випадках, якщо впливати не на вірус, а на уражену вірусом клітину, тобто втрутитися в механізми взаємодії вірусу з господарем і провести корекцію цих механізмів у корисному для господаря напрямку. Тому доцільно використання інгібіторів протеолізу, які:

• виявляють етіотропний, патогенетичний і імунокорегувальний вплив при вірусних інфекціях;

• запобігають посиленню протеолізу як на рівні вірусомембранної взаємодії, так і при інфікуванні організму, ліквідують, зокрема, геморагічний синдром у дітей;

• зберігають повітряність і повнокровність легеневих судин, запобігають розвитку периваскулярного набряку та геморагічного синдрому;

• зменшують руйнування факторів місцевого захисту (секреторні антитіла, інгібітори), стимулюють захисні реакції організму: підсилюють секрецію бронхів, периваскулярну та перибронхіальну інфільтрацію тощо;

• підвищують рівень лізоциму, підсилюють фагоцитарну активність нейтрофілів;

• чинять стимулівний вплив на гуморальну та нормалізуючий – на клітинну ланки імунітету;

• запобігають руйнуванню інтерферону, який самостійно спроможний інгібувати протеоліз;

• мають антимікробні властивості.

Призначення препаратів – інгібіторів протеолізу з γ-глобуліном і противірусними засобами (ремантадином) дуже перспективне. Слід, однак, зазначити, що природні інгібітори протеаз – речовини білкової природи тваринного походження, здатні сенсибілізувати організм, викликаючи алергійні реакції; при пероральному ж призначенні вони руйнуються ензимами травного тракту. Дешевим і доступним інгібітором протеолізу, що може вводитися парентерально і перорально є препарат – АКК, аміксин – вітчизняний аналог тилорону тощо.

Застосування інгібіторів протеолізу:

• лікування гострого панкреатиту;

• лікування анафілактичного шоку, особливо викликаного лікарськими засобами, тому що вони мають полівалентний вплив на різні біологічно активні системи, які визначають розвиток алергійних реакцій;

• лікування хворих з деформуючими остеоартрозами, травматичними та ревматоїдними артритами, що обумовлено нормалізацією білкового складу синовіальної рідини, відновленням альбуміноглобулінового коефіцієнту, збільшенням кількості кислих мукополісахаридів і глікогену в нейрофільних лейкоцитах тощо;

• у нейрохірургічній практиці при субарахноїдальних крововиливах і черепно-мозковій травмі.

Побічні реакції. Ускладнення:

• алергійні реакції: шкірні реакції тощо;

• подразнювальна дія препаратів при місцевому введенні: ущільнення м’яких тканин, флебіти, глосити тощо;

• інтоксикації, пов’язані з всмоктуванням продуктів некролізу;

• гіпертермія.

Протипоказаннями до терапії цими препаратами є кровотеча, бронхіальна астма (інгаляції ензимів), захворювання печінки та жовчних шляхів.

Контрикал. Препарат володіє антиензимною, антипротеїназною активністю; близький за механізмом дії до пантрипіну. Активність визначають за здатністю знижувати активність трипсину, її виражають в одиницях дії (ОД).

Застосовують для профілактики панкреатиту й інших патологічних процесів підшлункової залози, при гострому панкреатиті та панкреонекрозі, хронічному рецидивуючому панкреатиті.

Препарат вводять внутрішньовенно струминно (повільно) або крапельно; разова доза 10 000 – 20 000 ОД у 300 – 500 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. При цьому необхідний контроль вмісту діастази в крові та сечі, визначення рівня трипсинемії. Препарат добре переноситься, але можуть виникати алергійні реакції, що блокують антигістамінними препаратами.

Форма випуску: флакони, що містять 10 000 і 50 000 ОД препарату в сухому вигляді з додатком ампул з розчинником (ізотонічним розчином натрію хлориду).

Гордокс. Препарат отримують з підшлункових залоз забійної худоби. За механізмом дії подібний до пантрипіну та трасилолу. Інгібує калікреїн, трипсин і інші ензими. Активність гордоксу виражають у калікреїнових одиницях: 1 ОД відповідає кількості препарату, що зменшує на половину активність 2 ОД калікреїну при рн 8. Вводять у тих випадках, при яких показане призначення пантрипіну та трасилолу. Спочатку вводять внутрішньовенно крапельно 500 000 ОД, а потім щогодини по 50 000 ОД. У наступні дні доза поступово зменшується до 300 000 – 500 000 ОД на добу.

Побічні явища: нудота, алергійні реакції.

Форма випуску: ампули по 10 мл, що містять по 100 000 ОД в ампулі.

9.7.2. Інгібітори фібринолізу. Блокуючи активатори профібринолізину та частково гальмуючи дію фібринолізину, інгібітори фібринолізу чинять специфічний кровоспинний вплив при кровотечах, пов’язаних із активацією в організмі процесів фібринолізу.

В усіх випадках генералізованого фібринолізу показане введення інгібіторів, які поділяють на дві групи: синтетичні інгібітори й інгібітори протеаз тваринного походження. З препаратів першої групи найпоширенішими є амінокапронова кислота й амбен. За хімічною характеристикою вони близькі до амінокислоти лізину: конкурентно блокують каталітичний центр активатора, що зв’язується з лізиновим кінцем молекули плазміногену.

До інгібіторів фібринолізу тваринного походження належать трасилол, контрикал, пантрипін (див. вище) – їх отримують з тканин великої рогатої худоби. Вони утворюють неактивний комплекс із фібринолізином крові, запобігаючи тим самим його впливу на фібрин, тому використовуються при різних формах фібринолітичних кровотеч, але найбільше застосування вони знайшли як антиензимні препарати.

Кислота амінокапронова. Синонім: Іпсилон-амінокапронова кислота. Безбарвні кришталики або білий кристалічний порошок без запаху та смаку. Легко розчинний у воді, дуже мало в спирті; гігроскопічний. Розчин стерилізують при + 100° С впродовж 30 хвилин.

Кислота амінокапронова пригнічує фібриноліз. Блокуючи активатори плазміногену та частково пригнічуючи дію плазміну, вона чинить специфічний крововідновлювальний вплив при кровотечах, пов’язаних із посиленням фібринолізу. При нормальній функції нирок швидко (через 4 год) виводиться з сечею.

Застосовують для зупинки кровотеч при хірургічних втручаннях і різних патологічних станах, при яких підвищена фібринолітична активність крові та тканин: після операцій, при передчасному відшаруванні нормально розташованої плаценти, при захворюваннях печінки, гострих панкреатитах, при гіпопластичній анемії та масивних переливаннях консервованої крові.

Призначають внутрішньовенно й усередину. Усередину (0,1 г/кг) приймають з проміжками в 4 год; порошок попередньо розчиняють у підсолодженій воді. Добова доза 10 – 15 г. Для одержання швидкого ефекту вводять внутрішньовенно стерильний 5 % розчин препарату на ізотонічному розчині натрію хлориду крапельно (до 100 мл). При необхідності повторюють вливання з проміжками в 4 год. Необхідно обов’язково перевіряти фібринолітичну активність крові та вміст фібриногену.

Препарат малотоксичний, але при його введенні можливі побічні явища: запаморочення, легкий катар верхніх дихальних шляхів, нудота, пронос.

Протипоказаний при схильності до тромбозу й емболії (особливо в жінок, що приймають оральні контрацептиви), захворюваннях нирок із порушенням їх функцій.

Форма випуску: флакони та пляшки, що містять по 100 мл стерильного 5 % розчину в ізотонічному розчині натрію хлориду. Ампули по 5 мл 1 % розчину (50 мг в ампулі), таблетки по 0,25 г № 20.

9.7.3. Інгібітори ангіотензинперетворювального ензиму. Інгібітори ангіотензинперетворювального ензиму (АПФ) реалізують свою дію через ренін-ангіотензинову систему (РАС). Взаємодіючи з РАС і калікреїн-кініновою системою в плазмі крові та тканинах організму, інгібітори АПФ запобігають активуванню АПФ, знижують вміст у крові ангіотензину ІІ й альдостерону, посилюють активність реніну плазми та утворення ангіотензину І і брадикініну. Ліквідування вазопресивного, антидіуретичного й антинатрійуретичного ефекту ангіотензину ІІ потенціює судинорозширювальну дію брадикініну.

Вплив інгібіторів АПФ на серце проявляється попередженням дилятації міокарда, посиленням нагнітальної функції серця, зворотним розвитком гіпертрофії міокарда, відновленням інотропної реакції на адренергічні стимули, посиленням коронарного кровообігу, профілактикою серцевої аритмії. Крім того, інгібітори АПФ збільшують діурез і натрійурез, володіють урикозуричною дією.

Після тривалого застосування препаратів цієї групи суттєво покращується функціональний стан серцево-судинної системи: у більшості пацієнтів спостерігають поступове зменшення маси міокарда лівого шлуночка серця, посилення його скорочувальної спроможності, а при супутній стенокардії – покращення перебігу ішемічної хвороби серця.

Відома велика кількість препаратів з групи інгібіторів АПФ: каптоприл, беназеприл, квінаприл, лізиноприл, раміприл, еналаприл тощо.

Каптоприл. Препарат застосовують під час артеріальної гіпертензії та при хронічній недостатності кровообігу. Особливістю його застосування є те, що оральна абсорбція препарату досить висока та становить 60 – 70 %, однак вона зменшується до 30 – 40 % при наявності їжі в травному каналі.

Дозу препарату встановлюють індивідуально. Під час артеріальної гіпертензії, зазвичай, призначають спочатку 12,5 – 25 мг препарату двічі на добу. При необхідності дозу можна поступово збільшувати (кожні 2 тижні) до досягнення максимальної – 50 мг 3 рази на добу. При нирковій недостатності препарат призначають у мінімально ефективних дозах з більшими інтервалами.

Протипоказаннями для застосування каптоприлу є гіперчутливість до препарату, вагітність та годування грудьми.

Під час застосування препарату можливі такі побічні явища: свербіж шкіри, висипання, еритема, ангіоневротичний набряк, порушення смаку, сухість у роті, сухий кашель, тахікардія, нейтропенія, ортостатичні реакції.

Дуже обережно слід призначати препарат пацієнтам з білатеральним стенозом ниркових артерій.

Форма випуску: таблетки по 12,5; 25; 50 мг.

9.7.4. Антихолінестеразні засоби. Антихолінестеразні засоби зв’язують і інгібують ацетилхолінестеразу, сприяючи нагромадженню та посиленню дії ацетилхоліну, що виділяється закінченнями холінергічних нервів. Їх ефект нагадує дію ацетилхоліну (але вираженіший і триваліший) та холіноміметичних речовин, тобто вони володіють М- і Н-холіноміметичною дією: підвищують тонус і скорочувальну активність гладких м’язів, викликають брадикардію, зниження скорочувальної здатності міокарда та швидкості поширення збудження провідними шляхами, посилення секреції різних залоз (М-холіноміметичний ефект), забезпечують у малих дозах передачу імпульсів у вегетативних гангліях і посилення нервово-м’язевої передачі (нікотиноподібний ефект). М’язеві посмикування, зокрема, можуть бути показником наступаючої фази токсичної дії.

Їх поділяють на групу зворотних (фізостигмін, прозерин, галантамін) і групу незворотних (фосфакол, армін, пірофос) інгібіторів ХЕ, до цієї групи належать і фосфорорганічні сполуки – інсектициди, пестициди тощо.

Препарати першої групи взаємодіють з аніонним і естеразним центрами АХЕ, викликаючи тимчасове, відносно нетривале пригнічення активності ензиму. З аніонним центром, за рахунок електростатичних сил, зв’язується позитивно заряджений четвертинний або третинний атом нітрогену молекули лікарського засобу, а з естеразним центром – вуглець їх карбонільної групи. Міцність компонентів, що утворюються при цьому, визначається стійкістю інгібітора до естеразного центра ензиму та здатністю ацетилхоліну конкурувати з інгібітором за субстрат.

Препарати другої групи взаємодіють з естеразним центром ензиму і, фосфорилуючи його, утворюють стійкий, міцний комплекс, що не руйнується (руйнується дуже повільно) і не дозволяє відновитися активності АХЕ.

Препарати групи антихолінестеразних засобів зворотної дії застосовують в офтальмології, при лікуванні міастенії, атонії кишок і сечового міхура. Вони протипоказані при бронхіальній астмі.

Побічні реакції – брадикардія, кольки, гіперсалівація.

Фосфорорганічні сполуки – препарати незворотного типу дії – стимулюють ганглії як симпатичної, так і парасимпатичної вегетативної нервової системи. Токсикологічний ефект їх дії буде залежати від переваги тонусу тієї або іншої системи та визначатися ступенем їх ураження:

• з боку очей – сльозотеча, зниження внутрішньоочного тиску, міоз, спазм акомодації, біль в очах і надбрівних дугах, погіршення зору;

• органи дихання – ринорея, гіперемія слизових носа, почуття стиснення в грудях, бронхоспазм, утруднення дихання, свистячі хрипи, ціаноз (внаслідок різкого порушення дихання);

• серцево-судинна система – брадикардія, зменшення сили серцевих скорочень, можливий повний атріовентрикулярный блок, розширення кровоносних судин, можливе зниження системного артеріального тиску;

• травний тракт – посилена салівація, нудота, блювання, тенезми, діарея, мимовільна дефекація;

• з боку сечового міхура – часте, а також мимовільне сечовипускання;

• значне підвищення пітливості;

• посмикування окремих м’язевих волокон (фібриляція), фасцикуляції, судоми клінічні і тонічні як результат першої фази (полегшення передачі імпульсів з рухового нерва на скелетну мускулатуру), загальна слабкість, параліч рухової, у т.ч. і дихальної мускулатури (курареподібний ефект) як результат гальмування передачі в області міоневрального синапсу;

• центральна нервова система – занепокоєння, емоційна нестійкість, зорові галюцинації, сплутаність свідомості, головний біль, можливі паралічі.

Галантамін. Алкалоїд бульб проліска Воронова та інших видів проліска. Білий кристалічний порошок, гіркий. Тяжко розчинний у воді, нерозчинний у спирті. Потужний інгібітор холінестерази.

Галантамін полегшує проведення збудження нервово-м’язевими синапсами та відновлює нервово-м’язеву провідність. Проникаючи через гематоенцефалічний бар’єр, полегшує проведення імпульсів у синапсах ЦНС.

Препарат чинить холіноміметичний вплив: підвищує тонус гладкої мускулатури, підсилює секрецію травних і потових залоз, викликає звуження зіниць.

Препарат показаний при міастенії та прогресивній м’язовій дистрофії, поліневритах і радикулітах, при залишкових явищах після порушення мозкового кровообігу, при психогенній і спінальній імпотенції. Призначення препарату доцільно у відновлювальний період після гострого поліомієліту.

Дозу галантаміну встановлюють індивідуально в залежності від віку хворого та характеру захворювання. Вводять препарат 1 – 2 рази на добу у вигляді 1 % розчину по 0,25 – 1 мл підшкірно.

Галантамін у якості антагоніста антидеполяризуючих курареподібних препаратів вводять внутрішньовенно по 15 – 25 мг. Ефект розвивається повільно, але триває впродовж декількох годин. Препарат добре переноситься. Іноді виникають побічні явища: слинотеча, брадикардія, запаморочення.

Протипоказаний при епілепсії, стенокардії, бронхіальній астмі.

Вищі дози для дорослих: разова – 0,01, добова – 0,02 г.

Форма випуску: ампули по 1 мл 0,1 %, 0,25 %, 0,5 % і 1 % розчину № 10.

Прозерин. N-(мета-диметилкарбамоїлоксифеніл)-триметиламоній метилсульфат. Білий кристалічний порошок гіркого смаку, гігроскопічний. Легко розчинний у воді та спирті. Володіє потужною зворотною антихолінестеразною активністю, яка проявляється переважно в периферійних системах організму.

Прозерин застосовують при міастенії, паралічах, рухових порушеннях після травми мозку, у відновлювальний період після перенесеного поліомієліту та менінгіту, при атрофії зорового нерва, атонії кишок і сечового міхура, для стимулювання пологової діяльності, звуження зіниць і зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі.

Призначають препарат дорослим усередину в порошках або таблетках по 0,01 – 0,015 г 2 – 3 рази на день, під шкіру по 1 мл 0,05 % розчину, а при міастенічному кризі – внутрішньовенно.

Лікування тривале, курс – 25 – 30 днів, може бути повторений через 3 – 4 тижні.

Для стимулювання пологів прозерин вводять під шкіру по 1 мл 0,05 % розчину 1 – 2 рази.

В очній практиці застосовують 0,5 % розчин по 1 – 2 краплі до 4 разів на день.

Прозерин як антагоніст антидеполяризуючих курареподібних засобів вводять внутрішньовенно (0,05 % розчин прозерину) із попереднім внутрішньовенним введенням атропіну сульфату (0,1 % розчин 0,5 – 0,7 мл).

Побічні явища: гіперсалівація, міоз, нудота, посилення перистальтики, часте сечовипускання, посмикування окремих м’язів скелетної мускулатури.

Препарат протипоказаний при епілепсії, гіперкінезах, бронхіальній астмі, стенокардії, вираженому атеросклерозі.

Вищі дози: разова – 0,015 г, добова – 0,05 г; під шкіру: разова – 0,002 г, добова – 0,006г.

Форма випуску: таблетки по 0,015 г, ампули по 1 мл 0,05 % розчину № 10.

Калімін. 3-(диметилкарбамоїлоксим)-1-метилпіридиній бромід.

Антихолінестеразний засіб, менш активний порівняно з прозерином, але діє триваліше. Застосовують при міастенії, рухових порушеннях після травм, паралічів, у відновлювальний період після перенесеного поліомієліту й енцефаліту.

Призначають усередину в таблетках по 0,06 г 1 – 3 рази на день, під шкіру та внутрішньом’язево 0,5 % розчин по 0,5 – 1 мл.

Побічні явища: міоз, посилення перистальтики, часте сечовипускання.

Форма випуску: таблетки або драже по 0,06 г, ампули по 1 мл 0,5 % розчину.