13.2. Краткие сведения

О СТВОЛОВЫХ КРОВЕТВОРНЫХ

КЛЕТКАХ И

ГЕМОПОЭЗИНДУЦИРУЮЩЕМ

МИКРООКРУЖЕНИИ

Стволовая кроветворная клетка (СКК). СКК

- родоначальная клетка кроветворной системы. Популяция СКК гетерогенна. По степени диф­ференцированное™ и пролиферативному потен­циалу выделяют полипотентные стволовые, по­лустволовые и коммитированные клетки-пред­шественницы.

Полипотентные стволовые кроветворные клетки (ПСКК). Обладают высоким, но не без­граничным пролиферативным потенциалом, спо­собностью к дифференцировке в различных на­правлениях.

Еще со времен А.А. Максимова (1923) при­знавалось, что стволовая клетка полипотентна и что ее дифференцировка в определенном направ­лении осуществляется под влиянием воздей­ствий, обусловливающих ее трансформацию в сторону миелоидных, эритроидных, лимфоидных и мегакариоцитарных форм. Установлено, что стволовая клетка иммунокомпетентна и способ­на образовывать клетки иммунного ответа.

Считается, что стволовые клетки находятся в костном мозге (1 на 8000 кроветворных клеток, 30 • 10³ на мышь), являющемся основным их по­ставщиком в постэмбриональный период. Из костного мозга стволовые клетки могут посту­пать в кровь и циркулировать в кровяном рус­ле; не исключена возможность их поступления и из селезенки [Бутенко З.А., 1978]. В тимусе и лимфатических узлах стволовые клетки отсутст­вуют.

Проблема превращения ПСКК в коммитиро­ванные клетки-предшественницы окончательно не решена. Согласно стохастической модели кро­ветворения [Till J.E. et al., 1964] процесс ком-митирования происходит случайно и не зависит от внешних воздействий. В то же время созрева­ние ПСКК в зрелые элементы протекает под вли­янием гемопоэзиндуцирующего микроокружения (ГИМ) [Trentin J. J., 1976].

Согласно гипотезе «ниш» в кроветворной тка­ни существуют специализированные образова­ния, в которых ПСКК находятся в затормо­женном состоянии и не реагируют на действие внешних стимулов [Schofield R., 1978]. После покидания ниши стволовые клетки попадают под влияние гемопоэтических факторов и необрати­мо дифференцируются. При этом модель пред­полагает, что процесс выхода родоначальных элементов из данных образований происходит случайно.

Вышесказанному принципиально не противо­речит и теория клональной сукцессии [Кау, 1965], согласно которой стволовые кроветворные клетки обладают высоким, но не безграничным пролиферативным потенциалом.

ПСКК закладываются только в эмбриогенезе и расходуются последовательно, образуя сменя-

ющие друг друга клеточные клоны, аналогично тому, как это происходит в яичниках [Чертков И.Л., Дризе Н.И., 1998]. Считается, что на всех кроветворных территориях в течение жизни мыши функционирует около 6000 клонов [Дри­зе Н.И. и соавт., 1999].

У человека ПСКК выявляются во фракциях клеток, содержащих маркер примитивных кле­ток CD 34(+). При этом ПСКК имеют следую­щий антигенный фенотип - CD34+CD33-Line-kit+CD42+CD38-HLA-DR+ [Воробьев А.И. и со­авт., 1995].

Большинство полипотентных клеток находит­ся вне митотического цикла в стадии покоя - G₀; многие из стволовых клеток существуют в кон­це й^фазы клеточного цикла и потому очень бы­стро могут перейти в фазу синтеза ДНК, S-фазу [Чертков И.Л., 1976].

Показано, что из одной начавшей дифферен-цировку стволовой клетки может образовывать­ся около 1 млн зрелых эритроидных и 100 тыс. гранулоцитов и макрофагов.

Обобщая сведения, касающиеся морфологи­ческой характеристики стволовых кроветворных клеток, З.А. Бутенко (1978) считает, что такая клетка является округлым мононуклеаром, от­носительно небольшого размера (8-10 мкм), не прилипающая и не обладающая фагоцитарной активностью, с большим ядерно-цитоплазмати-ческим отношением. По своей структуре в све­товом и электронном микроскопах полипотент-ная стволовая клетка близка к костномозговому лимфоциту.

Колониеобразующие единицы селезенки (КОЕс). Первый метод, позволивший по суще­ству доказать наличие в кроветворной ткани ПСКК, был предложен в 1961 г. J.E. Till и Е.А. McCulloch. Была продемонстрирована способ­ность кроветворных клеток при трансплантации их смертельно облученным мышам образовывать колонии в селезенке. Каждая такая колония представляет собой клон-потомство одной клет­ки - колониеобразующей единицы в селезенке. Считается, что КОЕс относятся к категории бо­лее зрелых полипотентных клеток-предшествен­ниц. При этом сама их популяция гетерогенна, т.е. отдельные КОЕс различаются по физичес­ким константам (диаметру, плавучей плотности и др.), функциональным особенностям, радио­резистентности и др.

Экзогенные КОЕс при введении их смертель-

но облученным мышам дают образование мик­ро- и макроколоний в селезенке, которые гистоло­гически разделяются на несколько типов: эрит-роидные (42%), гранулоцитарные (21%), мега-кариоцитарные (21%), смешанные (16%); лим-фоидные колонии в селезенке не образуются. По величине колонии можно расположить в следу­ющий ряд: смешанные -» эритроидные -> гра­нулоцитарные (эти 3 типа колоний видны мак­роскопически) —> мегакариоцитарные -> эозино-фильные -» неидентифицированные (микроско­пические).

Эндогенные КОЕс изучают при облучении животных в дозах, при которых сохраняется существенная доля КОЕс. Колонии из эндоген­ных КОЕс меньше по размеру; определяются эритроидные, гранулоцитарные, мегакариоци­тарные и смешанные формы.

Полустволовые кроветворные клетки. Сле­дующий отдел (более зрелых) кроветворных кле­ток-предшественниц составляют полустволовые (олигополипотентные, частично детерминирован­ные) прекурсоры. В этот отдел входят преиму­щественно клетки-предшественницы миелопоэ-за, которые определяются методами «клональ-ных культур» in vitro либо в диффузионных ка­мерах in vivo. Пролиферация этой группы кле­ток регулируется ростовыми факторами, секре­ция которых зависит от существующего запро­са, т.е. представляет собой уже не стохастичес­кий, а детерминированный процесс. В отдел вхо­дят три предшественницы: КОЕ-БЛ - клетка, об­разующая в культуре колонии бластных клеток; КОЕ-ВПП - колониеобразующая единица высо­кого пролиферативного потенциала, дающая в культуре огромные колонии макрофагов, и КОЕ-ГЭММ - клетка, дающая смешанные колонии, состоящие из гранулоцитов, эритроцитов, мега-кариоцитов и макрофагов. В этом отделе, так же как и в предыдущем, по мере убывания снижа­ется пролиферативный потенциал, но повыша­ется пролиферативная активность [McNiece J.К. et al., 1990; Metcalf D., 1991]. К этому отделу также относятся клетки-предшественницы, бо­лее ограниченные в дифференцировке, т.е. спо­собные образовывать смешанные колонии из двух типов клеток, например из гранулоцитов и эрит­роцитов или из эритроцитов и мегакариоцитов, гранулоцитов и моноцитов. В целом, по мнению А.И. Воробьева и соавт. (1995), в этом отделе взаимоотношения между отдельными типами клеток строятся не только в вертикальном сре­зе, но и в горизонтальном. Возможен пропуск некоторых стадий дифференцировки, что может определяться главным образом существующим запросом.

Коммитированные (унипотентные, монопо-тентные) клетки-предшественницы. Клетки, дающие начало отдельным росткам миелопоэза: КОЕ-Г - дают начало гранулоцито-(нейтрофило-) поэзу; КОЕ-М - моноцитопоэзу; КОЕ-ЭО - родо-начальные элементы эозинофильного ряда дифференцировки; КОЕ-Мег - предшественницы мегакариоцитов и т.д.

Клетками-предшественницами красного ряда являются БОЕ-Э незрелая и БОЕ-Э зрелая (бурст-образующие единицы), дающие образование крупных колоний на полутвердых агаровых сре­дах или в плазменном сгустке. Более зрелая БОЕ-Э дифференцируется в КОЕ-Э, клетку, от­личающуюся высокой чувствительностью к эрит-ропоэтину, дающую начало in vitro небольшим эритроидным колониям.

Все типы коммитированных клеток при куль­тивировании их в полутвердых средах дают об­разование колоний и клеточных агрегатов. Они имеют ограниченную способность к самоподдер­жанию (осуществляют всего 10-15 митозов). Счи­тается, что дифференцировка коммитированных клеток находится под контролем гуморальных факторов - поэтинов (эритропоэтина, колоние-стимулирующего фактора и т.д.).

Гемопоэзиндуцирующее микроокружение. Согласно современным представлениям во мно­гом решающее значение в регуляции крове­творения имеет гемопоэзиндуцирующее микро­окружение [Trentin J.J., 1970; Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., 1992, 1999], выполняющее роль локальной регуляторной системы. В формиро­вании ГИМ принимают участие различные кле­точные элементы и продукты их жизнедеятель­ности, входящие в состав как стромы, так и па­ренхимы кроветворных органов. К компонентам микроокружения следует в первую очередь от­нести отдельные субпопуляции Т-лимфоцитов и макрофагов (мобильные элементы), фиброблас-ты с продуцируемыми ими компонентами экст-рацеллюлярного матрикса, резидентные макро­фаги, адипоциты, эндотелиальные клетки, эле­менты микроциркуляторного русла и нервные волокна.

Элементы ГИМ осуществляют контроль за

процессами кроветворения как через продуци­руемые цитокины, так и благодаря непосредст­венным контактам с гемопоэтическими клетка­ми. Межмембранное связывание служит при этом для сообщения регуляторной информации, пе­редачи необходимых веществ, миграции и пос­ледующего хоминга клеток-предшественниц в специфических участках кроветворной ткани, а также представления гемопоэтических ростовых факторов в биологически доступной форме.

Необходимо отметить, что такой контроль может быть не только положительным, но и от­рицательным (ингибиция пролиферации и диф­ференцировки) в зависимости от субпопуляции клеток микроокружения и от их функциональ­ного состояния.

К раннедействующим гемопоэтинам (которые самостоятельно либо в сочетании с другими фак­торами участвуют в стимуляции процессов про­лиферации и дифференцировки ранних крове­творных предшественников или индуцируют ПСКК, находящиеся в фазе G₀, к делению) отно­сятся ИЛ-3, вырабатываемый активированными Т-лимфоцитами, фактор Стила (SF), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11 и РИЗ-лиганд, которые продуци­руются макрофагами, стромальными механоци-тами, эндотелиальными и жировыми клетками, а также ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор), способ­ность к синтезу которого обнаружена практичес­ки у всех клеточных элементов ГИМ.

Т-лимфоциты вырабатывают линейно-рест-риктированный цитокин ИЛ-5, контролирующий продукцию эозинофилов. Как резидентные кост­номозговые макрофаги, так и моноциты секре-тируют эритропоэтин (ЭПО) и ИЛ-6, которые стимулируют пролиферацию эритроидных пре­курсоров, причем эта их способность возрастает при активации Т-лимфоцитами, продуктами де­струкции эритроцитов и другими факторами. К позднедействующим гемопоэтинам, продуциру­емым макрофагами, фибробластами и эндотели­альными клетками, относят Г-КСФ и М-КСФ, участвующие в регуляции соответственно гра-нуло- и моноцитопоэза. Кроме того, клетки стро­мы и специализированные макрофаги вырабаты­вают коллаген I, III и IV типов, ретикулиновые волокна, фибронектин, ламинин, тенасцин и другие белковые компоненты нитчатой сети вне­клеточного матрикса.

Комплекс входящих в состав основного веще-ства соединительной ткани гликозаминоглика-нов и указанных выше экстрацеллюлярных бел­ков рассматривается как структура, обеспечива­ющая концентрацию гемопоэтических ростовых факторов и модуляцию их функций. Таким об­разом, основное вещество соединительной тка­ни костного мозга представляет собой физиоло­гически весьма активную среду, что дает осно­вание рассматривать ее в качестве важнейшего регулятора кроветворения.

13.3. ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО И КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА ЭРИТРОЦИТОВ

В норме содержание эритроцитов в пери­ферической крови у мужчин составляет в сред­нем (4-5) х 10¹²/л, у женщин - (3,7-4,7) х 10¹²/л; уровень гемоглобина соответственно 130-160 и 120-140 г/л.

У здоровых людей количество образующихся в костном мозге эритроцитов равно числу выхо­дящих из циркуляции (гемолизирующихся) кле­ток, в связи с чем уровень их в крови практи­чески постоянен. При различных заболеваниях эритроцитарный баланс может нарушаться, что приводит к увеличению числа эритроцитов в крови (эритроцитозу) или к его уменьшению (ане­мии).

13.3.1. Анемии

Анемия, или малокровие, - патологическое состояние, характеризующееся уменьшением концентрации гемоглобина и в подавляющем большинстве случаев числа эритроцитов в еди­нице объема крови. При тяжелых формах ане­мий в крови могут появляться патологические формы эритроцитов (табл. 58).

Этиология анемий включает острые и хро­нические кровотечения, инфекции, воспаления, интоксикации (солями тяжелых металлов), гли­стные инвазии, злокачественные новообразова­ния, авитаминозы, заболевания эндокринной системы, почек, печени, желудка, поджелудоч­ной железы. Анемии часто развиваются при лей­козах, особенно при острых их формах, при лу­чевой болезни. Кроме того, играют роль патоло­гическая наследственность и нарушения имму­нологической реактивности организма.

Общими симптомами для всех форм анемий, возникновение которых связано с основным зве­ном патогенеза малокровия - гипоксией, явля­ются бледность кожных покровов и слизистых оболочек, одышка, сердцебиение, а также жало­бы на головокружение, головные боли, шум в ушах, неприятные ощущения в области сердца, резкую общую слабость и быструю утомляемость. В легких случаях малокровия общие симптомы могут отсутствовать, так как компенсаторные механизмы (усиление эритропоэза, активация функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем) обеспечивают физиологическую потреб­ность тканей в кислороде.

Классификация анемий. В основу существу­ющих классификаций анемий положены данные о морфологии эритроцита, способности костного мозга к регенерации, патогенетические призна­ки заболевания с учетом важнейших этиологи­ческих факторов.

По механизму развития выделяют три основ­ных вида анемий: вследствие кровопотери (пост­геморрагические), вследствие повышенного ге­молиза эритроцитов (гемолитические) и вслед­ствие нарушения кровообразования.

Морфологическими критериями, за­ложенными в основу классификаций анемий, являются величины цветового показателя (ЦП), среднего диаметра эритроцитов (СДЭ) и тип кро­ветворения (схема 27).

По цветовому показателю анемии делят на гипохромные (ЦП = 0,8 и ниже), нормохром-ные (ЦП = 0,9-1,0) и гиперхромные (ЦП выше 1,0).

По величине СДЭ различают микроцитарные - СДЭ ниже 7,2 мкм (железодефицитные и хро­ническая постгеморрагическая анемии, болезнь Минковского - Шоффара; нормоцитарные - СДЭ в пределах 7,2-8,0 мкм (острая постгеморраги­ческая и большинство гемолитических анемий); макроцитарные - СДЭ выше 8,1 мкм (гемоли­тическая болезнь новорожденных, В ^-дефицит­ные, фолиеводефицитные анемии). В группу макроцитарных анемий входят и мегалоцитар-ные (мегалобластические) анемии, при которых СДЭ превышает 9,5 мкм (В₁₂-дефицитные ане­мии).

По типу кроветворения анемии можно под­разделить на две группы: с нормобластическим типом кроветворения (нормальный эритропоэз: эритробласт -> пронормобласт -> нормобласт ба-

зофильный -> нормобласт полихроматофильный -> нормобласт оксифильный -» эритроцит) и ме-галобластическим (промегалобласт -» мегалоб-ласт базофильный -> мегалобласт полихромато­фильный -> мегалобласт оксифильный -> мега-лоцит) типом кроветворения (В₁₂-дефицитные анемии) (рис. 119, вклейка).

По способности костного мозга к регенерации различают анемии регенераторные - с достаточ­ной функцией костного мозга (острая постгемор­рагическая и большинство гемолитических ане­мий), гипорегенераторные - понижение регене­раторной функции костного мозга (железодефи-цитные, В₁₂-дефицитные анемии) и арегенера-

торные (гипо- и апластические) - с резким угне­тением процессов эритропоэза. Оценить функци­ональное состояние костного мозга при анемиях помогает лейко-эритробластическое соотношение, которое можно определить на мазках костного мозга при подсчете миелограмм. В норме оно составляет 4:1, при анемиях с достаточной фун­кцией костного мозга снижается до 1:1 или даже до 1:2 - 1:3, при тяжелых формах малокровия (пернициозная анемия) может доходить до 1:8. Показателем достаточной регенераторной способ­ности костного мозга служит развивающийся ретикулоцитоз. В норме на суправитально окра­шенных мазках периферической крови выявля-

ется 5-10 °/₀₀ ретикулоцитов (расчет ведется на 1000 эритроцитов), при анемиях с достаточной функцией костного мозга их число может уве­личиваться до 50-100 °/₀₀ и выше, при арегене-раторных анемиях ретикулоциты выявляются в виде единичных экземпляров или же отсутству­ют вообще.

Анемия практически всегда представляет со­бой частный симптом какого-то общего заболева­ния, и в связи с этим для практических целей анемии делят на гипо- и гиперхромные, так как цветовой показатель автоматически позволяет направить диагностический поиск в нужное рус­ло.

Патологические формы эритроцитов. При анемиях в периферической крови на фик­сированных или суправитально окрашенных мазках могут встречаться эритроциты и эритро-идные формы костного мозга, не выявляемые у здоровых людей (рис. 119, вклейка). Появление их свидетельствует о компенсаторных усилиях эритропоэза, или о нарушении созревания кле­ток эритроидного ряда в костном мозге (регене­ративные формы эритроцитов), или о дегенера­тивных изменениях эритроцитов, возникающих в результате нарушения кровообразования в ко­стном мозге (дегенеративные формы эритроци­тов).

К группе регенеративных форм эритроцитов относят незрелые формы эритропоэза - ядросо-держащие эритроциты (нормобласты, мегалоб-ласты), эритроциты с остатками ядерной субстан­ции (тельца Жолли, кольца Кабо, азурофильная зернистость, азурофильная штрихованность). Цитоплазматическую природу (остатки базофиль-ной субстанции) имеют полихроматофильные эритроциты, ретикулоциты (выявляются на суп­равитально окрашенных препаратах), базофиль-ная зернистость эритроцитов.

К группе дегенеративных форм эритроцитов относят клетки с измененной величиной (анизо-цитоз)¹, формой (пойкилоцитоз)², различным содержанием гемоглобина в эритроцитах (ани-

¹ Анизоцитоз - наличие в крови эритроцитов различной величины: нормоцитов (7,0-8,0 мкм), микроцитов (6,9-5,7 мкм), макроцитов (8,1-9,3 мкм), мегалоцитов (10-15 мкм).

² Пойкилоцитоз - наличие на мазках крови эритроцитов различной формы: вытянутой, грушевидной, овальной, ве-ретеновидной и др.

зохромия)³, гемоглобиновую дегенерацию Эрли-ха⁴, вакуолизацию эритроцитов. На суправиталь­но окрашенных мазках в эритроцитах обнару­живаются тельца Гейнца⁵, а также иссиня-тем-ные эритроциты - дегенеративная полихромазия.

Анемии вследствие кровопотерь (постге­моррагические). Различают острую и хро­ническую постгеморрагическую анемию. Первая является следствием быстрой потери значитель­ного количества крови, вторая развивается в результате длительных постоянных кровопотерь даже в незначительном объеме.

Острая постгеморрагическая анемия. Развивается в результате массивных кровопотерь от травм, кровотечений желудоч­ных, кишечных, маточных, при разрыве фалло­пиевой трубы при внематочной беременности и

ДР.

Сразу же после кровопотери уменьшается масса циркулирующей крови, равномерно сни­жается содержание эритроцитов и гемоглобина. Цветовой показатель близок к единице, показа­тель гематокрита не снижается. Через 1-2 дня в кровь поступает тканевая жидкость, масса ее восстанавливается, а количество эритроцитов, гемоглобина, процент белка и железа оказыва­ются сниженными. Анемия чаще протекает по типу нормохромной, на препаратах периферичес­кой крови могут наблюдаться явления уме­ренного анизо- и пойкилоцитоза эритроцитов. Возникающая при этом гипоксия вызывает по­вышение уровня эритропоэтина, стимулирующе­го активность коммитированной (унипотентной) клетки-предшественницы эритропоэза - КОЕ-Э.

Уже к 4-5-му дню после кровопотери усили­вается функция костного мозга и в крови увели­чивается содержание молодых форм эритроци­тов (полихроматофилов, а на суправитально ок­рашенных мазках - ретикулоцитов, могут встре­чаться отдельные нормобласты), что свидетель­ствует о достаточной регенераторной способнос­ти костного мозга (регенераторная анемия). Про-

³ Анизохромия - появление гипохромных и гиперхром-ных эритроцитов.

⁴ Гемоглобиновая дегенерация Эрлиха - неравномерное распределение гемоглобина в эритроцитах в результате его коагуляции.

⁵ Тельца Гейнца субстанционально тождественны с ге-моглобиновой дегенерацией Эрлиха, но выявляются в виде 2-3 голубых телец при суправитальной окраске мазков кро­ви. цесс образования эритроцитов опережает их созревание из-за дефицита железа. Анемия мо­жет приобретать гипохромный характер. Раз­вивается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево.

Хроническая постгеморраги­ческая анемия⁶. Развивается в результате небольших повторных кровотечений (язвы, опу­холи желудка и кишечника, геморрой, дисме-норрея, геморрагические диатезы, легочные, по­чечные, носовые кровотечения и др.). Протека­ет по типу гипохромной, железодефицитной ане­мии. На мазках крови обнаруживаются анизо-цитоз, пойкилоцитоз, анизохромия эритроцитов, микроциты. Выявляется лейкопения за счет ней-тропении, иногда со сдвигом влево.

Анемии вследствие повышенного кровораз-рушения (гемолитические анемии). В обшир­ную группу гемолитических анемий входят раз­нообразные заболевания, объединенные лишь одним общим признаком - укорочением продол­жительности жизни эритроцитов. Механизм раз­вития этого вида анемии связан с повышенным разрушением (гемолизом) эритроцитов перифе­рической крови или (значительно реже) с гибе­лью созревающих клеток эритроидного ряда в костном мозге.

В результате повышенного гемолиза эритро­цитов в крови накапливается большое количе­ство непрямого билирубина, что приводит к раз­витию желтухи. Гемолиз эритроцитов при ге­молитических анемиях может происходить внут-риклеточно, как и обычный физиологический, или непосредственно в сосудах. Главным при­знаком повышенного внутриклеточного гемоли­за является увеличение селезенки (спленомега-лия), в случаях внутрисосудистого разрушения эритроцитов ведущим симптомом становится появление гемоглобина в моче (гемоглобинурия), что сопровождается изменением ее окраски по­чти до черного цвета. Все формы малокровия, связанные с повышенной гибелью эритроцитов периферической крови, относятся к группе ре­генераторных анемий с нормобластическим ти­пом эритропоэза.

Появление патологического гемолиза обуслов­лено главным образом двумя причинами: наслед­ственным нарушением строения эритроцитов либо воздействием на эритроциты каких-либо

внешних факторов, которые вызывают гемолиз непосредственно или существенно изменяют свойства эритроцитов, способствуя тем самым их повышенному разрушению. В зависимости от причин возникновения различают наследствен­ные и приобретенные гемолитические анемии.

Наследственные гемолитические анемии. Данные анемии делят на три большие группы (Ю. Н. Токарев):

1. Мембранопатии эритроцитов с характерной морфологией клеток (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз и др.).

2. Энзимопенические (ферментопенические) анемии, или эритроцитарные энзимопатии (свя­занные с дефицитом ферментов пентозофосфат-ного цикла - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и др.; связанные с дефицитом ферментов глико­лиза - пируваткиназы и др.; связанные с нарушением метаболизма нуклеотидов - дефи­цит пиримидин-5-нуклеотидазы и др.).

3. Гемоглобинопатии («качественные» ге­моглобинопатии - HbS, С, Д, Е и др. и «количе­ственные» гемоглобинопатии - талассемии).

Мембранопатии. Основным патогене­тическим звеном гемолитических анемий этой группы является генетический дефект белково-липидной структуры мембраны (эритроцитов), что приводит к изменению формы и эластичнос­ти клеток. В результате нарушается способность эритроцитов деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе из межси­нусных пространств селезенки в синусы. В про­цессе циркуляции эритроциты постепенно теря­ют оболочку и в конечном счете разрушаются макрофагами селезенки. Из группы мембрано­патии наиболее часто встречаемым заболевани­ем является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского - Шоффара), в основе ко­торого лежит наследственный дефект белков мембраны, способствующий повышенной прони­цаемости ее для ионов натрия. Проникновение в клетку избытка натрия, а вместе с ним и воды увеличивает объем эритроцитов и придает им характерную шаровидную форму. Удаляя избы­ток воды, сферические эритроциты постоянно тратят энергию, расходуя больше глюкозы и АТФ. Эти процессы, наряду с механическим по­вреждением сфероцитов в синусоидах селезен­ки, приводят к изнашиванию эритроцитов и со­кращению срока их жизни до 14-12 дней. Ано­малия передается с аутосомной хромосомой и наследуется по доминантному типу, т. е. болезнь проявляется и у гетерозигот.

Энзимопатии. Они обусловлены на­следственным дефицитом ряда ферментов эрит­роцитов. В мире насчитывается несколько сотен миллионов человек (примерно 1/20 человечества) - носителей наследственного дефицита глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). При недостат­ке Г-6-ФДГ блокируется реакция окисления глю-козо-6-фосфата в пентозо-фосфатном цикле, вследствие чего уменьшается образование восста­новленной формы глютатиона, предохраняющего SH-группы глобина и мембраны эритроцитов от повреждающего действия различного рода окис­лителей. Описано около 90 различных мутант-ных форм Г-6-ФДГ, из которых основными яв­ляются африканская форма дефицита - А и сре­диземноморская - В. Последняя характеризуется не только снижением активности Г-6-ФДГ, как это имеет место при африканской форме, но и уменьшением количества ее в эритроцитах. Де­фицит Г-6-ФДГ наследуется как сцепленный с Х-хромосомой признак, поэтому среди заболев­ших преобладают мужчины.

Клинические проявления носительства Г-6-ФДГ, развивающиеся по типу острого гемолити­ческого криза, наблюдаются при приеме некото­рых лекарств, обладающих окислительными свойствами: хинин, ПАСК, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и др., при употреблении в пищу конских бобов и стручко­вых растений (фавизм), а также на фоне заболе­вания вирусным гепатитом или гриппом.

Гемоглобинопатии (гемогло­бин о з ы). Данные заболевания связаны с наследственным нарушением синтеза гемоглоби­на. «Качественные» гемоглобинопатии сопро­вождаются нарушением первичной структуры гемоглобина, «количественные» гемогло­бинопатии характеризуются снижением скоро­сти синтеза полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Г-6-ФДГ, наследствен­ные гемоглобинопатии относятся к числу наи­более распространенных в человеческой популя­ции генетических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатии наибольшее значение в практическом отношении представляют гемог-лобиноз S (серповидно-клеточная анемия) и та-лассемия.

Гемоглобиноз S. Заболевание воз­никает в связи с наследованием патологического

гемоглобина S, в котором гидрофильная глута-миновая кислота в 6-м положении (3-цепи гло­бина замещена на гидрофобный валин. Такая замена изменяет суммарный заряд молекулы ге­моглобина, уменьшает его растворимость. При падении парциального давления кислорода про­исходит агрегация (кристаллизация) гемоглоби­на, что и лежит в основе одного из важнейших признаков гемоглобиноза S - серповидности эрит­роцитов. Серповидные эритроциты (или дрепа-ноциты) повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз.

Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более увеличивая образование серповидно-клеточных эритроцитов. В результате уменьшается прочность мембран дрепаноцитов, увеличивается их гемолиз. Тяжелая анемия про­является лишь у гомозиготных по HbS носите­лей.

Талассемия (средиземноморская ане­мия). Она связана с нарушением скорости син­теза а-, (3 - или у-цепей нормального гемоглоби­на Aj, и в зависимости от этого различают а-, (3-и у-талассемию. Чаще всего встречается нару­шение скорости синтеза Р-цепей. В этом случае содержание НЬ А_: (с цепями а,р,) уменьшается, а уровень Hb F(ct,y,) и НЬ А₂(а,ст,), напротив, воз­растает⁷. Недостаточный синтез Р-цепей приво­дит к избыточному образованию а-цепей. Лиш­ние сс-цепи способствуют появлению нестабиль­ного гемоглобина, который преципитирует и вы­падает в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней. Кроме того, обра­зующиеся в избытке а-цепи вступают в соедине­ния с SH-группами мембраны и повышают ее проницаемость. Все это ведет к усиленному ге­молизу. Развернутая картина тяжелой гемоли­тической анемии возникает при гомозиготном на­следовании нарушения синтеза р-цепей (болезнь ^Кули).

Приобретенные гемолитические анемии. Среди заболеваний этой группы выделяют им­мунные гемолитические анемии и анемии, свя­занные с воздействием прямых гемолизинов и других повреждающих факторов.

Иммунные гемолитические анемии. Данные анемии характеризуются образованием антител, действие которых направлено против антигенов, находящихся на поверхности эритроцитов.

Изоиммунные гемолитичес­кие анемии. Антитела против антигенных детерминант эритроцитов попадают в организм больного извне (гемолитическая болезнь ново­рожденного, посттрансфузионные гемолитичес­кие анемии).

Трансиммунные гемолитичес-киеанемии. Антитела матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, прони­кают в организм новорожденного и вызывают гемолитическую анемию.

Гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии. Развива­ются в связи с появлением на поверхности эрит­роцитов больного нового антигена. Гаптеном мо­гут служить лекарственные препараты и виру­сы.

Аутоиммунные гемолитичес­кие анемии (АИГА). Они возникают в результате образования антител к собственным эритроцитам. Выработка антиэритроцитарных аутоантител может быть связана с изменением антигенной структуры мембраны эритроцитов в результате воздействия различных повреждаю­щих факторов либо обусловлена нарушениями в самой иммунокомпетентной системе больного. В основе патологического процесса большинства форм АИГА лежит срыв иммунологической толе­рантности к собственному антигену. Считается, что это возникает лишь в тех случаях, когда она связана с воздействием малых доз толерогена и с нарушенной функцией Т-клеток при нормаль­ном функционировании В-лимфоцитов. Анти-эритроцитарные аутоантитела могут уничтожа­юще действовать на эритроциты крови, эритро-нормобласты костного мозга и даже на самые ранние клетки - предшественницы эритроцитов периферической крови. По серологическому типу выделяют АИГА с неполными тепловы­ми агглютининами (IgG, реже IgM и IgA), с тепловыми гемолизинами, с Холодовыми аг­глютининами (IgM, реже IgG) и двухфазными гемолизинами (IgG).

АИГА, вызываемые тепловыми аутоантитела-ми, развиваются либо без видимых причин (иди-опатическая форма), либо на фоне различных заболеваний - лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, системной волчанки (симптома­тическая форма), а также при приеме некото-

рых лекарств (пенициллин). Действие Холодо­вых аутоантител проявляется при температуре ниже 32°С. Агглютинация и последующее раз­рушение эритроцитов происходят главным об­разом в мелких сосудах отдаленных от сердца участков тела (пальцы, уши) при охлаждении. Двухфазные гемолизины при охлаждении орга­низма оседают на поверхности эритроцитов, а гемолиз вызывают при 37°С.

Гемолитическая болезнь (эритробластоз) новорожденных. Она может воз­никнуть при беременности резус-отрицательной матери резус-положительным плодом, когда в организме матери начинают вырабатываться антитела, вызывающие агглютинацию эритроци­тов плода. Особую опасность в этом отношении представляют повторные беременности, когда в крови матери уже есть антитела после предше­ствовавших беременностей.

Анемии при действии прямых гемолизинов и других повреждающих факторов. Эта группа анемий объединяет гемолитические состояния, при которых полноценные в морфофункциональ-ном отношении эритроциты разрушаются под действием гемолитических (фенилгидразин, сви­нец, бензол, мышьяковистый водород, анилино­вые красители, змеиный и грибной яды и др.), бактериальных (токсины гемолитического стреп­тококка, стафилококка и др.), паразитарных (малярия) и других факторов. Патогенез этих анемий различен - разрушение мембраны эрит­роцитов, истощение их ферментных систем и т.д.

Анемии вследствие нарушенного кровооб­разования. Группа анемий, объединенных од­ним общим механизмом развития, который свя­зан с нарушением или полным прекращением эритропоэза в результате дефицита веществ, не­обходимых для осуществления нормального кро­ветворения, носит название дефицитных ане­мий. Сюда относят дефицит микроэлементов (железо, медь, кобальт), витаминов (В₁₂, В_в, В₂, фолиевая кислота) и белков.

При замещении костномозговой полости жи­ровой, костной или опухолевой тканью (мета­стазы опухолей в костный мозг, лейкоз), а так­же при действии физических (ионизирующая радиация) и химических факторов, некоторых микробных токсинов и лекарственных препара­тов развиваются анемии в результате сокраще­ния плацдарма кроветворения.

Железодефицитные анемии. Анемии, обус­ловленные дефицитом железа в организме, от-носятся к числу наиболее распространенных за­болеваний в мире и составляют 80-95% всех форм малокровия. Наиболее часто они встречаются у детей младшего возраста, девушек-подростков и женщин детородного возраста.

Этиология. Железодефицитная анемия может быть обусловлена самыми разнообразны­ми причинами: недостаточным поступлением же­леза с пищей, нарушением всасывания его в тон­ком кишечнике, повышенной потребностью в пе­риод роста, беременностью, лактацией, кровоте­чениями из различных органов и др. Однако наиболее частой причиной железодефицитной анемии являются кровопотери и в первую оче­редь длительные постоянные кровотечения даже с небольшими потерями крови. В этих случаях количество теряемого железа превышает его по­ступление с пищей. Дефицит железа в организ­ме развивается при суточной потере его в коли­честве, превышающем 2 мг⁸.

По патогенетическому принципу с учетом ос­новных этиологических причин железодефицит-ные анемии делят на пять основных подгрупп (Л. И. Идельсон): 1) хронические постгеморра­гические анемии, связанные главным образом с маточными кровотечениями и кровотечениями из желудочно-кишечного тракта; 2) связанные с недостаточным исходным уровнем железа (у новорожденных и детей первых лет жизни); 3) связанные с повышением потребности в железе (без кровопотери) у подростков и беременных; 4) связанные с нарушением всасывания железа и поступлением его с пищей (алиментарные); 5) связанные с нарушением транспорта железа.

Патогенез. Основным звеном патогенеза заболевания является снижение содержания же­леза в сыворотке крови, костном мозге и депо. В результате нарушается синтез гемоглобина, воз­никают гипохромная анемия и трофические расстройства в тканях, признаками которых являются: сухость и вялость кожи, ломкость ног­тей, выпадение волос, атрофия слизистой обо­лочки языка, повышенное разрушение зубов, дисфагия, извращение вкуса, мышечная слабость и др. (сидеропенический синдром Вальденстре-ма). В патогенезе клинических проявлений бо-

⁸ Рацион мужчины содержит 18 мг железа, женщины -12-15 мг железа, из которых всасывается не более 1,5 мг, при повышенной потребности организма - не менее 2 мг.

лезни в еще большей степени, чем недостаточ­ное снабжение тканей кислородом, имеет значе­ние нарушение активности железосодержащих ферментов в тканях организма (цитохром С, ци-тохромоксидаза, сукцинатдегидрогеназа, перок-сидаза, митохондриальная моноаминооксидаза, сс-глицерофосфатоксидаза). Признаки гипоксии тканей появляются лишь при значительной вы­раженности малокровия, когда наступает исто­щение компенсаторных механизмов, обеспечи­вающих на ранних этапах развития дефицита железа нормализацию отдачи кислорода из ге­моглобина тканям.

Картина крови. Основным признаком железодефицитной анемии является гипохромия со снижением цветового показателя ниже 0,85 и, соответственно, уменьшением содержания ге­моглобина ниже 110 г/л. Количество эритроци­тов, как правило, остается на исходном уровне, но в ряде случаев может оказаться сниженным до (2,0-1,5)-10¹² /л вследствие нарушения про­цессов пролиферации клеток эритроидного ряда в костном мозге и усиления неэффективного эрит-ропоэза (в норме разрушение эритронормоблас-тов в костном мозге не превышает 10-15%). Со­держание ретикулоцитов колеблется в пределах нормы, но при значительной кровопотере быва­ет несколько повышенным. Важным морфоло­гическим признаком железодефицитных анемий является анизоцитоз эритроцитов с преоблада­нием микроцитов.

В костном мозге отмечаются нарушение про­цессов гемоглобинизации эритрокариоцитов, со­провождающееся увеличением количества базо-фильных и полихроматофильных нормобластов при параллельном снижении числа их оксифиль-ных форм, а также резкое уменьшение количе­ства сидеробластов - нормобластов, содержащих единичные гранулы железа в цитоплазме (в нор­ме до 20-40%).

В диагностике железодефицитной анемии ре­шающее значение имеют показатели обмена железа (сывороточное железо, железосвязываю-щая способность сыворотки, общий запас желе­за в организме и др.). Количество железа в сы­воротке крови при выраженной железодефицит­ной анемии падает до 5,4-1,8 мкМ/л при норме 12,5-30,4 мкМ/л (мужчины; у женщин этот по­казатель на 10-15% ниже). Увеличивается же-лезосвязывающая способность сыворотки. В нор-ме одна треть трансферрина насыщена железом, а две трети - свободны. Под общей железосвязы-вающей способностью сыворотки понимается не абсолютное количество трансферрина, а количе­ство железа, которое может связаться с транс-феррином (в норме 54,0-72,0 мкМ/л). Содержание ферритина в сыворотке крови, по результатам радиоиммунологических методов исследования, при железодефицитных анемиях снижается до 9,0-1,5 мкг/л (в норме - 12-300 мкг/л). Об уров­не депонированного железа можно судить по со­держанию железа в суточной моче после однократного введения больному 500 мг десфе-рала (продукт метаболизма актиномицетов, изби­рательно выводящий ион железа из организма). В норме этот показатель соответствует 0,6-1,3 мг железа, а при железодефицитной анемии сни­жается до 0,2 мг в сутки и менее.

В₁₂-дефицитные и фолиеводефицитные ане­мии. При дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты имеют место нарушения образования пиримидиновых или пуриновых оснований, син­теза ДНК и РНК, развиваются анемии, характе­ризующиеся наличием в костном мозге мегалоб-ластов. Сочетанный дефицит витамина В₁₂ и фо­лиевой кислоты встречается редко, чаще наблю­дается изолированный дефицит витамина В₁₂.

Этиология. Дефицит витамина В₁₂ разви­вается в результате нарушения его всасывания при снижении секреции внутреннего фактора Касла⁹, чаще в результате атрофии слизистой же­лудка либо в результате отсутствия желудка (ага-стрические анемии)¹⁰. У большинства больных с дефицитом витамина В₁₂ обнаруживаются анти­тела, направленные против париетальных кле­ток слизистой желудка и внутреннего фактора Касла.

В₁₂- и фолиеводефицитные состояния могут развиваться при инвазии широким лентецом, поглощающим большое количество витамина В₁₂, при беременности, нарушении всасывания ви­тамина В₁₂ в кишечнике, реже при недостатке поступления с пищей.

Пернициозная анемия (болезнь

⁹ В 1929 г. В. Касл высказал предположение, что в мясе содержится внешний, а в желудочном соке - внутренний фак­тор, необходимые для нормального гемопоэза.

¹⁰ Агастрические пернициозные анемии развиваются че­рез 5-7 лет после операции тотальной гастрэктомии.

Аддисона-Бирмера)¹¹. Представляет собой одну из форм заболевания, связанного с дефицитом витамина В₁₂. Чаще развивается у лиц пожилого возраста. Различают обычную форму взрослых и врожденную, характеризующиеся по­ражением трех систем: пищеварительной (вос­паление и атрофия сосочков языка, гистаминре-зистентная ахилия, связанная с глубокой атро­фией слизистой желудка, в результате чего же­лезы дна и тела желудка прекращают выработ­ку внутреннего фактора Касла - гастромукопро-теина), нервной (фуникулярный миелоз - деге­нерация задних и боковых столбов спинного мозга, нарушение кожной и вибрационной чув­ствительности, мышечно-суставного чувства, изменение ахилловых, коленных и других реф­лексов), системы крови (гиперхромная анемия, переход на мегалобластический тип кроветворе­ния).

Патогенез. Переход на мегалобластичес­кий тип кроветворения обусловлен резким сни­жением активности В₁₂-зависимых энзимов, уча­ствующих в метаболизме фолатов (соли фолие­вой кислоты), необходимых для синтеза ДНК. При этом наблюдается уменьшение активности метилтрансферазы, сопровождающееся кумуля­цией в клетках неактивного метилтетрагидро-фолата и снижением синтеза ДНК, что приво­дит к нарушению клеточного деления и разви­тию мегалобластоза [Алексеев Г. А., 1982] (под­робно см. в гл.11).

Нарушение кроветворения связано с замед­лением темпа мегалобластического эритропоэза в результате удлинения времени митотического цикла и сокращения числа митозов: вместо 3 митозов, свойственных нормобластическому эритропоэзу, наблюдается один. Срок жизни эритроцитов сокращается до 30-40 дней (в нор­ме 120 дней). Распад мегалобластов, не успев­ших превратиться в эритроциты, наряду с их замедленной дифференциацией, приводит к тому, что процессы кроветворения не компенсируют процессы кроверазрушения. Развивается анемия.

Картина крови. В периферической крови наблюдаются гиперхромная анемия (цве­товой показатель 1,2-1,5), явления пойкилоци-

¹¹ Тяжелое заболевание, ранее заканчивавшееся леталь­ным исходом, старое название - злокачественное малокро­вие, предложенное Бирмером в 1872 г.

тоза с тенденцией к овалоцитозу, анизоцитоза с выраженным макроцитозом и мегалоцитозом. Характерны явления анизохромии и гиперхро-мии эритроцитов; могут обнаруживаться поли-хроматофильные и оксифильные мегалобласты¹², эритроциты с тельцами Жолли, кольцами Кабо, азурофильной зернистостью. Средний диаметр эритроцитов увеличен до 8,2-9,5 мкм, их сред­ний объем превышает 100 фл (110-160 фл). На­блюдается умеренная лейкопения с нейтропени-ей, встречаются гиперсегментированные нейтро-филы (дегенеративный ядерный сдвиг вправо), редко - гигантские формы нейтрофилов. Коли­чество тромбоцитов уменьшено, часть их пред­ставлена крупными формами кровяных пласти­нок.

На препаратах костного мозга обнаружива­ются >мегалоциты и «мегалобласты, -гигантские формы метамиелоцитов.

Гипо- и апластические анемии. Гипопласти-ческие анемии - гетерогенная группа заболева­ний, характеризующаяся уменьшением продук­ции всех клеток костного мозга. Патогенез ане­мии неизвестен: считается, что имеет место по­ражение частично детерминированной (плюри-потентной) стволовой клетки (КОЕ-ГЭММ) или ее микроокружения¹³.

Апластическая анемия развивается при дей­ствии на организм некоторых химических и ле­карственных веществ (бензол, бензин, пары ртути и различных кислот, красители, сульфанилами­ды, антибиотики, цитостатические препараты, препараты, золота, висмута, мышьяка и др.), ионизирующей радиации, при ряде инфекций и при аутоиммунных процессах. Описаны случаи апластической анемии у жителей Хиросимы и

¹² Мегалобласты - клетки мегалобластического кроветво­рения: базофильные формы имеют размер 15-25 мкм, базо-фильную цитоплазму без включений, круглое, слегка оваль­ное ядро, расположенное эксцентрично, хроматин в нем рас­пределен равномерно; полихроматофильные формы имеют крупное ядро с нежной сетчатой структурой без ядрышек; в цитоплазме появляется гемоглобин; ортохромные формы -более зрелые клетки, содержащие гемоглобин. Ядро может сохранять нежно-петлистое строение или более грубое вслед­ствие скучивания хроматина (см. рис. 119).

¹³ В последние годы появились данные, позволяющие считать, что некоторые случаи апластической анемии и лей­коз могут представлять собой крайние проявления в клини­ческом диапазоне одного заболевания [Гейл Р., Бутурлани А., 1991].

Нагасаки, перенесших острое лучевое поражение после взрыва атомной бомбы.

Для апластической анемии характерны пан-цитопения, сочетающаяся со снижением крове­творения в костном мозге, уменьшение количе­ства стволовых клеток или потеря ими способ­ности к пролиферации. Заболевание чаще начи­нается постепенно, в крови наблюдается сниже­ние содержания гемоглобина (до 30-20 г/л), эрит­роцитов, ретикулоцитов. Анемия, как правило, нормохромная, макроцитарная. Лейкопения сопровождается абсолютной нейтропенией, отно­сительным лимфоцитозом. Содержание тром­боцитов уменьшается до (60-30)- 10⁹/л и ниже, удлиняется время кровотечения, развивается геморрагический синдром. Характерно ускоре­ние СОЭ до 30-50 мм/ч.

В костном мозге выявляются резкое сниже­ние количества ядросодержащих элементов, осо­бенно эритроидного ряда, торможение дифферен­циации клеток, почти полное исчезновение ме-гакариоцитов.

13.3.2. Эритроцитозы

Эритроцитоз - увеличение содержания эрит­роцитов в крови. Наиболее часто встречается относительный эритроцитоз - увеличение содер­жания эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови без повышения их абсолютного количества. Относительный эритроцитоз всегда имеет преходящий характер и возникает при сгущении крови вследствие большой потери жидкости (неукротимая рвота, понос, обильное потоотделение и т. д.), а также при увеличении массы циркулирующих эритроцитов за счет «выброса» их из органов-депо.

Абсолютный эритроцитоз - увеличение аб­солютного количества эритроцитов в крови вслед­ствие повышенной продукции их в костном моз­ге. Развитие абсолютного эритроцитоза наблю­дается при эритремии (см. разд. 13.4.5), а также при длительных гипоксических состояниях (хро­нические обструктивные заболевания легких; врожденные пороки сердца, сопровождающиеся усилением кровенаполнения легких; различные виды сердечной декомпенсации; высотная гипок­сия у жителей высокогорья и т. д.). Гипоксия стимулирует выработку эритропоэтина (эритро-генина) юкстагломерулярным аппаратом почек. Образующийся в избытке эритропоэтин, в свою очередь, оказывает активирующее влияние на процессы пролиферации, созревания и гемогло-бинезации эритроидных клеток. Определенную роль в развитии гипоксических (компенсатор­ных) эритроцитозов играет эритродиерез (раз­рушение эритроцитов), который, по мнению Я. Г. Ужанского, усиливается в условиях гипок­сии. Продукты распада эритроцитов могут ока­зывать непосредственное или опосредованное (через выработку эритропоэтина) раздражающее действие на эритропоэтическую функцию кост­ного мозга. К развитию абсолютных эритроци­тозов могут привести различные заболевания почек (гидронефроз, поликистоз, гипернефроид-ный рак), печени (цирроз) и желудка (язвенная болезнь), сопровождающиеся усиленной продукцией эритропоэтина. Описаны также на­следственные (семейные) эритроцитозы.

13.4. ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО И КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА ЛЕЙКОЦИТОВ

Общее количество лейкоцитов в крови здоро­вого взрослого человека в условиях покоя и на­тощак колеблется от 4,5 до 9х10⁹/л (4500-9000 в 1 мкл). При различных заболеваниях уровень их может изменяться, что сопровождается в ряде случаев появлением в крови патологических форм лейкоцитов.

13.4.1. Патологические формы лейкоцитов

Патологические формы лейкоцитов под­разделяют на регенеративные (обнаруживаемые в норме только в костном мозге) и дегенератив­ные (деструктивно измененные) формы (рис. 120, 121, вклейка). Признаками дегенерации явля­ются: токсогенная зернистость в цитоплазме нейтрофилов, образование которой связано с ко­агуляцией белков под действием инфекционно­го или токсического агента; вакуолизация ци­топлазмы и (реже) ядра - признак жировой де­генерации клетки, наиболее характерен для аб­сцессов, тяжелых форм сепсиса, лучевой болез­ни; анизоцитоз лейкоцитов - появление микро-и гигантских форм клеток; гипохроматоз - поте­ря ядром способности нормально окрашиваться,

при этом оно может сохранять четкие контуры (хроматинолиз) либо не имеет их (кариолиз); фрагментация - отшнуровка от ядра отдельных его фрагментов; пикноз (уплотнение структуры хроматина) и рексис ядра - распад его на отдель­ные, не связанные между собой пикнотичные части; гиперсегментация ядер нейтрофилов (при анемии Аддисона - Бирмера, лучевой болезни) и ДР-

13.4.2. Лейкоцитозы

Лейкоцитоз - увеличение общего количества лейкоцитов (или их отдельных форм) за преде­лы верхней границы нормы при физиологичес­ких и патологических процессах. Лейкоцитоз носит временный характер и исчезает вместе с причиной, его обусловившей; это не самостоя­тельное заболевание, а реакция крови на соот­ветствующие этиологические факторы. В зави­симости от природы этих факторов различают физиологические и патологические лейкоцито­зы.

К физиологическим лейкоцитозам относят алиментарный (пищеварительный), развиваю­щийся через 2-3 ч после приема пищи; миоген-ный - при мышечном напряжении; эмоциональ­ный - вследствие психического возбуждения, а также лейкоцитоз новорожденных (в течение первых двух дней жизни), беременных (разви­вающийся с 5-6-го мес беременности) и рожениц (отмечающийся ко второй неделе после родов). Кратковременный физиологический лейкоцитоз имеет перераспределительный характер и свя­зан с выходом в кровяное русло запасов зрелых лейкоцитов из органов-депо; более длительный (новорожденных, беременных) обусловлен повы­шенной функцией миелоидного ростка костного мозга.

Среди патологических лейкоцитозов разли­чают: инфекционный - при пневмонии, менин­гите, скарлатине и ряде других инфекционных заболеваний; воспалительный (особенно при гнойных воспалительных процессах) - при раз­личного рода травмах: повреждении электричес­ким током, действии высокой и низкой темпе­ратуры и т. д.; токсогенный - при действии вред­ных веществ как экзогенного (бензол, мышья­ковистый водород, анилин и др.), так и эндоген­ного происхождения (при уремии, диабетичес­кой коме); постгеморрагический – наступающий после острых кровопотерь; «новообразователь­ный» - при распаде опухолей; «лейкемический»

- при острых и хронических лейкозах. Механизм их возникновения связан с повышением лейко-поэтической функции костного мозга, и лишь один вид патологического лейкоцитоза -«цент-рогенный» (при шоковых состояниях, эпилеп­сии, агонии; послеоперационный) имеет перерас­пределительный характер.

В зависимости от увеличения содержания тех или иных видов лейкоцитов различают нейтро-фильный лейкоцитоз, эозинофилию, базофилию, лимфоцитоз и моноцитоз.

Нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия)

- увеличение содержания нейтрофилов в гемо­грамме свыше 65%. Наблюдается при острых инфекционных заболеваниях, гнойных воспали­тельных процессах, инфаркте миокарда, укусах ядовитых насекомых, после острой кровопоте-ри, а также при алиментарном и эмоциональном физиологических лейкоцитозах. Важное прак­тическое значение имеет определение степени ядерного сдвига в лейкоцитарной формуле. По этому признаку различают шесть видов нейтро-фильного лейкоцитоза:

1) без ядерного сдвига - увеличение количества зрелых сегментоядерных нейтрофилов на фоне общего лейкоцитоза;

2) с гипорегенеративным ядерным сдвигом влево - увеличение содержания палочкоядерных форм нейтрофилов (свыше 5%) на фоне нейтро-филии; характерен для легкого течения ряда инфекций и воспалений;

3) с регенеративным ядерным сдвигом влево

- на фоне нейтрофилии и увеличенного содержа­ния палочкоядерных форм обнаруживаются ме-тамиелоциты; общее количество лейкоцитов, как правило, увеличено; характерен для гнойно-сеп­тических процессов;

4) с гиперрегенеративным ядерным сдвигом влево - характеризуется появлением в гемограм­ме еще более молодых форм лейкоцитов (миело-циты и даже отдельные промиелоциты и мие-лобласты), при этом эозинофилы часто вообще отсутствуют (анэозинофилия). Подобная карти­на является тревожным показателем, указыва­ющим на неблагоприятное течение инфекцион­ных и гнойно-септических заболеваний;

5) с дегенеративным ядерным сдвигом влево

- повышение содержания палочкоядерных ней­трофилов сопровождается появлением зна­чительного числа деструктивно измененных сег-

ментоядерных форм (пикноз ядер, токсогенная зернистость и вакуолизация цитоплазмы и т. д.). Дегенеративный ядерный сдвиг влево является показателем угнетения функциональной актив­ности костного мозга и может иметь место при тяжелом течении инфекционных заболеваний, при эндогенной интоксикации и т. д.;

6) с дегенеративным ядерным сдвигом впра­во - характеризуется появлением в гемограмме гиперсегментированных (свыше 5 сегментов) ней­трофилов; отмечается при лучевой болезни, зло­качественной анемии Аддисона - Бирмера, но в ряде случаев может обнаруживаться и у прак­тически здоровых людей.

Эозинофилия - увеличение содержания эози-нофилов свыше 5%. По современным представ­лениям эозинофилия является своеобразной ре­акцией организма на поступление в него чуже­родных белков и гистамина и связана с анти­токсической и фагоцитарной¹⁴ функцией эози-нофилов.

Развитие эозинофилии имеет место при раз­личных аллергических заболеваниях и синдро­мах (бронхиальная астма, отек Квинке, крапив­ница и др.); при паразитарных заболеваниях (описторхоз, аскаридоз, лямблиоз и др.), неко­торых кожных болезнях (псориаз, экзема), кол-лагенозах (ревматизм, дерматомиозит), гемобла-стозах (хронический миелолейкоз, лимфограну­лематоз), некоторых эндокринопатиях (гипофи-зарная кахексия, микседема и др.), ряде инфек­ционных заболеваний (скарлатина, сифилис, туберкулез), при применении некоторых лекар­ственных препаратов (антибиотики, сульфани­ламиды и др.); описаны также наследственные формы эозинофилии.

Базофилия - редкая форма лейкоцитоза, встречающаяся при хроническом миелолейкозе, гемолитических анемиях, гемофилии, а также при вакцинациях и введении в организм чуже­родного белка.

Лимфоцитоз - увеличение содержания лим­фоцитов свыше 45% . Физиологический лимфо­цитоз характерен для детей первых 10 лет жиз­ни, а также отмечается у вегетарианцев и после физических нагрузок (миогенный). В условиях патологии лимфоцитоз развивается при ряде инфекционных заболеваний (брюшной тиф, свин-

¹⁴ Основным объектом фагоцитоза эозинофилов являются не микробы и не бактериальные частицы, а иммунный ком­плекс антиген - антитело. ка, коклюш, малярия, бруцеллез, инфекцион­ный мононуклеоз, туберкулез, сифилис и др.), а также при алиментарной дистрофии, бронхиаль­ной астме и некоторых эндокринных расстрой­ствах (евнухоидизм, микседема, акромегалия). Моноцитоз - увеличение числа моноцитов свыше 9%, является показателем развития в организме иммунных процессов; характерен для целого ряда острых инфекционных и вирусных заболеваний (оспа, корь, свинка, краснуха, диф­терия и др.).

13.4.3. Лейкемоидные реакции

Лейкемоидные реакции - патологические реакции системы крови, характеризующиеся изменениями в периферической крови (увеличе­нием общего количества лейкоцитов до 30 • Ю⁹/_л и выше, появлением незрелых форм лейкоцитов), сходными с таковыми при лейкозах и исчезаю­щими после купирования вызвавшего их пер­вичного процесса. Выделяют две большие груп­пы лейкемоидных реакций: миелоидного типа и лимфатического (моноцитарно-лимфатичес-кого) типа. В свою очередь, лейкемоидные ре­акции миелоидного типа подразделяют на реак­ции с картиной крови, соответствующей тако­вой при хроническом миелолейкозе (при инфек-ционно-воспалительных заболеваниях, интоксикациях, лимфогранулематозе и др.), и так называемые большие эозинофилии крови (при паразитарных инвазиях, аллергических заболеваниях, коллагенозах и др.). Среди лей­кемоидных реакций лимфатического типа наи­более важной в практическом отношении явля­ется моноцитолимфатическая реакция крови при инфекционном мононуклеозе, при которой в пе­риферической крови обнаруживаются атипичные мононуклеары («лимфомоноциты»), сходные по морфологии с бластными клетками.

13.4.4. Лейкопении

Лейкопения - уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4 • 10 ⁹/л. Наиболее часто раз­витие лейкопении связано с уменьшением абсо­лютного числа нейтрофилов (нейтропения). Лим-фоцитопения может иметь место при лимфогра­нулематозе, пневмонии, сепсисе, коллагенозах и некоторых других заболеваниях, но редко явля­ется причиной лейкопении. Моноцитопения, эозинопения хотя и имеют существенное диаг-

ностическое значение, но не отражаются на об­щем количестве лейкоцитов.

В основе патогенеза лейкопении (нейтропе-нии) лежат три механизма: 1) угнетение лейко-поэтической функции костного мозга с наруше­нием продукции лейкоцитов, их созревания и выхода в периферическую кровь; 2) повышен­ное разрушение клеток в сосудистом русле; 3) перераспределение лейкоцитов в сосудистом рус­ле, задержка их в органах-депо.

Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции ней­трофилов в костном мозге. Разви­тие их связано прежде всего с нарушением про­лиферации, дифференцировки и созревания ство­ловых гемопоэтических клеток (при миелоток-сическом и иммунном воздействии различных токсических веществ и лекарственных препара­тов), в случаях выпадения стимулирующей диф-ференцировку стволовых клеток функции Т-лимфоцитов, а также при «внутреннем» дефек­те клеток-предшественниц гранулоцитопоэза -потере способности их к дифференцировке в клет­ки нейтрофильяого ряда при сохраняющейся спо­собности к нормальной дифференцировке в эози-нофильные, базофильные и моноцитарные клет­ки. К снижению костномозговой продукции ней­трофилов приводят также уменьшение плацдар­ма гранулоцитопоэза из-за вытеснения гемопоэ­тических клеток опухолевыми клетками при лей­козах и карцинозах (метастазах рака в костный мозг), дефицит различных веществ, необходи­мых для пролиферации, дифференцировки и созревания кроветворных клеток (белки, амино­кислоты, витамины В₎₂, фолиевая кислота и др.), патология клеток, образующих гемопоэтические факторы роста и цитокины (ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-3, М-КСФ и др.), и ряд других причин.

Нейтропении, обусловленные интенсивным разрушением ней­трофилов. Разрушение нейтрофилов может происходить под влиянием антител типа лейко-агглютининов, которые образуются при перели­вании крови (особенно лейкоцитарной массы), под влиянием некоторых лекарственных препа­ратов, являющихся аллергенами-гаптенами (сульфаниламиды, амидопирин и др.), при забо­леваниях, сопровождающихся увеличением ко­личества циркулирующих в крови иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лимфо-мы, опухоли, лейкозы и др.), при действии ток­сических факторов инфекционного происхожде-ния (тяжелые инфекционные заболевания, об­ширные воспалительные процессы). Нейтропе-ния может развиваться вследствие повышенно­го разрушения нейтрофилов в селезенке при за­болеваниях, сопровождающихся гиперсплениз-мом (коллагенозы, цирроз печени, гемолитичес­кая анемия, болезнь Фелти и др.).

Нейтропения, связанная с пе­рераспределением нейтрофилов внутри сосудистого русла. Наблю­дается при шоке, неврозах, острой малярии и некоторых других состояниях в результате скоп­ления клеток в расширенных капиллярах орга­нов-депо (легкие, печень, кишечник). Перерас­пределительная нейтропения имеет временный характер и, как правило, сменяется лейкоцито­зом.

Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся полным или по­чти полным отсутствием нейтрофильных грану-лоцитов в крови. Условно за агранулоцитоз при­нимают состояние, при котором уровень грану-лоцитов ниже 0,75 • 10⁹/л и/или общее количе­ство лейкоцитов менее 1 • 10⁹/л.

Наиболее часто развитие агранулоцитоза свя­зано с приемом медикаментов (цитостатические препараты, амидопирин, аминазин, антитирео-идные средства, сульфаниламиды, некоторые антибиотики и др.). Во многих случаях этиоло­гические факторы, приводящие к возникнове­нию тяжелой гранулоцитопении, остаются не­установленными («генуинные», или идиопати-ческие агранулоциозы).

По механизму развития агранулоцитозы под­разделяют на миелотоксический и иммунный. В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее действие медикаментозных препаратов и других повреждающих факторов на пролиферативную активность гранулоцитар-ных элементов костного мозга, вследствие чего развивается гипоплазия гранулоцитопоэза; воз­можность возникновения тяжелой гранулоцито-пении при этом определяется суммарной дозой принятого препарата. Миелотоксический агра­нулоцитоз обычно сочетается с анемией и тром-боцитопенией.

Ведущее значение в патогенезе иммунных (гаптеновых) агранулоцитозов имеет появление в организме антител (агглютинины, лизины и т.д.), действие которых направлено против соб­ственных лейкоцитов периферической крови. Считается, что медикаментозные препараты вы-

ступают в роли гаптенов, образующих комплек­сные соединения с белками плазмы и мембран лейкоцитов. Вырабатываемые на образовавший­ся «чужеродный» комплекс (антиген) антитела, фиксируясь на поверхности лейкоцитов, вызы­вают их разрушение. Как правило, при иммун­ном агранулоцитозе снижается содержание толь­ко лейкоцитов.

Классическим клиническим проявлением аг­ранулоцитоза независимо от причин и ме­ханизмов его развития является язвенно-некро­тическая ангина (angina agranulocytotica), раз­вивающаяся вследствие подавления защитных реакций организма (снижения резистентности к бактериальной флоре).

13.4.5. Лейкозы

Лейкозы - опухоль, исходящая из родоначаль-ных (стволовых) кроветворных клеток с первич­ным поражением костного мозга.

В отличие от лейкоцитозов, лейкемоидных реакций и других реактивных разрастаний кро­ветворной ткани в основе лейкозов лежит не­контролируемая (безграничная) пролиферация клеток с нарушением способности их к диф-ференцировке и созреванию. Утратившие спо­собность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормаль­ные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, харак­теризующую лейкоз.

Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих зако­номерностей, объединяющих лейкозы и опухо­ли: нарушение способности клеток к дифферен-цировке; морфологическая и метаболическая анаплазия клеток; общие этиологические фак­торы, способствующие развитию лейкозов и опу­холей, и др.

К возможным этиологическим факторам, вы­зывающим развитие лейкозов, относят ионизи­рующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в развитии лей­козов придается генетическим факторам, наслед­ственной и приобретенной иммунной недостаточ­ности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.

Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.

Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократ­ное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2-3 мес) облучение лучами Рентгена в малых дозах могут индуцировать лейкоз у лабо­раторных животных (крысы, мыши). Прослеже­но повышение заболеваемости острым и хрони­ческим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. При­водятся данные об увеличении частоты лейко­зов у больных, леченных большими дозами лу­чей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокаче­ственных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрас­те, и др. Описано учащение случаев острых лей­козов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.

Теория химического лейкозо-г е н е з а. Экспериментально доказана возмож­ность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбен-зантрацен, метилхолантрен и др.). Также в экс­перименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и ти­розина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих ве­ществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих дли­тельный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шо­феры, работники кожевенной и обувной промыш­ленности и т.д.). В последние годы отмечено за­метное учащение случаев острого лейкоза у боль­ных злокачественными новообразованиями, ле­ченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, ми-елосан, адриамицин и др. К лекарственным пре­паратам, способным индуцировать лейкозы, от­носятся также бутадион, левомицетин и некото­рые другие.

Вирусная теория связывает возникнове­ние лейкозов с активацией (под действием ра­диации и химических факторов) латентных лей-козогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально оха­рактеризовано несколько типов вирусов, вызы­вающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а

также ДНК-содержащие вирусы, которые отно­сятся к герпес-вирусам (подробнее см. гл. 12).

Вопрос о роли вирусов в происхождении лей­козов у человека остается во многом спорным. Против вирусной этиологии лейкозов у челове­ка говорит прежде всего факт невозможности прямой перевивки лейкозов при случайном пе­реливании крови лиц, больных лейкозом, и от­сутствие убедительных доказательств контаги-озности лейкозов. Не описаны также случаи пе­редачи лейкоза от больной матери плоду и но­ворожденному в период вскармливания грудью.

Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указы­вающими на возможность наследственного пред­расположения к лейкозам. Известны случаи се­мейных лейкозов, доказана роль этнических осо­бенностей в развитии лимфолейкоза. К возник­новению лейкозов предрасполагают болезни, ха­рактеризующиеся спонтанными разрывами хро­мосом и нерасхождением соматических или по­ловых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанко-ни, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100% .

Патогенез лейкозов. Согласно мутационно-клоновой теории происхождения лейкозов лей-козогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение гене­тического кода) одной из клеток-предшествен­ниц гемопоэза П-Ш классов. В результате нару­шается информация деления и дифференциров-ки клеток, наблюдается выход их из-под конт­роля регулирующих систем организма. Это при­водит к безудержному размножению определен­ной разновидности клеток. Таким образом, со­ставляющие субстрат опухоли лейкозные клет­ки представляют собой моноклональное потом­ство первоначально мутировавшей клетки и со­храняют все присущие ей признаки. В монокло-новой стадии опухолевые клетки чувствитель­ны к химиотерапии.

В пользу клоновой природы лейкозов приво­дятся следующие факты: возможность перевив­ки лейкоза мышам путем введения одной лей-козной клетки; продукция гомогенного иммуно­глобулина при миеломной болезни и макрогло-булинемии Вальденстрема; однотипность лейкоз-ных клеток (несущих на поверхности иммуно­глобулины одного класса и подкласса) при хро­ническом лимфолейкозе; наличие специфичес-

ких хромосомных изменений в опухолевых клет­ках (например, кольцевые хромосомы как мар­кер радиационного поражения) при острых лейкозах, которые возникли у больных эритре-мией, леченных радиоактивным фосфором, и др.

Убедительным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение у подавляющего большинства больных хрони­ческим миелолейкозом (в 80-90% случаев) ано­мальной (с укороченным длинным плечом) так называемой филадельфийской (Ph') хромосомы во всех миелоидных клетках, включая грануло-цитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки (рис. 122), возможно за исключением Т-лимфоцитов¹⁵. Этот факт яляется неоспоримым доказательством происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона, родоначальницей которого является плюрипотен-тная стволовая клетка-предшественница миело-поэза (КОЕ-ГЭММ) (см. рис. 118, вклейка).

В процессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные из­менения составляющих субстрат опухоли кле­ток, обусловленные нестабильностью их генети­ческого аппарата. Деятельность последнего, в свою очередь, подвергается изменениям под вли­янием нарушающегося состава хромосом (измене­ния структуры, появление анэуплоидии) и эпи-

геномных, т. е. не связанных с изменением струк туры генов, нарушений - переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изме нения опухолевых клеток ведут к появлении новых клонов. В результате развивается поли клоновость, опухоль становится злокачествен­ной. Отдельные клоны опухолевых клеток вы­ходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводя щейся цитостатической терапии, метастазирук» в органы и ткани в норме в гемопоэзе не уча ствующие, образуя очаги экстрамедуллярногс кроветворения.

Классификация лейкозов, особенности кроветворения и клеточного состава периферической крови при различных видах лейкозов

По патогенетическому принципу, исходя иг особенностей морфологической характеристик* лейкозных клеток, лейкозы подразделяют не острые и хронические. К острым лейкозам.от­носят опухоли с полной остановкой дифферен-цировки родоначальных кроветворных клетоь на каком-то уровне созревания; субстрат опу холи составляют клетки II, ПГ и IV классов пс современной схеме кроветворения. В группу хре нических лейкозов входят опухоли с- частич ной задержкой созревания клеток и накопле нием клеток определенной степени зрелости.

Острые лейкозы. Гематологическая картинг в развернутой стадии заболевания характеризу ется классической триадой - изменением содер­жания лейкоцитов (общее число лейкоцитов сни­жено, повышено или остается нормальным), по­явлением в крови большого числа блабтных кле­ток и так называемым лейкемическим зиянием (hiatus leukaemicus), когда в периферической крови преобладают бластные клетки, имеется не­большой процент зрелых лейкоцитов и прак­тически отсутствуют промежуточные формы со­зревания; Уже на ранних стадиях болезни отме­чаются люрмохромная анемия и тромбоцитопе-ни-я, 'развитие которых обусловлено угнетением нормального гемопоэза вследствие лейкемичес-кой трансформации кроветворения.

Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острога лей­коза морфологически трудно различимы, но мо-

гут быть дифференцированы с помощью цито­химических методов по разнице в содержании ферментов. Исходя из особенностей цитохими­ческих свойств лейкозных клеток, в большин­стве современных классификаций острые лей­козы подразделяют на миелобластный, лимфо-бластный, промиелоцитарный¹⁶, монобластный, эритромиелоз, мегакариобластный и не­дифференцированный (табл. 59). Выделенные но­зологические формы различаются также по кли­ническим признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатическую медикаментозную терапию. У взрослых больных чаще встречают­ся миелобластный и лимфобластный, у детей -лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза. В клинической прак-

тике руководствуются классификацией, разра­ботанной специалистами Франции, США, Вели­кобритании, - FAB (ФАБ)-классификацией (табл. 60).

Острый миелобластный лейкоз. Представляет собой опухоль, исходящую из клет­ки-предшественницы миелопоэза и состоящую преимущественно из родоначальных клеток гра-нулоцитарного ряда - миелобластов.

Острый недифференцирован­ный лейкоз. Морфологический субстрат опухоли представлен клетками II - III классов по современной схеме кроветворения; морфоло­гически они напоминают лимфобласты, но от­личаются цитохимической интактностью.

Окончательный диагноз острого лейкоза (осо­бенно в тех случаях, когда лейкемические клет­ки не выходят в" периферическую кровь) дол­жен ставиться на основании исследования пун-ктата костного мозга. При этом основным диаг­ностическим признаком является мономорфная

картина костного мозга с преобладанием одно­типных бластных клеток. Морфологические кри­терии последних очень изменчивы; как и все опу­холевые клетки, лейкемические бласты атипич­ны, отличаются прогрессирующей анаплазией. По мере прогрессирования заболевания вслед­ствие опухолевой прогрессии и под влиянием цитостатической терапии бластные клетки мо­гут до неузнаваемости изменять свою морфоло­гию, утрачивать ферментную специфичность.

Острый лимфобластный лей­коз. Это опухоль, возникающая из клетки-пред­шественницы лимфопоэза.

Внедрение иммунологических методов в лей-козологию позволило получить уникальную ин­формацию, касающуюся фенотипического раз­нообразия лейкемических лимфобластов и со­здать гистогенетически обоснованную классифи­кацию острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

В 1995 г. Европейской группой по иммуноло­гической характеристике лейкозов (European Group for the immunological characterisation of leikemias, EGIL) была предложена иммунологи­ческая классификация ОЛЛ. В соответствии с этой классификацией выделяют 4 варианта Т-ОЛЛ, которые отличаются экспрессией в цитоп­лазме или на мембране клеток СДЗ-антигена, и 4 варианта ОЛЛ В-линии, базирующиеся на ана­лизе экспрессии линейно-неспецифического мар­кера CD10 (common-ОЛЛ) и cyt JgM/mJgM (npe-Р и Р-ОЛЛ) (табл. 61).

У 50% взрослых больных с острым миелоб-ластным лейкозом и у 80% детей с острым лим-фобластным лейкозом обнаруживаются бластные клетки с аномальным кариотипом (анэуплоидия, изменения структуры хромосом).

Хронические лейкозы. Несколько упрощенно классификацию хронических лейкозов можно представить в следующем виде: хронический миелолейкоз, хронический моноцитарный лей­коз, эритремия, хронический лимфолейкоз, ми-еломная болезнь, макроглобулинемия Вальден-стрема.

Хронический миелолейкоз. Одно из самых частых заболеваний в группе лейко­зов; опухоль, исходящая из клетки-предшествен­ницы миелопоэза. Морфологическим субстратом хронического миелолейкоза являются зрелые и созревающие клетки гранулоцитарного ростка кроветворения. В типичном случае (наличие Ph'-хромосомы в кроветворных клетках костного мозга) развернутая стадия характеризуется ней-трофильным лейкоцитозом с выраженным ядер­ным сдвигом влево: обнаруживаются единичные миелобласты, промиелоциты, миелоциты, мета-миелоциты, палочко- и сегментоядерные формы гранулоцитов. Как правило, развивается гипер-тромбоцитоз. У детей чаще наблюдается ювениль-ная (Ph'-негативная) форма хронического мие­лолейкоза, характеризующаяся высоким моно-цитозом и тромбоцитопенией. Весьма частым признаком хронического миелолейкоза, особен-

но у детей, является увеличение числа базофи-лов и эозинофилов (базофилыго-эозинофильная ассоциация). Важным диагностическим призна­ком заболевания является увеличение селезен­ки и печени, что связано с лейкозной ин­фильтрацией и появлением очагов миелоидного кроветворения в этих органах.

Развернутая стадия хронического миело-лейкоза закономерно переходит в терминальную фазу, характеризующуюся так называемым «властным кризом» (появление в костном моз­ге и в периферической крови значительного чис­ла бластных клеток), прогрессирующей цитопе-нией (анемия, лейко-и тромбоцитопения), воз­никновением лейкемических инфильтратов в коже, лимфоузлах, миокарде и других органах. При кариологическом исследовании выявляет­ся поликлоновость патологических клеток (анэуплоидия), которая является основным приз­наком терминальной стадии - новым этапом опу­холевой прогрессии.

Хронический лимфолейкоз. Это опухоль иммунокомпетентной ткани, состоящая преимущественно из зрелых лимфоцитов, пред­ставленных в большинстве случаев В-клетками¹⁷. Характерен лейкоцитоз; в мазках крови преобла­дают зрелые узкоцитоплазменные лимфоциты, содержание которых может доходить до 80% и более. Важным признаком служит появление теней Гумпрехта (раздавленные при приготов­лении мазков неполноценные лимфоциты). Ко-

личество лимфоцитов в костном мозге составля­ет не менее 50% всех миелокариоцитов. Разрас­тание лимфоидной ткани имеет место в лимфа­тических узлах, селезенке и печени, что со­провождается увеличением указанных органов.

Функциональная неполноценность об­разующих опухоль лимфоцитов приводит к на­рушению иммунологического гомеостаза у боль­ных, что, в свою очередь, становится причиной аутоиммунных конфликтов (аутоиммунные ге­молитические анемии и тромбоцитопении); ин­фекционных осложнений (вследствие нарушения антителообразования) и т.д.

В отличие от хронического миелолейкоза вла­стные кризы наблюдаются крайне редко, не раз­вивается также вторичной резистентности к ци-тостатическим препаратам.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза). Заболевание опухолевой при­роды, характеризующееся относительно добро­качественным течением. Источником роста опу­холи является клетка-предшественница миело-поэза, основной субстрат опухоли - эритроциты. Наиболее характерны изменения со стороны периферической крови: количество эритроцитов достигает (6-12) • 10¹²/л, уровень гемоглобина -160-200 г/л, показатель гематокрита увеличи­вается до 60-80%. Уровень эритропоэтина в крови и моче в отличие от симптоматических эритро-цитозов понижен. Имеются лейко- и тромбоци-тоз, уменьшается СОЭ, возрастает вязкость кро­ви. Важным диагностическим признаком явля­ется увеличение массы циркулирующих эритро­цитов. Миеломная болезнь (плазмоци-т о м а). Макроглобулинемия Вальденстрема. За­болевания из группы парапротеинемических ге-мобластозов - опухолей из иммунокомпетентных клеток (плазматические и В-лимфоциты), синтезирующих гомогенные (моноклональные) иммуноглобулины (см. раздел 13.6.3).

Общие нарушения в организме при лейкозах проявляются в виде ряда синдромов: анемичес­кого, геморрагического, инфекционного, метаста­тического и интоксикационного.

Анемический синдром. Связан с угнетением эритроидного ростка костного моз­га.

Геморрагический синдром (кровотечения из десен, носа, кишечника; воз­можны кровоизлияния в жизненно важные орга­ны). Обусловлен снижением продукции тромбо­цитов.

Инфекционный синдром. Причиной его является функциональная непол­ноценность лейкемических лейкоцитов (сниже­ние способности к фагоцитозу, нарушение фер­ментного гомеостаза, угнетение синтеза антител в лимфоцитах и т.д./

Метастатический синдром. Проявляется нарушением функций различных органов и систем вследствие появления в них лейкемических инфильтратов.

Интоксикационный синдром. Связан с наводнением организма нуклеопротеи-дами - токсическими продуктами, образующи­мися при распаде (гибели) лейкемических кле­ток.

Используемые в терапии лейкозов цитоста-тические лекарственные препараты могут выз­вать целый комплекс побочных эффектов со сто­роны нормальных органов и систем организма, объединенных термином «цитостатическая бо­лезнь». Особенно высокую чувствительность к токсическому действию противолейкозных пре­паратов проявляют нормальные быстро обнов­ляющиеся клеточные системы: костный мозг, лимфоидные органы, эпителий желудочно-ки­шечного тракта, кожа, волосяные фолликулы, активно пролиферирующие тканц репродуктив­ных органов. В связи с этим под влиянием при­меняемой терапии клинические и морфологичес­кие проявления того или иного вида лейкоза могут существенно изменяться.

Причинами смерти при лейкозах являются* резкое малокровие и тяжелая общая интоксика-*

ция, поражение жизненно важных органов (лей-козная инфильтрация, обширные кровоизлия­ния). Непосредственной причиной смерти боль­ных могут стать инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит).

13.5. ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА. ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ И СИНДРОМЫ. ТРОМБОФИЛИИ

Система гемостаза - совокупность биологи­ческих и биохимических механизмов, которые, с одной стороны, участвуют в поддержании целостности кровеносных сосудов и сохране­нии жидкого состояния циркулирующей кро­ви, а с другой - обеспечивают быструю заку­порку поврежденных сосудов и купирование кровотечений. От функционирования этой сис­темы в значительной степени зависят состояние микроциркуляции крови в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. В случае же пато­логических нарушений в этой системе появля­ется предрасположенность либо к кровоточивос­ти, либо к развитию тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов.

Осуществляется гемостаз тремя взаимодей­ствующими между собой морфофункциональны-ми компонентами: стенками кровеносных сосу­дов, клетками крови (в первую очередь тромбо­цитами) (рис. 123) и плазменными ферментны­ми системами - свертывающей, фибринолитичес-кой (плазминовой), калликреин-кининовой и си­стемой комплемента (рис. 124).

Первыми на повреждение реагируют крове­носные сосуды и клетки крови (тромбоциты и отчасти эритроциты). Именно этой реакции от­водится ведущая роль в предупреждении и оста­новке кровотечений из наиболее легко травми­руемых микрососудов. В связи с этим сосудис-то-тромбоцитарная реакция на повреждение обо­значается как первичный гемостаз, а последу­ющее свертывание крови - как вторичный, хотя оба эти механизма взаимно потенцируют друг друга и функционируют на большом отрезке времени сопряженно.

13.5.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

На повреждение микрососуды отвечают спаз-

мом, в результате чего капилляры и венулы вре­менно запустевают и кровотечение из них в пер­вые 20-30 с не возникает. Эта вазоконстрикция четко видна капилляроскопически при нанесе­нии укола в ногтевое ложе и регистрируется по начальной задержке появления первой капли крови при проколе кожи скарификатором. Она обусловлена рефлекторным спазмом сосудов за счет сокращения их гладкомышечных клеток, что поддерживается вазоспастическими агента­ми, секретируемыми эндотелием и тромбоцита­ми, - серотонином, тромбоксаном А₂, норадрена-лином и др.

Функции эндотелия. В нормальных услови­ях эндотелий кровеносных сосудов обладает вы­сокой тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и препятствует образо­ванию тромбов. Эти свойства эндотелия обеспе­чиваются следующими механизмами:

- отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней, обращенной в просвет сосуда поверхности этих клеток, в силу чего пос­ледняя не активирует системы гемостаза;

- синтезом мощного ингибитора агрегации тромбоцитов - простациклина (рис. 125);

- наличием на мембране эндотелиальных кле­ток особого гликопротеина - тромбомодулина, связывающего и инактивирующего тромбин. Благодаря этому тромбин утрачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет свое активирующее действие на систему двух важ­нейших антикоагулянтов - протеинов С и S (см. ниже). Иначе говоря, благодаря связыванию тромбина с тромбомодулином на цитоплазмати-ческой мембране эндотелия тромбин трансфор­мируется из главного фактора свертывания кро­ви в противосвертывающий агент;

- способностью стимулировать фибринолиз путем синтеза и выделения в кровь наиболее мощного активатора фибринолиза - тканевого плазминогенового активатора (ТПА), обеспечи­вающего лизис образующихся в сосудах тром­бов;

- фиксацией на эндотелии кислых мукополи-сахаридов, в том числе гепарина и комплекса «гепарин - антитромбин III»;

- элиминацией из крови активированных фак­торов свертывания крови и их метаболитов.

Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении экзо- и эндотоксинами, анти­телами и иммунными комплексами (при иммун­ных васкулитах и инфекционно-иммунных про­цессах), медиаторами воспаления (цитокины, фактор некроза опухоли), лейкоцитарными про-теазами (эластазой и др.), при повреждающем действии Н₂0₂ и ряде метаболических пораже­ний сосудов (диабет, гиперлипидемии, гиперго-моцистеинемия и др.).

Свойства субэндотелия. При гибели эндоте­лиальных клеток обнажается субэндотелий, со­держащий в большом количестве коллаген. В контакте с последним происходят активация тромбоцитов, их приклеивание и распластыва­ние на стенке сосуда (при участии особого плаз­менного гликопротеина - фактора Виллебранда, а также фибриногена и фибринонектина) и пос­ледующее образование в поврежденном сосуде тромбоцитарного (белого) тромба. С другой сто­роны, коллаген активирует свертывание крови

и образование коагуляционных (красных) тром­бов.

Повреждение эндотелия является также важ­ным фактором развития и прогрессирования ате­росклероза, утолщения сосудистой стенки и воз­никновения облитерирующих заболеваний арте­рий. Дефекты же субэндотелия и его обеднение коллагеном лежат в основе ряда наследственных мезенхимальных дисплазий, протекающих с кровоточивостью и развитием аневризм сосудов и их шунтов (телеангиэктазия, или болезнь Рен-дю - Ослера, аневризмы аорты при синдроме Марфана и др.).

13.5.2. Тромбоциты и их участие в гемостазе

Тромбоциты играют главную роль в поддер­жании нормальной жизнедеятельности и функ­ции эндотелиальных клеток, прочности и пол­ноценности стенок микрососудов и в осуществ­лении первичного гемостаза при повреждении этих сосудов. Образуясь из цитоплазмы полиплоидных кле­ток костного мозга - мегакариоцитов, тромбоци­ты поступают в кровь, в которой у человека их количество колеблется в пределах (150-350)' • 10⁹/л, а продолжительность жизни составляет 8-11 дней.

Основные функции тромбоцитов состоят в следующем. Они поглощаются эндотелиальны-ми клетками и поддерживают нормальную жиз­недеятельность и функцию последних, способ­ствуют их репарации. Эта функция тромбоци­тов обозначается как ангиотрофическая.

При значительном уменьшении количества тромбоцитов в крови менее (20-30) • 10⁹/л, т. е. при тромбоцитопениях, а также при ряде каче­ственных дефектов этих клеточных элементов (тромбоцитопатиях) эндотелий становится не­полноценным, вакуолизируется, легко слущива-ется, микрососуды становятся более ломкими и дольше кровоточат при повреждениях. В силу этого у больных с малым количеством или зна­чительной дисфункцией тромбоцитов легко воз­никают петехиально-синячковая кровоточивость, меноррагии, носовые кровотечения, становятся положительными пробы на ломкость микросо­судов - манжеточная (проба М. П. Кончаловско-го - Ремпель - Лееде), ангиорезистометрия и др., наблюдаются петехии в местах трения одеждой или мочалкой и т. п. Одновременно нарушается адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов, в силу чего удлиняется и усиливается кровото­чивость из поврежденных микрососудов. Это определяется по времени и объему кровотече-

ния из прокола кожи у края мочки уха (проба Дьюка) или из прокола кожи на ладонной по­верхности верхней трети предплечья (проба Айви), после наложения на плечо манжеты для измерения АД (+40 мм рт. ст). Нормальное вре­мя кровотечения в пробе Дьюка - до 3 мин, в пробе Айви - до 6 мин. При тромбоцитопениях, тяжелых тромбоцитопатиях и при дефиците фактора Виллебранда время кровотечения резко удлиняется. Связана эта кровоточивость с недо­статочностью адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов - нарушением образования в по­врежденных сосудах тромбоцитарной пробки. Это может быть обусловлено либо значительным сни­жением количества тромбоцитов в крови, либо их дисфунк-цией, в основе которой чаще всего лежит отсутствие или блокада на мембране тром­боцитов рецепторов, взаимодействующих со сти­муляторами (агонистами) агрегации этих клеток - фактором Виллебранда (рецепторы 1в), адрена­лином, АДФ, фибриногеном, арахидоновой кис­лотой и простагландинами (рецепторы Пв/Ша), либо отсутствие в тромбоцитах или нарушение выхода из них (т. е. реакции освобождения, см. рис. 123) компонентов гранул, содержащих эти стимуляторы агрегации.

Нарушение агрегации тромбоцитов может быть связано и с рядом лекарственных воздей­ствий, одни из которых (аспирин и др.) блоки­руют образование в тромбоцитах мощных цик­лических простагландиновых стимуляторов аг­регации, в частности тромбоксана А₂, другие блокируют рецепторы Пв/Ша (тиенопиридины и др.), третьи нарушают транспорт в тромбоци­ты ионов кальция либо стимулируют образова­ние циклического аденозинмонофосфата (цАМФ).

Тромбоцитопатии, лежащие в основе большо­го числа геморрагических диатезов, подразделя­ют на следующие группы:

- дизагрегационные тромбоцитопатии, обус­ловленные отсутствием или блокадой мембран­ных рецепторов этих клеток (тромбастения Гланц -мана и др.);

- болезни отсутствия плотных и альфа-гранул;

- нарушения высвобождения гранул;

- нарушения образования циклических про-стагландинов и тромбоксана А₂;

- дефицит, аномалии и нарушения мульти-мерности фактора Виллебранда;

- нарушения обмена нуклеотидов и транспор­та кальция.

Исследование различных видов агрегации тромбоцитов (агрегатометрия), изучение их уль­траструктуры (определение наличия плотных и альфа-гранул), определение структуры и функ­ции основных рецепторов этих клеток и факто­ра Виллебранда позволяют уточнить природу тромбоцитопатии и причину кровоточивости у обследуемого больного.

С другой стороны, повышенная адгезивность и агрегация тромбоцитов (так называемый синд­ром вязких, или липких, тромбоцитов), повыше­ние содержания и мультимерности фактора Вил­лебранда, как и повышение общего количества тромбоцитов в крови (тромбоцитозы), способству­ют возникновению у больных тромбозов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболева­ний артерий конечностей (см. разд. «Тромбофи-лические состояния»).

13.5.3. Коагуляционный гемостаз

Процесс свертывания крови - многоступенча­тая ферментная реакция, в которой принимает участие ряд белков, обозначаемых как факторы свертывания крови (табл. 62). Одни из этих бел­ков являются протеазами (факторы II, VII, IX, Х,Х1, XII, XIII), другие - акцелераторами (уско­рителями) ферментных реакций (факторы V и VIII), третьи - конечным субстратом процесса (фактор I, или фибриноген). Взаимодействие факторов свертывания крови, их активация, а затем и инактивация почти на всем протяжении процесса происходят на плазменных фосфоли-пидных мембранах, от количества которых в плазме зависит либо ускорение, либо существен­ное замедление процесса свертывания.

Синтез ряда наиболее важных факторов свер­тывания (факторов V, VII, X, IX и II), а также двух основных физиологических антикоагулян­тов - протеинов Сив- осуществляется паренхи­матозными клетками печени - гепатоцитами, причем для того, чтобы они могли участвовать в процессе свертывания крови, все эти факторы, кроме фактора V, должны подвергнуться у-кар-боксилированию витамин К-зависимой карбок-силазой. Поэтому при дефиците витамина К и нарушении его всасывания из кишечника (при кишечном дисбактериозе, обтурации общего желчного протока), а также под влиянием не­прямых антикоагулянтов (кумаринов, фенили-на), являющихся функциональными ан­тагонистами витамина К, нарушается синтез всех витамин К-зависимых факторов свертывания, а также протеинов С и S, вследствие чего может

возникнуть тяжелая кровоточивость, сочетающа­яся в некоторых случаях с микротромбировани-ем сосудов и некрозами тканей из-за недостатка антикоагулянта - протеина С.

Такое же нарушение свертываемости крови наблюдается и при тяжелых заболеваниях пече­ни, но при этом снижается уровень в крови не только всех витамин К-зависимых факторов свер­тывания, но и фактора V, Э. ТЙ.КЛС6 альбумина.

Различают три этапа процесса свертывания крови (см. схему на рис. 124). Первый этап за­вершается активацией фактора X в так называ­емом протромбиназном комплексе, в состав ко­торого входят, наряду с фактором X, фактор V, ионы кальция и фосфолипидные матрицы. Ак­тивация факторов в этом комплексе может осу­ществляться двумя путями: внешним и внутрен­ним. Запуск внешнего реализуется поступлени­ем из тканей в кровь тканевого тромбопластина (или тканевого фактора - ТФ). Свертывание по этому механизму, который в пробирке имитиру­ется добавлением к плазме тканевого тромбо­пластина, обозначается как протромбиновый (тромбопластиновый) тест. Коагуляция в нем происходит очень быстро, в течение 12-15 с. При большинстве видов патологии, протекающих с развитием тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, именно этот внешний механизм свертывания крови является доминирующим.

Другим механизмом запуска процесса свер­тывания крови является внутренний путь. Он связан с контактом крови с субэндотелием (кол­лагеном), а также с разрушенными эритроцита­ми (при внутрисосудистом гемолизе), а в про­бирке - с контактом со стеклом. При этом меха­низме последовательно активируются в комплек­сах «фактор XII (фактор Хагемана) + прекал-ликреин + фактор XI», а затем «фактор XI + + фактор IX + фактор VIII», после чего процесс, как и в предыдущем механизме, замыкается на активации фактора X с образованием протром-биназного комплекса. Внутренний механизм первого этапа свертывания протекает намного медленнее, чем внешний. Он определяется об­щим временем свертывания крови, временем рекальцификации цитратной плазмы и активи­рованным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ).

В отличие от пробирочных опытов в организ­ме оба указанных выше механизма свертывания крови не строго изолированы друг от друга, а

взаимодействуют между собой. Так, имеется вза­имная активация фактора Vila и комплекса «XII + калликреин», а также факторов Vila и 1Ха (см. рис. 124). Первые порции фактора Ха также ретроградно усиливают активацию комп­лекса «фактор VIIa+ТФ».

Второй этап свертывания крови заключает­ся в активации протромбиназным комплексом (т. е. фактором Ха в комплексе с фактором Va + + Са²⁺ + фосфолипидная матрица) протромбина, который, расщепляясь, превращается в актив­ный тромбин (фактор Па). Таким образом, вто­рой этап процесса свертывания завершается об­разованием активного тромбина.

На третьем этапе процесса этот активный тромбин отщепляет от а- и р-цепей фибриногена два пептида А и два пептида В, в результате чего в плазме крови повышается содержание этих пептидов и одновременно - мономеров фибрина (МФ) с четырьмя свободными связями (см. рис. 124). Вслед за этим начинается процесс полиме­ризации МФ - образование их димеров, затем тетрамеров и в конечном счете - волокон и сгус­тков фибрина (рис. 126). В связи с этим при на-

личии в крови активного тромбина в плазме по­вышается содержание фибринопептидов А и В, мономеров фибрина и их комплексов, обознача­емых как растворенные фибрин-мономерные комплексы (РФМК). Повышенное содержание в плазме крови всех этих промежуточных продук­тов превращения фибриногена в фибрин служит показателем активации системы свертывания крови и наличия тромбинемии. Следует также помнить, что тромбин является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов и активи­рует фактор XIII (фибринстабилизирующий фак­тор), в результате чего образующиеся сгустки фибрина становятся более прочными и устойчи­выми к различным растворителям (5 М мочеви­не, монохлоруксусной кислоте и др.).

13.5.4. Противосвертывающие механизмы и система фибринолиза

В свертывающей системе крови действуют силы как аутокатализа, или самоускорения, так и самоторможения, в силу чего многие факторы свертывания крови и их фрагменты приобрета­ют свойства антикоагулянтов. В частности, сам фибрин и продукты расщепления фибриногена плазмином (см. ниже) обладают противосверты-вающим действием.

Однако наиболее важны для поддержания крови в жидком состоянии так называемые пер-

вичные, т. е. самостоятельно синтезируемые и постоянно находящиеся в крови, антикоагулян­ты (табл. 63).

Помимо перечисленных в табл. 63 важней­ших физиологических антикоагулянтов, в пато­логических условиях в крови могут появляться в высоком титре иммунные ингибиторы факто­ров свертывания крови - антитела к факторам VIII, IX и другим, а также к фосфолипидным матрицам, на которых взаимодействуют и акти­вируются факторы свертывания крови (антифос-фолипидный синдром).

Фибринолитическая (плазминовая) система, как и система свертывания крови, активируется как по внешнему, так и по внутреннему меха­низму (рис. 127). Наиболее мощным внешним активатором этой системы является продуциру­емый в эндотелии, а также в ряде тканей ткане­вый плазминогеновый активатор (ТПА), на долю которого приходится около 70% всего актива-торного эффекта. Еще около 15% внешнего ме­ханизма активации приходится на фермент уро-киназу, который вырабатывается в почках и в наибольшей своей части выделяется с мочой, а в кровь попадает в значительно меньшем ко­личестве. На остальные активаторы, поступаю­щие в кровь извне, приходится лишь небольшая часть указанной активности, но в патологичес­ких условиях она может быть резко усилена тканевыми и лейкоцитарными протеазами, бак-

териальными активаторами (стрептокиназой, ста-филокиназой и др.) и другими экзогенными про-теолитическими ферментами (протеазами змеи­ных ядов и др.).

Внутренний механизм активации фибриноли-за осуществляется в основном комплексом «фак­тор ХПа+калликреин+высокомолекулярный кининоген» (так называемый ХИа-калликреин-

зависимый фибринолиз), активированными про­теинами C+S.

Механизмы активации фибринолиза замыка­ются на плазминогене, который трансформиру­ется в активный фермент - плазмин (в прошлом он обозначался как фибринолизин).

Плазминоген и его активаторы фиксируются в основном на сгустках фибрина в тромбах, в

связи с чем лизис фибрина преобладает над ли­зисом растворенного в плазме фибриногена. Кро­ме того, действию плазмина на фибриноген пре­пятствует содержащийся в плазме мощный ин­гибитор этого фермента - ос₂-антиплазмин. Одна­ко при чрезвычайно сильной активации плаз-миногена происходит истощение а₂-антиплазми-на, и в плазме крови обнаруживается большое количество продуктов как фибринолиза, так и фибриногенолиза. Как видно из схем на рис. 128, эти продукты не идентичны друг другу. В ре­зультате расщепления фибриногена в плазме нарастает количество конечного продукта этого процесса - фрагмента D, тогда как при расщеп­лении фибрина увеличивается концентрация фрагментов D-D (димера) и D-E-D.

Путем раздельного определения концентрации в плазме фрагментов D и D-димеров можно по­лучить представление, в какой степени у боль­ного активированы фибринолиз и фибриногено-лиз. Более того, при проведении таких анализов учитывается, что для нарастания в крови про­дуктов фибринолиза, т. е. D-димера, должно раньше произойти свертывание крови - образо­вание фибрина, а затем его расщепление до фраг­мента D-D. Поэтому увеличение концентрации в плазме D-димера служит ценным показателем как интенсивного внутрисосудистого свертыва­ния крови, так и сопряженного с этим процес­сом фибринолиза. Такое нарастание содержания в крови D-димера является важным маркером массивного тромбоза кровеносных сосудов, тром­боэмболии, диссеминированного внутрисосудис­того свертывания крови.

13.5.5. Геморрагические диатезы и синдромы

К геморрагическим диатезам и синдромам относят все те виды патологии, для которых ха­рактерна наклонность к кровоточивости систем­ного характера. Эти виды патологии подразде­ляют на наследственные (врожденные) и приоб­ретенные формы. Среди последних преобладают вторичные и симптоматические нарушения ге­мостаза.

В зависимости от того, нарушения в каком звене системы гемостаза стали причиной кро­воточивости, все заболевания этой группы под­разделяют на следующие: