Руководство по факультетской терапии (Болдуева)

32.ОСТРЫЙ И ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ

Вгруппе заболеваний почек и мочевыводящих путей гломерулонефриты занимают 3–4 место, уступая в распространенности только пиелонефриту и мочекаменной болезни. В Европе и США гломерулонефриты занимают 3 место вслед за артериальной гипертензией и сахарным диабетом среди причин конечной стадии почечной недостаточности, требующей хронического диализа. В настоящее время, в связи с активной антибактериальной терапией стрептококковой инфекции, снизилась частота острого гломерулонефрита, который сейчас встречается в основном только в педиатрической практике. В это же время, по данным нефрологического центра Санкт-Петербурга, число зарегистрированных больных хроническим гломерулонефритом растет быстрыми темпами. Указывается на связь роста нефрологической патологии с изменениями окружающей среды,

вчастности с повышением радиационного фона. Лишь острые нефриты, сравнительно редкие в настоящее время, заканчиваются (и то не больше, чем в половине случаев) выздоровлением; хронический нефрит, особенно подострый, неуклонно прогрессирует по направлению к хронической почечной недостаточности, сопровождаясь нередко отеками (нефротический синдром) и тяжелой гипертонией, приводящими к инвалидизации еще до развития ХПН. Заболевают чаще (и болеют тяжелее) молодые трудоспособные мужчины.

Необходимо отметить, что, хотя и существуют методы, позволяющие замещать нефункционирующие почки (так называемая заместительная почечная терапия) — диализ и трансплантация, но в России они доступны далеко не всем, очень дороги и имеют свои сложности: привязанность к аппаратам, необходимость постоянной иммуносупрессии и др. Во многих случаях в дальнейшем пациенты остаются инвалидами.

Гломерулонефриты (ГН) — группа иммунных заболеваний почек, характеризующихся первичным поражением клубочков и последующим вовлечением

впатологический процесс интерстиция с тенденцией к прогрессированию, переходом в нефросклероз и развитием синдрома хронической почечной недостаточности.

Впервые заболевание описано английским врачом Р. Брайтом в 1827 г., и длительное время все нефриты назывались «болезнью Брайта», в начале ХХ века появилась первая классификация Ф. Фольгарта и Т. Фара, разделившая гломерулонефриты по течению заболевания. Однако только с 1951 г., когда была разработана техника биопсии почек, начался активный этап изучения этой патологии.

Этиология

Более чем в половине случаев этиология хронических гломерулонефритов остается неизвестной. В отношении острого гломерулонефрита установлен возбудитель — стрептококки группы А штаммов 1, 3, 4, 12 и 49. Наиболее велика роль штамма 12. Кроме того, в качестве этиологических факторов рассматриваются

462

стафилококки, энтерококк, диплококки, бледная трепонема, цитомегаловирус, вирусы простого герпеса, гепатитов В и С, ВИЧ, Эпштейна–Барр, шистосома, малярийный плазмодий, токсоплазмы, лекарственные препараты (золото, D-пеницилламин), вакцины, яды, опухоли.

Классификация

По нозологическому принципу: первичный (идиопатический) гломерулонефрит (ГН) — 85%, этиология неизвестна; вторичный — 15% (при системных заболеваниях, заболеваниях печени, лекарственный и др.).

По течению: острый (потенциально с исходом в выздоровление) — обычно давностью несколько недель; подострый (с бурным, часто злокачественным течением и развитием ОПН в течение нескольких недель или месяцев); хронический — давностью более года (с прогрессирующим течением и исходом в ХПН).

По морфологическому принципу:

1.Пролиферативные:

1)диффузный пролиферативный эндокапиллярный (острый инфекционный);

2)экстракапиллярный (диффузный с полулуниями, быстропрогрессирующий);

3)мезангиально-пролиферативный (Ig-нефропатия, болезнь Берже), когда пролиферируют преимущественно мезангиальные клетки;

4)мезангиально-капиллярный (мембранозно-пролиферативный).

Для этих заболеваний характерен в первую очередь нефритический синдром. 2. Непролиферативные — заболевания, при которых поражаются слои клу-

бочкового фильтра, которые образуют барьер в основном для белков, а именно, подоциты и базальная мембрана (рис. 31.1):

1)мембранозная нефропатия (мембранозный гломерулонефрит);

2)болезнь минимальных изменений (болезнь малых отростков подоцитов, липоидный нефроз, нильская болезнь);

3)фокально-сегментарный гломерулосклероз.

Эти заболевания проявляются в основном нефротическим синдромом.

Мезангиально-капиллярный (мембранозно-пролиферативный) гломерулонефрит объединяет черты двух описанных выше групп. Морфологически он характеризуется поражением базальных мембран в сочетании и пролиферацией клеток клубочка, а клинически — сочетанием нефритического и нефротического синдромов.

По активности: ремиссия; активная стадия (увеличение в 5–10 раз гематурии, протеинурии, нарастание АД и отеков, появление нефротического синдрома или острой почечной недостаточности).

Некоторые гистопатологические понятия

Основное гистологическое повреждение при ГН локализуется в клубочках (рис. 32.1, 32.2). Если поражены только некоторые клубочки, ГН оценивается как очаговый (фокальный), если поражение множественное — как диффузный. В любом отдельном клубочке повреждение может быть сегментарным (захватывать часть клубочка) или тотальным (генерализованным). Повреждения мо-

463

БМК

Под

Энд

	1
ММ			2
МК
Фен
	3
Рис. 32.1. Ультраструктура нормальной	Рис. 32.2. Схема гломерулярного барьера
гломерулярной дольки: БМК — базальная	фильтрации: 1 — эндотелий; 2 — базальная
мембрана клубочка; Энд — эндотелиаль-	мембрана капилляра; 3 — ножки
ные клетки; Фен — фенестры; МК —	подоцитов
мезангиальные клетки; Под — подоцит;
ММ — мезангиальный матрикс

гут быть гиперклеточными из-за пролиферации эндотелиальных или мезангиальных клеток (пролиферативные) и/или сопровождаться инфильтрацией воспалительными лейкоцитами (экссудативные). Пролиферация может быть эндокапиллярной, т. е. находиться внутри капилляра клубочка, и экстракапиллярной — увеличено количество клеток париетального эпителия капсулы Боумена–Шумлянского, который вместе с макрофагами образует дугообразные утолщения капсулы клубочка — полулуния. Утолщение стенки капилляров клубочка происходит вследствие увеличения продукции материала, из которого состоит базальная мембрана клубочка и накопления иммунных депозитов. Сегментарный склероз проявляется сегментарным коллапсом капилляров с накоплением гиалина и мезангиального матрикса и формированием адгезий из-за прикрепления стенки капилляра к капсуле Боумена–Шумлянского. Полулуния (скопления воспалительных клеток в полости капсулы Боумена– Шумлянского) возникают тогда, когда при тяжелом повреждении клубочков происходит разрыв стенки капилляров или капсулы Боумена–Шумлянского. Белки плазмы и клетки воспаления проникают в капсулу Боумена–Шумлян- ского и там накапливаются. Полулуния состоят из пролиферирующих клеток париетального эпителия, макрофагов, лимфоцитов, фибрина, коллагена. Образовавшиеся полулуния сдавливают клубочки, вызывая «замкнутый круг» повреждения, так как из поврежденных клубочков выходит все больше белков. В последующем происходит полная окклюзия и фиброзирование клубочка, а процесс распространяется на весь нефрон, приводя к его гибели. Повреждение при ГН не ограничивается только клубочками, процесс распространяется и на канальцы, развиваются тубулоинтерстициальное воспаление и фиброз.

464

Патогенез

Внастоящее время в развитии и прогрессировании хронического гломерулонефрита придают значение трем основным механизмам: иммунным, гемодинамическим и метаболическим. Наибольшее значение имеет первый из этих факторов. Только в 1950–60-е гг. появились сообщения об обнаружении иммунных комплексов в клубочке и периферической крови. В развитие этой концепции

вдальнейшем была разработана теория об иммунокомплексном гломерулонефрите. Однако в 1981 г. J. Hamburger высказал предположение о том, что «иммунокомплексный» и «антительный» механизмы развития хронического гломерулонефрита не могут объяснить разнообразие клинических, морфологических и иммунологических проявлений хронического гломерулонефрита. Это привело к тому, что вопрос о патогенезе гломерулонефритов до сих пор остается открытым.

Всоответствии с данными литературы механизм развития гломерулярной патологии, прежде всего, должен рассматриваться как следствие генетической неполноценности Т-клеточного звена иммунитета (рис. 32.3), что в конечном итоге приводит к нарушению процессов репарации отдельных частей нефрона с дальнейшим изменением их антигенной структуры и образованием иммунных комплексов. Последние локализуются на пораженных участках базальной мембраны с последующим их фагоцитозом подоцитами, нейтрофилами, мезангиальными клетками и макрофагами. При разрушении некоторых из этих клеток выделяются лизосомальные ферменты, в результате чего базальная мембрана повреждается еще больше. К этому предрасполагает низкое содержание Т-лимфоцитов, что делает процесс необратимым.

Патогенез острого гломерулонефрита (рис. 32.4) заключается в том, что при развитии стрептококковой инфекции и попадании экзогенного антигена в организм антителообразующие клетки в увеличенном количестве начинают продуцировать антитела для связывания с антигеном и формирования иммунного комплекса. Часть этих комплексов реутилизируется непосредственно клетками гранулоцитарного ряда в периферическом русле, оставшаяся часть попадает в ткань клубочка и откладывается там. Далее наблюдается активация системы комплемента, что в свою очередь привлекает в зону клубочка нейтрофилы. Нейтрофилы при фагоцитозе иммунных комплексов в зоне базальной мембраны выбрасывают лизосомальные ферменты, тем самым повреждая эти участки мембраны. Помимо нейтрофилов в гломерулярную зону приходит большое количество моноцитов. Моноциты появляются в ткани раньше других клеток, образуют моноцитарный инфильтрат, который участвует в продукции ИЛ-1бета, последний запускает пролиферацию мезангиальных клеток, вследствие чего развивается состояние патологической пролиферации гломерулярных клеток. В дальнейшем большое внимание уделяется механизму апоптоза. На высоте пролиферации гломерулярных клеток, а также нейтрофилов, моноцитов и пришедших Т-лимфоцитов активный апоптоз быстро восстанавливает и очищает структуру клубочка.

Различные стимулы (инфекционные, лекарственные и др.) индуцируют ГН, вызывая иммунный ответ с формированием и отложением АТ и иммунных комплексов (ИК) в клубочках. После первичного повреждения происходит активация комплемента, внедрение циркулирующих лейкоцитов, синтез различных

465

Генетическая

Нарушение иммунного статуса

Провоцирующий фактор

Миграция разных субпопуляций мононуклеаров

Поражение

в ткань, формирование инфильтрата, взаимодей-

эндотелиального

ствие клеток между собой и с клетками нефрона

слоя

Выброс цитокинов во внеклеточное пространство

(ИЛ-1, TNF, ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и т. д.)

Резкое усиление пролиферации

Активация меха-

гломерулярных клеток

низма апоптоза

Изменение участков физиологически нормаль-

Отложение

ной базальной мембраны, приобретение антиген-

фибриногена,

ных свойств, продукция аутоантител, образова-

тромбоцитов

ние иммунных комплексов in situ

Фагоцитоз иммунных комплексов мезангиальными клетками, макрофагами, нейтрофилами, подоцитами

Выход аутоантигена базальной мембраны в кровь → формирование иммунных комплексов в крови → миграция в ткань нефрона → отложения на базальной мембране → образование депозитов

Активация системы комплемента, нейтрофилов, макрофагов → завершение реакции повреждения базальной мембраны

Активация фибробластов на фоне затухания пролиферации гломерулярных клеток, склерозирование

Хронический гломерулонефрит

Рис. 32.3. Иммунные механизмы развития хронического гломерулонефрита (по С. И. Рябову, 2000)

466

Инфекция

АГ + АТ = ИК

Реутилизация нейтрофилами в крови

Оседание в ткани почки

Оседание на базальной мембране и в мезангиальной зоне

Фагоцитоз ИК мезангиальными клетками, нейтрофилами, макрофагами, лизис, опосредованный системой комплемента и лизосомальными ферментами

Образование пораженных участков базальной мембраны

Дополнительное образование АГ базальной мембраны под влиянием лизосомальных ферментов и активации системы комплемента

Активация системы комплемента ИК → выход С3а и С5а фракций (хемоаттрактанты для нейтрофилов), выход МАК С5в-С9

Приток нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов → образование инфильтрата

Продукция ИЛ-1, интерлейкинов, факторов роста, хемокинов (С-Х-С, ИЛ-8)

Пролиферация мезангиальных клеток, продукция и выброс ими различных цитокинов

Пик пролиферации мезангиальных клеток

Депрессия механизмов апоптоза

Выздоровление с дефектом

Активация механизмов апоптоза

Выздоровление

Рис. 32.4. Иммунные механизмы развития острого пролиферативного гломерулонефрита (по С. И. Рябову, 2000). АГ — антиген; АТ — антитело; ИК — иммунный комплекс

467

хемо-, цитокинов и факторов роста, выделение протеолитических ферментов, активация коагуляции. Все вышеуказанное ведет к дальнейшему усилению деструкции и фиброзу. Происходит ремоделирование клубочков и интерстиция вследствие системной и адаптивной внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации, важное значение имеют нефротоксическое действие протеинурии, нарушенный апоптоз. При хроническом воспалении происходит нарастание гломерулосклероза и интерстициального фиброза.

Патогенетически выделяют антительный (анти-БМК) ГН. Формируются антитела к антигену неколлагеновой части базальной мембраны клубочка (БМК) — гликопротеину. Наблюдаются тяжелые структурные повреждения БМК с развитием полулуний, массивной протеинурии и ранней почечной недостаточности.

При иммунокомплексном ГН важную роль играют иммунные комплексы — макромолекулярные соединения, возникающие при взаимодействии антигена с антителом. Причем это взаимодействие может происходить как в кровотоке, и тогда циркулирующие ИК могут откладываться в клубочке, так и самостоятельно образовываться in situ.

В норме циркулирующие иммунные комплексы осаждаются в мезангии, где фагоцитируются макрофагами/моноцитами. Если количество ИК значительно превосходит очищающую способность мезангия, происходит их отложение в клубочках.

Роль комплемента в повреждении клубочков связана с его локальной активацией в клубочках ИК или АТ к БМК. В результате активации образуются факторы, обладающие хемотактической активностью для нейтрофилов и моноцитов, вызывающие дегрануляцию базофилов и тучных клеток, а также «фактор мембранной атаки», непосредственно повреждающий мембранные структуры.

Цитокины и факторы роста вырабатываются как инфильтрирующими воспалительными лейкоцитами, так и собственными клетками клубочков и интерстиция. Выделены цитокины с провоспалительными (интерлейкин-1, ФНО-α), пролиферативными (тромбоцитарный фактор роста) и фиброзирующими (ТФР-β) свойствами. Важную роль играет ангиогензин-II, так как, помимо мощного вазоконстрикторного свойства, он является фактором, способствующим через вышеуказанные цитокины пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток, а также фиброзу.

Типичными проявлениями воспалительной реакции клубочков на иммунное повреждение являются пролиферация (гиперклеточность) и расширение мезангиального матрикса.

При отсутствии адекватной утилизации отложившегося мезангиального и интерстициального матрикса происходит преобладание фиброгенеза и хронизация процесса. Важную роль также играют механизмы апоптоза.

Таким образом, под влиянием различных экзо- и эндогенных агентов происходит образование АТ или ИК, которые в виде депозитов откладываются в различных структурах клубочка при участии комплемента, цитокинов и факторов роста, ангиотензина-II.

Морфологическая картина

Основным критерием диагностики гломерулонефритов является морфологическая картина, так как она индивидуальна для каждого типа ГН (рис. 32.5–32.9).

468

7

1

6

2

3

4

5

а

б

в

Рис. 32.5. Острый гломерулонефрит: а — схема нормальной структуры клубочка:

1 — капсула клубочка, 2 — мочевое пространство, 3 — просвет капилляра, 4 — эндотелиальное ядро в просвете капилляра, 5 — ядро мезангиальной клетки, 6 — ядро эпителиальной клетки, 7 — трубочки; б — схема глобальной мезангиальной пролиферации; в — схема глобальной пролиферации и экссудации нейтрофилов в просвет капилляров

Рис. 32.6. Быстропрогрессирующий гло-	Рис. 32.7. Мезангиально-пролиферативный
мерулонефрит: схема быстропрогрессиру-	гломерулонефрит: схема сегментарной
ющего гломерулонефрита; пролиферация	мезангиальной пролиферации
эпителия капсулы, спайки между петлями
капилляров клубочка и петель с капсулой

а

б

Рис. 32.8. Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит: а — схема мембраноз- но-пролиферативного гломерулонефрита; мезангиальная пролиферация, утолщенные базальные мембраны; б — схема мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита, спайки между петлями

469

IЭпителиальная II клетка

	Подоцит
	Эндо-
	телий
Базальная	Депозиты
мембрана	Депозит «шипы»
III	IV

а

б

Рис. 32.9. Мембранозный гломерулонефрит: а — схема отложения иммунных комплексов; б — схема мембранозного гломерулонефрита

Острый гломерулонефрит — морфология (рис. 31.10) характеризуется поражением 80–100% клубочков с резкой пролиферацией мезангиальных клеток. В начальной (острой) стадии клубочки обычно увеличены в размерах, отмечается увеличение клеточности. Выявляется усиленная пролиферация эндотелиальных клеток капилляров, а также мезангиальных клеток. Мезангий инфильтрирован нейтрофилами и моноцитами. В острейшей стадии может определяться геморрагический экссудат. После экссудативной фазы развивается экссудатив- но-пролиферативная, а затем и пролиферативная. Просвет капилляров при этом сужается. Пролиферативные и экссудативные проявления обычно начинают разрешаться через 1–2 мес от начала заболевания, хотя полное морфологическое восстановление затягивается на несколько месяцев. При электронно-микроско- пическом исследовании наиболее типичным является выявление «горбов» на эпителиальной стороне базальной мембраны капилляров клубочка. Они соответствуют отложению иммунных комплексов, обычно эти изменения выявляются в течение первых 6 нед заболевания. В целом, морфологическая картина при остром процессе оценивается как эндокапиллярный диффузный пролиферативный гломерулонефрит, при котором прослеживается несколько стадий — экссудативная, экссудативно-пролиферативная, пролиферативная и, наконец, стадия остаточных явлений, которые могут сохраняться несколько лет.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит — это экстракапиллярный диффузный гломерулонефрит, при этом полулуния выявляются не менее чем в 50–60% клубочков (рис. 32.11). Полулуния располагаются вне клубочка, занимая часть пространства боуменовой капсулы. По клеточному составу полулуния состоят из пролиферирующих клеток капсулы, моноцитов и лимфоцитов. Полулуния сдавливают капиллярные петли и начальную часть проксимального отдела петли

470

Рис. 32.10. Морфологические изменения	Рис. 32.11. Морфологические изменения
при остром гломерулонефрите: НФ —	при быстропрогрессирующем гломеруло-
нейтрофил; Г — субэпителиальные депо-	нефрите (световая микроскопия)
зиты («горбы»); МК — мезангиальные
клетки; Эпи — эпителий; ММ — мезанги-
альный матрикс; Энд — эндотелий
(E. P. Marsh, 1985)

Генле. По мере прогрессирования заболевания доля фибрина в полулуниях возрастает, что, в конечном счете, приводит к запустеванию клубочка, в результате появляются некрозы петель и дефекты в стенках капилляра. В конечной стадии это приводит к появлению пролиферации мезангиальных клеток и инфильтратов, расположенных перигломерулярно и в интерстиции.

Мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит — при световой микроскопии (рис. 32.12, 32.13) выделяют диффузный и очаговый мезангиально-проли- феративный гломерулонефрит. В первом случае выявляется диффузная пролиферация мезангиальных клеток и увеличение мезангиального матрикса. Базальная мембрана остается тонкой. Одновременно почти у половины больных выявляется глобальный и сегментарный склероз почти трети клубочков, что приводит к нефронному запустеванию. При прогрессировании болезни этот процесс нарастает. Одновременно выявляется пролиферация клеток капсулы Боуме- на–Шумлянского. Почти у всех больных отмечается сращение петель клубочка с капсулой и ее утолщение. Нарастание указанных изменений сопровождается прогрессированием клинических симптомов, в частности повышением АД, а затем и снижением почечных функций, что свидетельствует о появлении глобального гиалиноза клубочков. Наряду с этим наблюдается сначала очаговая, а затем и более распространенная дистрофия, субатрофия и атрофия проксимальных канальцев. Иммунофлюоресцентная микроскопия (рис. 32.14) позволяет выявить два варианта — иммунопозитивный и иммунонегативный. В первом случае выявляется отложение различных иммуноглобулинов (прежде всего G, A, M), во втором — никаких отложений обнаружить не удается. Отложение иммунных