Trp каналы и болезни

4 болезни вызываются мутациями TRP кналов, и разрушение TRP кналов лежит в основе многих дополнительных заболеваний. Неконтролируемая активность TRP кналов также может быть патологической и вызывать нейродегенерации из-за оксидативного стресса.

Гипомагнезия и гипокальцемия из-за мутаций TRPM6

Протеины TRPM – критические для захвата Mg в организмах от червей до чеовека. TRPM6 экспрессируются в щеточной кайме кишечника и извитых канальцах почек, где он требуется для абсорбции Mg (101). Мутации chanzyme TRPM6 вызывают гипомагнезию со вторичной гипокальцимией.

Роль белков TRPM в Mg-гомеостазисе эволюцтонно консервативна. Два из 4 trpm-генов у червей экспрессируются в кишечнике, а неспособность gon-2; gtl-1 мутантов достичь зрелости подавляется добавлением Mg (222). Кроме того, gon-2; gtl-1 животные проявляеют увеличенную толерантность к токсичности Ni (222), напоминая данные, что NRPM7 проницаемы для Ni и других следовых металлов (…).

Trpc6, функция подоцитов и болезнь почек

Мутации TRPC6 вызывают один тип заболеваний почек, focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS), который характеризуется нарушением барьера капиллярно-почечной проницаемости и движением к конечной стадии почечной болезни (11, 12). Критической структурой, вносящей вклад в систему фильтрации в почечном тельце, являются серии отростков подоцитов и окружающих капилляров. Щелевая диафрагма, расположенная между отростками (как ножки), образует мультибелковй барьер, который обеспечивает пассаж мелких молекул из капилляров в гломерулу. Нарушение (разрушение) этого барьера проницаемости из-за мутации TRPC6. может привести к протеинурии и в конце концов – к заболеванию почек. Полагают, что TRPC6 – важный канал в щелевой диафрагме, так как он располагается в отростках, возле щелевой диафрагмы и непосредственно взаимодействует с двумя белками, nephron and podocin. Которые располагаются в этих областях. FSGS-пациенты проявляют также гипертензию. Механизм активации TRPC6 пока не ясен.

TrpPs аутосомальное доминантное полицистозное заболевание почек (adpkd)

ADPKD – наиболее общее заболевание моногенной природы и является результатом мутаций или а канале TRPP2 или в ассоциированном белке TRPP1 (225). Отличительный признак этого заболевания – почечные цисты (cysts) и почечная недостаточность, хотя это систематическое заболевание, которое может влиять на многие ткани. Пациенты являются гетерозиготами при начальной мутации в TRPP1 или TRPP2, а заболевание – результат соматической мутации во второй копии гена.

Важно отметить, что TRPP2 и TRPP1 имеют тенденцию локализоваться в таких аксонемальных структурах, как моноцилиях ((224). Эти цилии – небольшие отростки большинства клеток, которые способны воспринимать давление сдвига при потоке жидкости. TRPP2 экспрессируются также в моноцилиях клеток зародышевого узелка (148, 225), который также является критическим в установлении лево-правой асимметрии в ходе эмбриогенеза, генерируя поток жидкости. Клетки от TRPP2^-1—эмбрионов проявляют дефекты латеральности и не проявляют повышения Са в ресничках узелка, который индуцируется у эмбрионов дикого типа потоком жидкости над ресничками (148, 225). Таким образом, TRPP2 может функционировать как механосенсор, который определяет силу сдвига, происходяшую в результате потока жидкости (147).

Специализированные аксонемальные структуры, родственные моноцилиям, включают механосенсоры, наружный сегмент фоторецепторов млекопитающих и сперматозоида. В поддержку эволюционно консервативной роли TRPPs в аксонемальных структурах, TRPPs червя концентрируются в сенсорных ресничках и функционируют в сенсорном поведении самцов (137). TRPP2 AMO дрозофилы локализуются в хвосте сперматозоидов (139) и важны для входа в storage organs самки (138, 139).

TRPML1 и муколипидоз IV типа (ML IV)

ML IV – тяжелое нейродегенеративное заболевание, которое возникает в результате мутации в TRPML1 (7- 9). Клинические проявления, которые обычно становятся очевиджными в детском возрасте, это от 2-х до 3-х лет и включают нейродегенерацию, задержку умственного развития, achlorydria и дегенерацию сетчатки. ML IV – заболевания главным образои лизосомального хранения, и как это типично для других заболеваний лизосомального хранения, клетки от пациентов с ML IV содержат много больших везикул и аккумулируют такие компоненты лизосомального хранения, как мукополисахариды и ганглиозиды (226). Специфическая роль TRPML1 неизвестна.