6. Первичная недостаточность фагоцитов. Причины, механизмы развития, основные проявления.

Недостаточность фагоцитов составляет 10-15% всех первичных иммунодефицитов. Недостаточность фагоцитов обусловлена нарушением пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и собственно нарушением процесса фагоцитоза.

Фагоцитарные клетки - полиморфноядерные лейкоциты и клетки моноцитарно-макрофагального ряда - выполняют важную роль в защите против гноеродных бактерий и других внутриклеточных микроорганизмов.

Недостаточность фагоцитарного звена, варианты: Выраженная недостаточность полиморфноядерных лейкоцитов ( нейтропения ) может привести к развитию генерализованной бактериальной инфекции. Особое значение имеют два генетических дефекта, нарушающих функцию фагоцитов, с которыми связано возникновение тяжелых заболеваний, часто с летальным исходом - хронического гранулематоза (причина которого состоит в нарушении механизма восстановления кислорода) и недостаточности адгезии лейкоцитов (LAD) (обусловленной дефектами в генах интегринов ). При болезни Чедиака-Хигаси нарушения структуры и функционального состояния лизосом обуславливают недостаточность защитной реакции фагоцитоза, что приводит к частым гнойным инфекциям. При редком врожденном заболевании недостаточности миелопероксидазы фагоцитов недостаточная резистентность больных служит причиной частых кандидозов. При «синдроме ленивых нейтрофилов» патогенез в основном составляется низкой чувствительностью полиморфонуклеаров по отношению к хемоаттрактантам.

Дефициты системы фагоцитов в основном касаются нарушений фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов. Выделяют следующие механизмы их формирования:

•  нейтропения в связи с дефицитом, нарушением пролиферации и созревания гранулоцитарных клеток-предшественниц в костном мозгу (циклическая нейтропения, болезнь Костманна (или инфантильный агранулоцитоз), семейная доброкачественная нейтропения, ретикулярный дисгенез, синдром Швахмана-Даймонда-Оски, врожденный дискератоз и др.), вследствие нарушения высвобождения нейтрофилов из костного мозга в кровь, укорочения срока жизни качественно неполноценных (с цитогенетическими аномалиями) нейтрофилов (миелокахексия);

•  нарушение хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов, обусловленное дисфункцией актина и неспособностью клеток образовывать псевдоподии (синдром «ленивых лейкоцитов»);

•  дефицит молекул адгезии (от лат. adhaesio - прилипание) нейтрофилов вследствие дефекта гена β₂-цепи интегринов (CD18) или утраты клетками способности синтезировать молекулы селектинов, что приводит, в частности, к нарушению взаимодействий сиалогликопротеина Sgp50 с CD62L (лиганд для L-селектина лейкоцитов) и сиалил-Lewis^х-олигосахарида с CD62E (лиганд для Е-селектина эндотелиальных клеток). В результате нейтрофилы утрачивают способность к адгезии и связанным с ней функциям - миграции и эндоцитозу (недостаточность адгезии лейкоцитов);

•  утрата нейтрофилами способности к киллингу при включении в их цитоплазму аномальных гранул (синдром Чедиака-Хигаси, аномалия Альдера-Рейли), дефиците вторичных (специфических) цитоплазматических гранул или нарушениях продукции факторов респираторного взрыва - активных метаболитов кислорода (супероксидного анион-радикала, перекиси водорода и др.) вследствие недостаточности синтеза внутриклеточных ферментов (НАДФН-оксидазы, миелопероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), обусловленной аномалиями генов в Х, 1-й, 7-й или 16-й хромосомах. Примером такого рода иммунодефицита является хроническая гранулематозная болезнь, при которой в результате дефекта киллинговой функции нейтрофилов микробы (Staphylococcus, Serratia, Klebsiella, грибы Nocarida, Aspergillus и др.) формируют хронические инфекционные гранулемы в лимфатических узлах, печени и легких.

• Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) является типичным заболеванием данной группы. Выявлено  четыре молекулярных дефекта, лежащих в основе ХГБ. В зависимости от генетического дефекта заболевание наследуется Х-сцепленно или аутосомно-рецессивно.   Все молекулярные дефекты вызывают дисфункцию фермента НАДФ-оксидазы, что ведет к нарушению образования кислородных радикалов   в нейтрофилах и  внутриклеточного киллинга. Для больных ХГБ характерны инфекции, вызванные в основном каталаза-продуцирующими микроорганизмами (стафилококки, кишечная палочка, сальмонелла, нокардия),  с поражением легких, кожи и подкожной клетчатки, лимфатических узлов, печени и с формированием воспалительных гранулем и абсцессов. У 10-17% больных отмечаются обструкция мочевыводящих путей, энтериты и колиты.  Большую опасность для больных с ХГБ представляют инфекции, вызванные грибами, отличными от рода Candida (например, аспергиллез).  Диагноз ХГБ подтверждается выявлением    снижения продукции перекисных радикалов при оценке с помощью методов люминол-зависимой хемилюминисценции и НСТ-теста, а также выявлением характерных мутаций.

Рис - Приобретенные формы недостаточности фагоцитоза и комплемента.

--------------

Нарушение фагоцитоза.

Активность фагоцитоза может снижаться:

- в результате нарушения образования фагоцитов и при подавлении их активности. Эти нарушения могут быть приобретенными и наследственными;

- развивается под влиянием гормонов – гликокортикоидов, медиатора нервной системы – ацетилхолина, при недостатке в организме определенных гормонов, витаминов, при нарушении водно-электролитного баланса;

- под действием гликолитического яда – монойодацетата, нарушающего выработку энергии в лейкоцитах, микробных токсинов, что приводит к незавершенному фагоцитозу;

- фагоцитная активность некоторых ферментов в лейкоцитах резко снижена при лейкозах, при иммунной недостаточности и дефиците комплемента, так как в норме антитела и комплемент стимулирует фагоцитоз.

Наблюдаются также аутоиммунные поражения различных видов лейкоцитов и лейкопения на этой основе.

Нарушение образования и дифференцировки фагоцитов происходит:

- при опухолях костного мозга и лейкозах;

- при действии ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и других факторов, нарушающих клеточное деление.

При некоторых наследственных заболеваниях, ведущих к нарушению фагоцитоза, может происходить блокада размножения клеток, например, при наследственной нейтропении. Наблюдается функциональная неполноценность созревающих лейкоцитов. При болезни Чедиака-Хигаси имеется наследственный дефект образования лизосом, проявляющийся у больных в виде незавершенного фагоцитоза.

В лейкоцитах также могут образовываться наследственные дефекты ферментов, необходимых для внутриклеточного разрушения бактерий, в частности, дефицит НАДФН-оксидазы и недостаточное образование перекиси водорода, без которой процесс фагоцитоза нарушается и становится незавершенным. Этот дефект отмечается при хроническом гранулематозе.

Больные устойчивы к пневно-, стрепто-, менингококковой инфекции, в то время как стафилококки, кишечная палочка – условно патогенная флора – вызывают тяжелые заболевания. Это показывает, что основную функцию защиты от сапрофитных инфекций, возможно, выполняет, фагоцитоз. К сходным нарушениям приводит дефект миелопероксидазы. Отмечены также наследственные дефекты сократительного белка – актина, в отсутствие которого нарушается смыкание цитоплазматической мембраны над фагосомой.

При наследственном дефекте ферментов углеводного и энергетического обмена в фагоцитах снижается их общий функциональный потенциал. Примером является болезнь Альдера – наследственное нарушение метаболизма полисахаридов в лейкоцитах.

Дефекты системы фагоцитоза

 Дефекты продукции и функции клеток фагоцитарной системы предрасполагают к развитию пиогенных и грибковых инфекций, а также к инфекциям, вызванным  внутриклеточными микроорганизмами. К наиболее частым возбудителям у этих больных относятся  Pseudomonas, Serratia marcescans, Staphylococcus aureus, a также грибы рода  Aspergillus и Candida. К этой группе заболеваний относятся такие состояния, как хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), дефицит молекул адгезии лимфоцитов, синдром Грисцелли и другие. Легочные инфекции отмечаются у этих больных наиболее часто. К другим характерным  инфекционным проявлениям  относятся гнойный лимфаденит,   подкожные абсцессы, остеомиелит и сепсис.  

Дефекты системы фагоцитоза не связаны с повышенным риском развития неинфекционной патологии, например опухолей или аутоиммунных заболеваний.