6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

Степень восстановления иммунной системы на фоне АРТ зависит от нескольких факторов. Наиболее важный из них — вирусная нагрузка: чем она ниже, тем лучше иммунологический результат лечения (Le Moing, 2002). Абсолютный прирост количества лимфоцитов CD4 тем больше, чем выше исходное количество лимфоцитов CD4 (Kaufmann, 2000). Для отдаленного иммунологического эффекта АРТ особенно важно наличие наивных или девственных T-лим- фоцитов в ее начале (Notermans, 1999).

Существенную роль играет возраст (Grabar, 2004). Чем крупнее тимус и чем активнее в нем происходит процесс тимопоэза, тем более выраженного прироста количества лимфоцитов CD4 следует ожидать (Kolte, 2002). Из-за возрастной дегенерации тимуса у пожилых пациентов количество лимфоцитов CD4 восстанавливается в меньшей степени, чем у молодых (Viard, 2001). Однако в нашей практике встречались как 20-летние пациенты с очень слабым приростом количества лимфоцитов CD4, так и 60-летние пациенты, у которых прирост количества лимфоцитов CD4 был гораздо выше среднего. Способность иммунной системы человека к восстановлению может быть очень разной, и пока ни один метод исследования не позволяет оценить ее с достаточной точностью.

Возможно, на фоне применения определенных комбинаций антиретровирусных препаратов (например, ddI+TDF) иммунная система восстанавливается хуже. Сейчас проводятся исследования, в которых оценивается восстановление иммунной системы на фоне лечения блокаторами рецепторов CCR5; предполагается, что препараты этой группы должны благотворно влиять на восстановление иммунной системы. Кроме того, следует учитывать воздействие иммунодепрессантов (см. раздел 4 «Цели и принципы лечения», глава 6).

Практические советы по оценке количества лимфоцитов CD4

§Всегда пользуйтесь услугами одной и той же надежной (и имеющей опыт выполнения таких анализов) лаборатории (как и при наблюдении за вирусной нагрузкой).

§Чем больше количество лимфоцитов CD4, тем выше вариабельность результатов измерения (помните также о других факторах, влияющих на динамику этого показателя). В таких случаях следите за изменениями процентного содержания лимфоцитов CD4 и отношения CD4/CD8.

§Если нет сомнений в том, что количество лимфоцитов CD4 действительно уменьшилось, не спешите расстраивать пациента — на фоне достаточного вирусологического ответа отрицательная динамика количества лимфоцитов CD4 обычно не связана с ВИЧ-инфекцией. Повторять анализ следует только при получении совершенно неправдоподобного результата исследования.

§При неопределимой вирусной нагрузке определять количество лимфоцитов CD4 достаточно один раз в 3 месяца.

§Если вирусная нагрузка не определяется и количество лимфоцитов CD4 в пределах нормы, определять количество лимфоцитов CD4 (но не вирусную нагрузку!) можно еще реже.

§Врач должен обязательно обсуждать с пациентом результаты анализов на вирусную нагрузку и количество лимфоцитов CD4. Нельзя, чтобы пациент просто получал свои результаты анализов и оставался с ними в одиночестве.

Помимо измерения количества лимфоцитов CD4 и субпопуляций лимфоцитов существуют и другие исследования для оценки состояния и функциональных возможностей иммунной системы, например, исследование иммунного ответа на специфические антигены (Telenti, 2002). На сегодняшний день эти исследования, зачастую очень сложные и трудоемкие, в стандартной диагностике не нужны, и целесообразность их применения сомнительна. Тем не менее, когданибудь, возможно, именно с их помощью специалисты будут получать подробные сведения о состоянии иммунной системы у своих пациентов и, к примеру, выявлять пациентов с повышенным риском развития оппортунистических инфекций несмотря на большое количество лимфоцитов CD4.

240

Какие еще показатели необходимо контролировать при регулярных осмотрах?

Диспансерное наблюдение за ВИЧ-инфицированным пациентом включает отслеживание не только количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки, но и ряда других показателей. Ниже даны рекомендации по наблюдению за пациентами без клинических проявлений заболевания с нормальными результатами лабораторных показателей, которые либо получают АРТ по одной и той же схеме в течение нескольких месяцев, либо не получают АРТ. Безусловно, после начала или изменения схемы терапии, равно как и при появлении симптомов, контролировать основные показатели следует чаще. В зависимости от клинических проявлений могут потребоваться дополнительные исследования.

Полный врачебный (физикальный) осмотр должен проводиться регулярно. Именно он позволяет выявить важные проявления ВИЧ-инфекции, например, элементы саркомы Капоши и грибковые поражения (кандидозный стоматит). Чем меньше количество лимфоцитов CD4, тем чаще и тщательнее необходимо осматривать больного.

У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1 важно не пропустить цитомегаловирусный ретинит. С этой целью мы обычно назначаем осмотр глазного дна (фундоскопию) раз в 3–6 месяцев. Необходимо, чтобы это исследование проводил опытный офтальмолог, имеющий опыт работы с ВИЧ-инфицированными. Чем больше количество лимфоцитов CD4, тем реже необходимы осмотры глазного дна. По нашему мнению, после возвращения количества лимфоцитов CD4 к нормальным значениям это исследование не требуется. И наоборот, регулярные гинекологические осмотры с цитологическим исследованием мазка с шейки матки по Папаниколау рекомендуется проводить независимо от количества лимфоцитов CD4. Сегодня многие специалисты рекомендуют также регулярно осматривать прямую кишку (с ректороманоскопией) с целью ранней диагностики предраковых состояний и рака анального канала.

Однако подобные рекомендации можно интерпретировать по-разному. Опираясь на собственный опыт, мы считаем, что при хорошем состоянии иммунной системы нет необходимости регулярно проводить рентгенологические исследования, УЗИ (за исключением пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом, у которых нередко развивается печеночноклеточный рак), множественные серологические пробы и определения уровня лактата. Ежегодная съемка ЭКГ, на наш взгляд, требуется только пациентам с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (см. главу 21 «Болезни сердца у ВИЧ-инфицированных»). Ежегодная туберкулиновая проба (проба Манту с 5 ед. очищенного туберкулина) показана только пациентам, у которых при первом обследовании она была отрицательной.

Таблица 6.11.2. Минимальный ежегодный объем обследования при бессимптомном течении ВИЧинфекции

		Пациент	Пациент
		получает ВААРТ	не получает ВААРТ
	Клинический анализ крови, ЛДГ, АЛТ, АСТ, креатинин, билирубин,	4–6 раз в год	2–4 раза в год
	щелочная фосфатаза, липаза, ГГТ, глюкоза
	Вирусная нагрузка	4 раза в год	2–4 раза в год
	Количество лимфоцитов CD4	2–4 раза в год	2–4 раза в год
	Липиды крови	1–2 раза в год	1 раз в год
	Врачебный осмотр, анализ мочи	2–4 раза в год	1–2 раза в год
	Гинекологический осмотр	1 раз в год	1 раз в год
	Осмотр глазного дна, если кол-во лимфоцитов CD4 < 200 мкл-1	2–4 раза в год	4 раза в год

Учитывая процесс старения популяции ВИЧ-инфицированных, не следует забывать о необходимости скрининговых обследований на злокачественные новообразования. Например, во многих странах рекомендуется выполнять колоноскопию для раннего выявления колоректального рака всем жителям старше 50–55 лет (с частотой один раз в 10 лет). Дополнительную информацию см. на сайте ВОЗ, http://www.who.int/cancer/detection/en/.

241

2 6. АРТ в 2009 году. 11. Лабораторный контроль за течением ВИЧ-инфекции

2 Антиретровирусная терапия

Мониторинг терапевтических концентраций (МТК)

Сывороточные концентрации любого антиретровирусного препарата могут существенно различаться у разных пациентов по ряду причин (соблюдение режима терапии, особенности метаболизма или всасывания и т. д). Однако вирусологический эффект терапии возможен только при достаточной сывороточной концентрации препаратов (Acosta, 2000). По данным исследования VIRADAPT, обеспечение адекватных сывороточных концентраций ИП для вирусологического успеха терапии даже более важно, чем получение сведений о мутациях резистентности к ИП (Durant, 2000). Важность поддержания достаточной сывороточной концентрации показана также для ННИОТ (Marzolini, 2001; Veldkamp, 2001). Таким образом, регулярные измерения концентраций антиретровирусных препаратов в сыворотке или плазме крови (мониторинг терапевтических концентраций, МТК) стали важной частью наблюдения за лечением (Clevenbergh, 2004).

Тем не менее, в недавно опубликованном Кокрановском систематическом обзоре не поддерживается включение МТК в стандарт диспансерного наблюдения за пациентами, ранее не получавшими или получавшими АРТ, которые в настоящее время получают АРТ с ННИОТ или усиленным ИП. Согласно этому обзору, МТК способен улучшить вирусологический ответ только у ранее не получавших АРТ пациентов, которые начали получать АРТ с ИП, особенно, если ИП не усилен ритонавиром. Включенные в обзор исследования обладали недостаточной мощностью вследствие небольших выборок, коротких периодов наблюдения и зачастую недостаточного выполнения рекомендаций по проведению МТК. Поскольку все эти исследования проводились в странах с высокими доходами, их результаты, скорее всего, неправомочно распространять на страны с ограниченными ресурсами (Kredo, 2009).

С другой стороны, чрезмерная сывороточная концентрация антиретровирусных препаратов приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Установлено, что в высокой сывороточной концентрации индинавир чаще вызывает нарушения функции почек (Dielemann, 1999), ритонавир — желудочно-кишечные расстройства (Gatti, 1999), невирапин — нарушения функции печени (Gonzalez, 2002), а эфавиренз — расстройства ЦНС (Marzolini, 2001).

Определять сывороточные концентрации препаратов рекомендуется (в соответствии с герман- ско-австрийскими рекомендациями по АРТ) в следующих случаях:

§прием сложной комбинации антиретровирусных препаратов, включая усиленные ритонавиром ИП;

§очень большая или очень маленькая масса тела;

§побочные эффекты;

§неэффективность лечения;

§прием сопутствующих лекарственных препаратов, с которыми антиретровирусные препараты могут вступать в лекарственные взаимодействия со снижением эффективности АРТ;

§нарушения всасывания или недостаточное соблюдение режима терапии;

§тяжелые заболевания печени или почек;

§беременность;

§применение новых препаратов (с неизвестными лекарственными взаимодействиями).

Широкому применению МТК лекарственных препаратов мешает ряд проблем. В частности, определять сывороточную концентрацию НИОТ бессмысленно, поскольку они превращаются в активные метаболиты только внутри клеток. Определять же внутриклеточную концентрацию препаратов сложно, а в обычной практике и вовсе невозможно. Для новых антиретровирусных препаратов, таких как энфувиртид, ралтегравир и маравирок, пока нет соответствующих фармакокинетических данных.

Таким образом, сегодня зачастую удается определять сывороточную концентрацию только одного компонента неэффективной схемы АРТ — ИП или ННИОТ. Результаты МТК сложно интерпретировать из-за наличия штаммов ВИЧ с разной степенью лекарственной резистентности, разных подавляющих концентраций препаратов, разной способности препаратов связываться с белками и зависимости концентрации препаратов от времени. Дополнительные трудности создают методологические особенности, а также отсутствие четких норм. Таким образом, в интерпретации результатов МТК много белых пятен. Пока клиническая польза от проведения МТК не будет доказана рандомизированными исследованиями, его следует проводить только в специализированных центрах.

242

Литература

Acosta EP, Kakuda TN, Brundage RC, Anderson PL, Fletcher CV. Pharmacodynamics of HIV type 1 protease inhibitors. Clin Infect Dis 2000, Suppl 2:S151-9.

Best BM, Goicoechea M, Witt MD, et al. A randomized controlled trial of therapeutic drug monitoring in treatment-naive and -experienced HIV-1-infected patients. J AIDS 2007;46:433-42.

Buchacz K, Patel P, Taylor M, et al. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. AIDS 2004, 18:2075-2079.

Clevenbergh P, Mouly S, Sellier P, et al. Improving HIV infection management using antiretroviral plasma drug levels monitoring: a clinician’s point of view. Curr HIV Res 2004, 2:309-21.

Coste J, Montes B, Reynes J, et al. Comparative evaluation of three assays for the quantitation of HIV type 1 RNA in plasma. J Med Virol 1996, 50:293-302.

Demeter LM, Hughes MD, Coombs RW, et al. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine. ACTG Protocol 320. Ann Intern Med 2001, 135: 954-64.

Dieleman JP, Gyssens IC, van der Ende ME, de Marie S, Burger DM. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients. AIDS 1999, 13:473-8.

Durant J, Clevenbergh P, Garraffo R, et al. Importance of protease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypicguided therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. AIDS 2000, 14:1333-9.

Easterbrook PJ, Ives N, Waters A, et al. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral sup-pression to < 400 copies/ml. AIDS 2002; 16:1521-7.

Farber CM, Barath AA, Dieye T. The effects of immunization in HIV type 1 infection. N Engl J Med 1996, 335:817; discussion 818-9.

Gatti G, Di Biagio A, Casazza R, et al. The relationship between ritonavir plasma levels and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring. AIDS 1999, 13:2083-9.

Ghani AC, de Wolf F, Ferguson NM, et al. Surrogate markers for disease progression in treated HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 28: 226-31.

Goletti D, Weissman D, Jackson RW, et al. Effect of Mycobacterium tuberculosis on HIV replication. Role of immune activation. J Immunol 1996, 157:1271-8.

Gonzalez de Requena D, Nunez M, Jimenez-Nacher I, Soriano V. Liver toxicity caused by nevirapine. AIDS 2002, 16:290-1.

Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.

Haubrich R, Riddler S, Ribaudo H, et al. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-, NNRTI-, and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. Abstract 137, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/Abstracts/28232.htm

Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, et al. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6. Hoover DR. Would confirmatory retesting of CD4+ cells to verify AIDS status be too expensive? J Acquir Immune Defic Syndr 1993, 6:537-9.

Hughes MD, Johnson VA, Hirsch MS, et al. Monitoring plasma HIV-1 RNA levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assessment of antiretroviral therapeutic response. ACTG 241 Protocol Virology Substudy Team. Ann Intern Med 1997; 126: 929-38.

Kaufmann GR, Bloch M, Zaunders JJ, Smith D, Cooper DA. Long-term immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2000, 14: 959-69.

Kitchen CM, Kitchen SG, Dubin JA, Gottlieb MS. Initial virological and immunologic response to HAART predicts long-term clinical outcome. Clin Infect Dis 2001; 33: 466-72.

Kofoed K, Gerstoft J, Mathiesen LR, Benfield T. Syphilis and human immunodeficiency virus (HIV)-1 coinfection: influence on CD4 T-cell count, HIV-1 viral load, and treatment response. Sex Transm Dis 2006;33:143-8.

Kolber MA, Gabr AH, De La Rosa A, et al. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 2002, 16: 537-42.

Kolte L, Dreves AM, Ersboll AK, et al. Association between larger thymic size and higher thymic output in HIV-infected patients receiving HAART. J Infect Dis 2002, 185:1578-85.

Kredo T, Van der Walt JS, Siegfried N, Cohen K. Therapeutic drug monitoring of antiretrovirals for people with HIV. Cochrane Database Syst Rev 2009, CD007268. Review.

Le Moing V, Thiebaut R, Chene G, et al. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. J Infect Dis 2002, 185: 471-80.

Lepri AC, Miller V, Phillips AN, et al. The virological response to HAART over the first 24 weeks of therapy according to the pre-therapy viral load and the weeks 4-8 viral load. AIDS 2001, 15: 47-54.

Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880.

Maggiolo F, Migliorino M, Pirali A. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 25:36-43.

Malone JL, Simms TE, Gray GC, et al. Sources of variability in repeated T-helper lymphocyte counts from HIV type 1-infected patients: total lymphocyte count fluctuations and diurnal cycle are important. J Acquir Immune Defic Syndr 1990, 3:144-51.

Marzolini C, Telenti A, Decosterd LA, et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. AIDS 2001, 15: 71-5.

Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997, 126:946-954.

Napravnik S, Poole C, Thomas JC, Eron JJ Jr. Gender difference in HIV RNA levels: a meta-analysis of published studies. J Acquir Immune Defic Syndr 2002, 31:11-9.

Notermans DW, Pakker NG, Hamann D, et al. Immune reconstitution after 2 years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1-infected adults. J Infect Dis 1999, 180: 1050-6.

O’Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, et al. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Blood 1995, 86:1082-9.

Pakker NG, Notermans DW, de Boer RJ, et al. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. Nat Med 1998, 4: 208-14.

243

2 6. АРТ в 2009 году

Palacios R, Jimenez-Onate F, Aguilar M, et al. Impact of syphilis infection on HIV viral load and CD4 cell counts in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;44:356-9.

Parekh B, Phillips S, Granade TC, et al. Impact of HIV type 1 subtype variation on viral RNA quantitation. AIDS Res Hum Retroviruses 1999, 15:133-42.

Perelson AS, Essunger P, Cao Y, et al. Decay characteristics of HIV-1-infected compartments during combination therapy. Nature 1997, 387:188-91.

Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6.

Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8.

Phillips AN, Youle M, Lampe F, et al. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. AIDS 2002; 16: 1073-5.

Polis MA, Sidorov IA, Yoder C, et al. Correlation between reduction in plasma HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral treatment and longer-term efficacy. Lancet 2001, 358: 1760-5

Renaud M, Katlama C, Mallet A, et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. AIDS 1999, 13:669-76.

Rizzardi GP, DeBoer RJ, Hoover S, et al. Predicting the duration of antiretroviral treatment needed to suppress plasma HIV-1 RNA. J Clin Invest 2000, 105:777-782.

Roger PM, Breittmayer JP, Durant J, et al. Early CD4(+) T cell recovery in HIV-infected patients receiving effective therapy is related to a down-regulation of apoptosis and not to proliferation. J Infect Dis 2002, 185: 463-70.

Smith CJ, Sabin CA, Youle MS, et al. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 2004, 190:1860-8.

Smith CJ, Staszewski S, Sabin CA, et al. Use of viral load measured after 4 weeks of highly active antiretroviral therapy to predict virologic outcome at 24 weeks for HIV-1-positive individuals. J AIDS 2004, 37:1155-1159.

Stellbrink HJ, Schewe CK, Hoffmann C, Wolf E. Is there a harmless level of plasma viremia in untreated HIV infection? CD4+ T cells in the long-term follow-up of elite controllers and controls. Abstract 351, 14th CROI 2008, Boston

Telenti A. New developments in laboratory monitoring of HIV-1 infection. Clin Microbiol Infect 2002, 8:137-43.

Thiebaut R, Morlat P, Jacqmin-Gadda H, et al. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. AIDS 2000, 14: 971-8.

Veldkamp AI, Weverling GJ, Lange JM, et al. High exposure to nevirapine in plasma is associated with an improved virological response in HIV-1-infected individuals. AIDS 2001; 15: 1089-95.

Viard JP, Burgard M, Hubert JB, et al. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. AIDS 2004, 18:45-9.

Viard JP, Mocroft A, Chiesi A, et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving HAART: evidence from the EuroSIDA study. J Infect Dis 2001, 183: 1290-4.

Walter EA, Gilliam B, Delmar JA, et al. Clinical implications of identifying non-B subtypes of HIV type 1 infection. Clin Infect Dis 2000, 31:798-802.

Wertheimer BZ, Freedberg KA, Walensky RP, Yazdanapah Y, Losina E. Therapeutic drug monitoring in HIV treatment: a literature review. HIV Clin Trials 2006;7:59-69.

Wu H, Kuritzkes DR, McClernon DR, et al. Characterization of viral dynamics in HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral therapy: relationships to host factors, cellular restoration, and virologic end points. J Infect Dis 1999, 179: 799-807.

2 Антиретровирусная терапия

244

12. Профилактика, соблюдение режима лечения, затраты

Кристиан Хоффман

Профилактика

ВИЧ был открыт более 25 лет назад, а профилактическая вакцинация до сих пор остается недостижимой мечтой. В 2007 году были досрочно завершены два многообещающих исследования вакцин. Сейчас представляется крайне маловероятным, что в ближайшие несколько лет будет разработана эффективная вакцина для профилактики ВИЧ-инфекции — удручающий прогноз для этой области исследований. На сегодняшний момент даже неясно, в каком направлении двигаться, чтобы создать вакцину. Некоторые специалисты полагают, что в настоящее время нет перспективных разработок потенциальных вакцин (Desrosiers, 2008; Nathanson, 2008); по мнению других, настало время смириться с мыслью, что вакцина никогда не будет создана. Ни слепая надежда, ни отсчет времени («вакцина будет создана через «X» лет, начинаем обратный отсчет») не помогли. Некоторые исследования вакцин продолжаются до сих пор. Сейчас в них нет необходимости, более того, от этих бесполезных исследований уже все устали — и финансирующие их спонсоры, и население.

Учитывая все вышесказанное, меры профилактики передачи ВИЧ остаются главным оружием в борьбе с эпидемией ВИЧ-инфекции. Тем не менее, распространенные стратегии профилактики, в основе которых лежит пропаганда «ABC» (abstinence [воздержание], be faithful [верность партнеру], condom use [использование презервативов]), по-видимому, достигли предела своих возможностей. В 2007 году ЮНЭЙДС сообщила о 2,5 миллионах новых случаев ВИЧ-инфек- ции по всему миру. Сегодня почти в каждом крупном городе США и Европы среди ВИЧ-ин- фицированных постоянно регистрируются небольшие вспышки сифилиса. В Германии продолжается рост количества новых случаев ВИЧ-инфекции среди мужчин, занимающихся сексом с мужчинами (МСМ). Сейчас подход ABC практически заброшен, хотя в некоторых обстоятельствах (уменьшение количества случаев заражения ВИЧ в Уганде на фоне строгого соблюдения рекомендаций по профилактике, основанных на пропаганде ABC), возможно, он еще может оказаться полезен.

Очевидно, что только социальная реклама и просветительские брошюры (уже всем порядком надоевшие) не решают проблему. Такие профилактические меры не достигают лиц из групп высокого риска. Профилактика остается трудным занятием, которое не дает заметный сразу результат и не приносит материальную выгоду. Не так просто убедить людей поменять свое сексуальное поведение.

В течение некоторого времени в области профилактики предпринимались совершенно новые, порой совсем нестандартные попытки работы с целевыми группами. Появление таких терминов, как «serosorting» (серо-выбор или выбор партнера по серологическому статусу), «seropositioning» или «strategic positioning» (выбор типа полового контакта в зависимости от серостатуса партнера) и «dipping» (прерывание полового акта перед эякуляцией), свидетельствуют о том, что медицинское сообщество пытается считаться с реальностью. Люди занимаются сексом, и не все они считают нужным выполнять, выполняют или могут выполнять правила. Недавно проведенные исследования серо-выбора (выбора полового партнера по серологическому ВИЧстатусу) открыли новые пути разработки стратегий профилактики (Morin, 2008).

АРТ и профилактика

Антиретровирусная терапия — важная составляющая профилактики ВИЧ-инфекции, возможно, даже самая важная (Hosseinipour, 2002). Это доказывают результаты самых разных исследований.

§В Уганде было проведено проспективное исследование среди 415 супружеских пар, в которых ВИЧ-инфицированным был только один из супругов. Через 30 месяцев было зарегистрировано 90 случаев передачи ВИЧ второму супругу, а от супруга с вирусной нагрузкой менее 1500 копий/мл заражения не произошло не разу. С каждым увеличением вирусной нагрузки на один порядок (1 lg) риск передачи ВИЧ увеличивается в 2,45 раза (Quinn, 2000).

245

2 6. АРТ в 2009 году. 12. Профилактика, соблюдение режима лечения, затраты

§В исследовании, проведенном в Таиланде, которое включало 493 ВИЧ-дискордантные супружеские пары, коэффициент повышения риска составил 1,81. Случаев передачи ВИЧ от супругов с вирусной нагрузкой менее 1094 копий/мл не наблюдалось (Tovanabutra, 2002).

§В испанском исследовании с участием 393 гетеросексуальных ВИЧ-дискордантных пар частота передачи ВИЧ с 1991 по 2003 год составила 8,6%, при этом не было случаев заражения ВИЧ от партнеров, получавших комбинированную АРТ.

§Среди 534 МСМ в Сан-Франциско вероятность заражения партнера при половом акте снизилась на 60% (сравнивались данные 1994 года и 1998 года) (Porco, 2004). Заболеваемость ВИЧ-инфекцией снизилась несмотря на увеличение количества половых партнеров и незащищенных половых контактов, хотя даже не все ВИЧ-инфицированные партнеры получали антиретровирусную терапию.

§В испанском исследовании, в котором участвовали 62 ВИЧ-дискордантные пары (22 ВИЧинфицированные женщины, 40 ВИЧ-инфицированных мужчин, все получали АРТ), было зарегистрировано 76 случаев беременности «естественным» путем. Не было зарегистрировано ни одного случая заражения партнера (Barreiro, 2006).

Результаты вышеперечисленных клинических исследований отчетливо указывают на то, что, чем ниже вирусная нагрузка в плазме крови, тем менее заразен пациент. По результатам проводящегося сейчас метаанализа данных 5021 гетеросексуальных пар из 11 когортных исследований (и 461 случая передачи ВИЧ), частота заражения ВИЧ от пациентов, получающих АРТ, составила 0,46 на 100 пациенто-лет (5 случаев). Случаев заражения ВИЧ от пациентов с вирусной нагрузкой менее 400 копий/мл зарегистрировано не было (Attia, 2009).

		Поголовное тестирование на ВИЧ с немедленным назначением АРТ?
		В конце 2008 года один статистический отчет породил большую дискуссию. Исследовательская
		группа, возглавляемая директором отдела по ВИЧ/СПИДу ВОЗ Кевином де Коком, сделала
		расчеты по применению стратегии, которая, по крайней мере, теоретически позволила бы в
		значительной степени уменьшить распространение ВИЧ или даже полностью ликвидировать
		всемирную эпидемию ВИЧ-инфекции (Granich, 2008). В качестве инструмента для достижения
		этой достаточно амбициозной цели предполагается использовать только профилактический
		эффект антиретровирусной терапии. В своей работе они сравнили распространенную стратегию
		применения АРТ, когда АРТ назначается только пациентам с симптоматической ВИЧ-инфек-
		цией, у которых количество лимфоцитов CD4 ниже определенной пороговой величины, с тео-
		ретической стратегией применения АРТ, которая очень проста. Каждый человек должен еже-
		годно проверяться на ВИЧ. При положительном результате он немедленно начинает получать
		АРТ, независимо от количества лимфоцитов CD4 или вирусной нагрузки. В основу такого пред-
		ложения легли популяционные исследования в ЮАР, где ВИЧ-инфицированы 17% взрослого
		населения и данные успешных программ по ВИЧ-инфекции в Малави. В этой расчетной мо-
		дели заразность получающего АРТ ВИЧ-инфицированного была оценена как 1% от заразности
		ВИЧ-инфицированного, не получающего АРТ. Для этих расчетов очень важна величина пока-
		зателя чистой репродукции R0 (среднее число вторичных случаев инфицирования, приходя-
		щееся на один случай первичного инфицирования). Очевидно, что для уменьшения заболевае-
		мости и впоследствии полной элиминации ВИЧ-инфекции необходимо выполнение условия
	терапия	R0 <1. Было установлено, что для элиминации ВИЧ-инфекции необходимо снизить заболе-
		ваемость до менее чем одного случая на 1000 пациенто-лет.
		В реальности цифры совсем другие. В настоящее время каждый ВИЧ-инфицированный, не по-
	Антиретровирусная	лучающий АРТ, в течение своей жизни заражает еще в среднем 7 человек (R0=7). R0 можно
		эпидемии СПИДа стране, как ЮАР. По сравнению с общепринятой практикой назначения
		уменьшить до 4, если АРТ будут получать все ВИЧ-инфицированные, у которых количество
		лимфоцитов CD4 ≤200 мкл-1, или даже до 3, если АРТ будут получать все ВИЧ-инфицирован-
		ные с количеством лимфоцитов CD4 ≤350 мкл-1. Однако снизить показатель R0 до значения
		меньше единицы 1 таким методом невозможно, и поэтому сдерживать эпидемию только с по-
		мощью АРТ, назначаемой по стандартным протоколам, нереально. Однако регулярные про-
		верки на ВИЧ-инфекцию с немедленным назначением АРТ при ее выявлении сделают воз-
		можным полную победу над эпидемией к 2020 году, даже в такой жестоко страдающей от
	2	АРТ только при определенном количестве лимфоцитов CD4, немедленное назначение лечения
		246

позволит уменьшить смертность от СПИДа вдвое к 2050 году. Судя по представленным расчетам, расходы на проведение этой изначально более дорогостоящей стратегии начнут уменьшаться после 2032 года.

Специалисты отреагировали на эту публикацию ВОЗ по-разному: одни назвали ее «провокационной» (Cohen, 2008), другие — «слишком радикальной» (Garnett, 2008). В своей критике данной статьи специалисты указывали на возможные риски данной стратегии и проблемы, связанные с ее воплощением с этической (согласятся ли все пациенты принимать АРТ? могут ли эти меры привести к ограничению индивидуальной автономии личности? не вызовет ли эта стратегия увеличение частоты незащищенных половых контактов?), медицинской (проблемы соблюдения режима лечения, опасность формирования резистентности вируса, побочные эффекты терапии и «передозировки антиретровирусных препаратов» при слишком раннем начале терапии), а также финансовой (в ЮАР затраты на АРТ и тестирование на ВИЧ возрастут втрое) точек зрения.

Такие подсчеты проводились и раньше. Другие группы исследователей уже получали похожие результаты в прошлом (Velasco-Hernandez, 2002; Montaner, 2006). Однако сейчас антиретровирусная терапия изменилась — стала более удобной и менее токсичной, поэтому подобные программы, возможно, сегодня проще воплотить в жизнь, чем несколько лет назад.

Кроме того, люди начинают осознавать, что в настоящее время существенно повысить эффективность профилактических мер невозможно, и ни профилактические вакцины, ни микробицидные средства в ближайшем будущем не появятся. В настоящее время приблизительно 80% населения стран южнее Сахары не знают свой ВИЧ-статус. Более 90% населения не знают о том, инфицирован ли их половой партнер, что способствует дальнейшему распространению эпидемии.

Поначалу такое «жонглирование» числами кажется бесполезным. Тем не менее, следует признать, что в настоящее время ежегодно заражаются ВИЧ 2,7 миллиона жителей планеты, и маловероятно, что этот показатель существенно снизится (если вообще снизится) в ближайшем будущем, учитывая полный провал в создании профилактической вакцины и других средств для профилактики заражения ВИЧ. Поэтому, несмотря на все возражения, связанные с методологическими, этическими, финансовыми, организационными и прочими аспектами воплощения подобной стратегии, стало очевидно, что антиретровирусная терапия стала одной из важнейших составляющих профилактики ВИЧ-инфекции.

Инициативы, подобные выдвинутой ВОЗ, должны разрабатываться дальше. Необходимо постоянно создавать новые, нестандартные стратегии. Не будет вреда от предоставления антиретровирусных препаратов 6,7 миллионам человек, которые на конец 2007 года крайне нуждались в АРТ, но не получали ее.

АРТ и вирусная нагрузка в других биологических жидкостях

Коррелируют ли уровни вирусной нагрузки в плазме крови и уровни вирусной нагрузки в других биологических жидкостях? Приведем некоторые данные.

§В итальянском исследовании было установлено, что вирусная нагрузка на фоне ИП-содержа- щей АРТ снизилась на несколько lg не только в плазме, но и в семенной жидкости (Liuzzi 1999).

§В швейцарском исследовании, включавшем 114 мужчин с уровнем виремии ниже порога определения (<400 копий/мл) на фоне АРТ, только у 2 (2%) мужчин вирус обнаруживался в семенной жидкости, по сравнению с 67% пациентов контрольной группы, которые не получали АРТ.

§У 205 ВИЧ-инфицированных женщин с уровнями виремии ниже 400 копий/мл, 400–9999 копий/мл и более 10 000 копий/мл, частота обнаружения РНК ВИЧ-1 в отделяемом половых путей составила 3%, 17% и 48% соответственно (Cu-Uvin 2000). У 7 женщин, ранее не получавших АРТ, через 14 дней после начала АРТ вирусная нагрузка в секрете половых путей снизилась на 0,7–2,1 lg (в 5–126 раз). Похожие результаты были получены у 11 бразильских женщин (Vettore, 2006).

§В группе из 290 женщин с уровнем виремии ниже 500 копий/мл у 44 (15%) женщин РНК ВИЧ-1 обнаруживалась в мазках с шейки матки (Neely, 2007). У женщин, получавших схему

247

2 6. АРТ в 2009 году. 12. Профилактика, соблюдение режима лечения, затраты

2 Антиретровирусная терапия

АРТ с ННИОТ, вероятность обнаружения ВИЧ в секрете половых путей была в два раза выше, чем у женщин, получавших схему АРТ с ИП.

§В исследовании с участием 34 женщин с уровнем виремии ниже 80 копий/мл, которые получали АРТ не менее 6 месяцев, только у одной женщины однократно была обнаружена вирусная нагрузка в цервико-вагинальном секрете (ЦВС) выше 80 копий/мл (при этом в плазме крови у этой пациентки было зарегистрировано 7 всплесков вирусной нагрузки) (Kwara, 2008).

§При исследовании 122 образцов цервико-вагинальных смывов на содержание РНК ВИЧ-1 была показана высокая корреляция между уровнями вирусной нагрузки в смывах и в плазме крови (Fiore, 2003). Однако в 25% случаев вирусная РНК обнаруживалась в смывах даже при неопределимом уровне вирусной нагрузке в плазме крови.

§В исследовании с участием 233 МСМ (1996–1997) вирус в аноректальных мазках у получающих АРТ обнаруживался намного реже. Среди пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 копий/мл в плазме крови только у 1 из 54 (2%) пациентов в аноректальном мазке была обнаружена РНК ВИЧ-1. Однако ДНК ВИЧ-1 была обнаружена у 14 из 50 (28%) пациентов.

§Среди 255 получавших АРТ МСМ, у которых вирусная нагрузка в плазме крови составляла менее 40 копий/мл, у 7 пациентов (3%) вирусная РНК была обнаружена в семенной жидкости в концентрации выше порога определения (Marcelin, 2009). Эти 7 пациентов некоторое время получали АРТ препаратами, которые также обнаруживались в сперме.

§В проспективном исследовании с участием 25 канадских пациентов, получающих АРТ, вирусная нагрузка в семенной жидкости была обнаружена в 19 из 116 (14%) образцов (Sheth, 2009). Данных о концентрациях антиретровирусных препаратов в семенной жидкости предоставлено не было.

В заключение следует сказать, что в большинстве случаев динамика вирусной нагрузки в биологических жидкостях соответствует динамике вирусной нагрузки в плазме крови. Если вирусная нагрузка в плазме крови снижается, через короткое время снижается и концентрация РНК ВИЧ-1 в семенной жидкости или вагинальном секрете. «Ниже порога обнаружения в плазме крови» обычно означает «ниже порога определения в остальных биологических жидкостях». Однако есть несколько исключений. В приведенных выше исследованиях отклонения составляли от 1% до 14%. Хотя в некоторых исследованиях были сделаны выводы о том, что обнаруженный в сперме вирус обладает сниженной инфективностью (способностью к заражению) (Nunnari, 2002), возможность заражения от ВИЧ-инфицированного, получающего эффективную АРТ, полностью исключить нельзя.

При сопоставлении этих фактов с клиническими данными можно сделать вывод о том, что передача ВИЧ при низкой вирусной нагрузке маловероятна. На сегодняшний день зарегистрировано только несколько случаев передачи ВИЧ несмотря на эффективную АРТ (Stürmer, 2008). Эти случаи указывают на наличие остаточного риска. Вопрос в том, как его устранить.

Заявление EKAF

В январе 2008 года Швейцарская комиссия по вопросам СПИДа (Eidgenössische Kommission für Aids-Fragen, EKAF), опубликовала статью. Один лишь заголовок этой публикации вызвал огромный ажиотаж: «ВИЧ-инфицированные, которые получают антиретровирусную терапию и у которых нет других ЗППП, не заразны при половом контакте». Оригинал этого документа находится здесь: http://www.saez.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089.PDF.

По мнению EKAF, ВИЧ-инфицированные не заразны, если соблюдены три условия:

1.Строгое соблюдение режима АРТ под наблюдением врача.

2.Вирусная нагрузка ниже порога определения не менее шести месяцев.

3.У пациента нет других заболеваний, передающихся половым путем (ЗППП).

Очевидно, что это первое официальное заявление, сделанное государственной организацией, имело огромное значение. Высказывались опасения, что, несмотря на содержащиеся в этом документе предупреждения, его смысл будет понят превратно и послужит сигналом «вольно», в результате чего люди будут менее осторожны и будут подвергаться повышенному риску заражения ВИЧ.

248

Критики данной статьи утверждают, что данных для таких выводов недостаточно, особенно в отношении риска анальных половых контактов. Да, вероятность заражения меньше 1:100 000, но не нулевая. Профилактический эффект АРТ может уравниваться более рискованным поведением. Согласно расчетам, сделанным на математических моделях, увеличение количества ситуаций, сопровождающихся риском передачи ВИЧ, всего на 10%, полностью нивелирует профилактический эффект АРТ (Blower, 2001; Law, 2001). Однако, по данным метаанализа, АРТ не приводит к усилению рискованного поведения, даже если вирусная нагрузка ниже порога определения (Crepaz, 2004).

Клиницисты должны быть готовы к обсуждению этой темы. Как отвечать на вопрос пациента, должен ли он теперь пользоваться презервативами до конца жизни? В этой ситуации рекомендуется давать советы исходя из индивидуальных обстоятельств, обязательно учитывая мнение неинфицированного партнера, поскольку нельзя идти против его желания. С другой стороны, такая информация может принести облегчение многим пациентам и их партнерам. Заявление EKAF, возможно, послужит мотивацией для пациентов из групп высокого риска наконец начать антиретровирусную терапию (цель этого заявления состоит все-таки в предупреждении дальнейшего распространения инфекции, а не в увеличении числа случаев передачи ВИЧ, чего опасаются многие специалисты).

Однако следует подчеркнуть, что заявление EKAF относится только к постоянным партнерским отношениям. В остальных случаях рекомендуется применять меры предосторожности, особенно при случайных половых контактах, в первую очередь для защиты от других инфекций, передающихся половым путем.

Прочие медицинские меры профилактики ВИЧ (помимо АРТ)

Обрезание

Обрезание крайней плоти полового члена уменьшает риск заражения несколькими ИППП при незащищенном половом контакте (Weiss, 2006). По меньшей мере в трех рандомизированных исследованиях, проведенных среди гетеросексуальных мужчин в Уганде, Кении и ЮАР, было установлено, что обрезание также уменьшает риск заражения ВИЧ. Полученные результаты заслуживают самого пристального внимания (см. таблицу 6.12.1).

Таблица 6.12.1. Крупные рандомизированные исследования пользы обрезания

	Страна, источник	n	Основные результаты	Уменьшение риска
				передачи ВИЧ
	Кения (Bailey, 2007)	2784	Заболеваемость ВИЧ за два года составила 2,1% (95%	53–60%
			ДИ: 1,2–3,0) по сравнению с 4,2% (95% ДИ: 3,0–5,4)
	Уганда (Gray, 2007)	4996	За 24 месяца заболеваемость ВИЧ составила 0,66 по	51–60%
			сравнению с 1,33 на 100 пациенто-лет
	Южная Африка (Auvert,	3274	За 18 месяцев заболеваемость ВИЧ составила 0,85 по	60–61%
	2005)		сравнению с 2,10 на 100 пациенто-лет

Риск передачи инфекции в разных исследованиях определялся по-разному.

Метаанализ этих исследований показал, что относительный риск заражения ВИЧ для обрезанных мужчин составляет 0,44 (Mills, 2008). Величина NNT (number needed to treat или количество пациентов, которым необходимо выполнить процедуру для предотвращения одного неблагоприятного исхода), вполне приемлема и составляет 72.

Защитный эффект обрезания объясняется наличием в крайней плоти клеток Лангерганса, несущих рецептор CD4, и основных клеток-мишеней для ВИЧ. Обрезание уменьшает частоту генитального герпеса, вызываемого ВПГ-2 (Tobian, 2008). По оценкам, в ближайшие несколько лет можно предотвратить порядка 2 миллионов случаев заражения ВИЧ только в африканских странах (Williams, 2006). ВОЗ рекомендует выполнять обрезание гетеросексуальным мужчинам с профилактической целью.

Однако процедура обрезания тоже сопровождается определенным риском. Осложнения (инфекции, послеоперационные кровотечения) возникают в 3–4% случаев (Gray, 2007). Сексуальное поведение после обрезания, этические и организационные проблемы — это далеко не все (Lie, 2006). Необходимо отметить, что обрезание уменьшает риск для мужчин, но не для жен-

249

2 6. АРТ в 2009 году. 12. Профилактика, соблюдение режима лечения, затраты