6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

3 СПИД

Валацикловир и фамцикловир по эффективности не уступают ацикловиру (Ormrod, 2000; Conant, 2002), но их стоимость значительно выше. Основное преимущество этих препаратов — более высокая биодоступность при приеме внутрь, что позводяет делать более длительные интервалы между приемами. В случаях рецидивирующего герпеса половых органов более короткие курсы противогерпетических препаратов (например, двухдневный прием фамцикловира), возможно, не менее эффективны, чем стандартный пятидневный курс лечения (Bodsworth, 2008).

Бривудин остается хорошей альтернативой ацикловиру при инфекциях, вызванных ВПГ-1 и вирусом varicella-zoster. Однако, возможно, что этот ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы обладает митотоксичностью и снижает эффективность антиретровирусных препаратов (U. Walker, 2005, из личной беседы). Фоскарнет из-за высокой токсичности следует назначать только в крайних случаях. Однако он может быть полезен при лечении распространенных и устойчивых к стандартной терапии герпетических высыпаний.

Новые препараты, которые в отличие от ацикловира ингибируют не ДНК-полимеразу, а другой вирусный фермент ВПГ — геликазу, в исследованиях на животных были эффективнее ацикловира и обладали хорошей переносимостью, однако их клинические испытания еще не завершены (Kleymann, 2003).

При болезненных высыпаниях на коже и слизистых назначают местноанестезирующее средство, которое могут приготовить в аптеке. К сожалению, одобренный для применения готовый раствор тетракаина (Гервирос™) больше не выпускается. Однако некоторые фармацевты умеют готовить похожий препарат.

Профилактика

Первичную профилактику герпеса проводить не рекомендуется. Однако результаты метаанализа данных 8 рандомизированных исследований, включавших в общей сложности 2000 пациентов, показали, что ацикловир способен снизить риск герпеса и инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster, на 70% и более, а смертность — на 22% (Ioannidis, 1998). Однако эти данные были получены до появления АРТ, поэтому их можно считать устаревшими. Тем не менее, у больных с частыми рецидивами герпеса длительная профилактика низкими дозами ацикловира или валацикловира по-прежнему оправдана (DeJesus, 2003; Warren, 2004).

Лечение и профилактика герпетической инфекции (суточные дозы)

Лечение		Длительность: 7–14 дней
Препарат выбора	Ацикловир	Ацикловир, 1 табл. 400 мг 5 раз в сутки
Тяжелые формы		Ацикловир,	1/	–1 амп. 500 мг 3 раза в сутки (5–10 мг/кг 3 раза в сутки) в/в
			2
Препарат резерва	Валацикловир	Валацикловир, 2 табл. по 500 мг 3 раза в сутки
Препарат резерва	Бривудин	Бривудин, 1	табл. 250		мг 3	раза в сутки
Препарат резерва	Бривудин	Бривудин, 1	табл. 125		мг 1	раз в сутки
Профилактика		Не рекомендуется

Взаимодействия между ВИЧ и вирусом простого герпеса

ВПГ-2 инфекция в три раза повышает риск заражения ВИЧ как у мужчин, так и у женщин (Freeman, 2006) — см. также раздел о профилактике ВИЧ-инфекции в главе 6 «АРТ в 2009 году». В крупных рандомизированных исследованиях было установлено, что противогерпетическая терапия также уменьшает репликацию ВИЧ. Во время лечения валганцикловиром и ацикловиром уровень вирусной нагрузки ВИЧ в плазме крови снижается на 0,26–0,53 lg (в 1,8–3,4 раза) (Nagot, 2007; Baeten, 2008) и на 0,34 lg (в 2,2 раза) (Delany, 2008) соответственно. Такое снижение, на первый взгляд, не очень существенно, тем не менее, оно статистически доказано. Возможно, в будущем ацикловир или его производные будут включаться в схемы антиретровирусной терапии. Кроме того, необходимо отметить, что в крупных рандомизированных исследованиях прием ацикловира не влиял на частоту заражения ВИЧ (Celum, 2008; WatsonJones, 2008).

360

Литература к разделу «Герпетическая инфекция»

Baeten JM, Strick LB, Lucchetti A, et al. Herpes simplex virus (HSV)-suppressive therapy decreases plasma and genital HIV-1 levels in HSV-2/HIV-1 coinfected women: a randomized, placebo-controlled, cross-over trial. J Infect Dis 2008, 198:1804-8.

Bodsworth N, Bloch M, McNulty A, et al. 2-day versus 5-day famciclovir as treatment of recurrences of genital herpes: results of the FaST study. Short-Course Herpes Therapy Study Group. Sex Health 2008, 5:219-25.

Celum C, Wald A, Hughes J, et al. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008, 371:2109-19.

Chen XS, Han GZ, Guo ZP, et al. A comparison of topical application of penciclovir 1% cream with acyclovir 3% cream for treatment of genital herpes: a randomized, double-blind, multicentre trial. Int J STD AIDS 2000, 11:568-73.

Conant MA, Schacker TW, Murphy RL, et al. Valaciclovir versus aciclovir for herpes simplex virus infection in HIV-infected individuals: two randomized trials. Int J STD AIDS 2002, 13:12-21.

DeJesus E, Wald A, Warren T, et al. Valacyclovir for the suppression of recurrent genital herpes in HIV-infected subjects. J Infect Dis 2003; 188: 1009-16.

Delany S, Mlaba N, Clayton T, et al. Impact of aciclovir on genital and plasma HIV-1 RNA in HSV-2/HIV-1 co-infected women: a randomized placebo-controlled trial in South Africa. AIDS 2009, 23:461-9.

Freeman EE, Weiss HA, Glynn JR, Cross PL, Whitworth JA, Hayes RJ. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. AIDS 2006, 20:73-83.

Ioannidis JP, Collier AC, Cooper DA, et al. Clinical efficacy of high-dose acyclovir in patients with HIV infection: a meta-analysis of randomized individual patient data. J Infect Dis 1998, 178:349-59.

Kleymann G. New antiviral drugs that target herpesvirus helicase primase enzymes. Herpes 2003, 10:46-52.

Levin MJ, Bacon TH, Leary JJ. Resistance of herpes simplex virus infections to nucleoside analogues in HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2004, 39 Suppl 5:S248-57.

Nagot N, Ouedraogo A, Foulongne V, et al. Reduction of HIV-1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. N Engl J Med 2007;356:790-9.

Ormrod D, Scott LJ, Perry CM. Valaciclovir: a review of its long term utility in the management of genital herpes simplex virus and cytomegalovirus infections. Drugs 2000, 59:839-63.

Ouedraogo A, Nagot N, Vergne L, et al. Impact of suppressive herpes therapy on genital HIV-1 RNA among women taking antiretroviral therapy: a randomized controlled trial. AIDS 2006, 20:2305-13.

Safrin S. Treatment of acyclovir-resistant herpes simplex virus infections in patients with AIDS. J Acquir Immune Defic Syndr 1992, Suppl 1:S29-32.

Vinh DC, Aoki FY. Famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes: a clinical and pharmacological perspective. Expert Opin Pharmacother 2006, 7:2271-86.

Warren T, Harris J, Brennan CA. Efficacy and safety of valacyclovir for the suppression and episodic treatment of herpes simplex virus in patients with HIV. Clin Infect Dis 2004, 39 Suppl 5:S258-66.

Watson-Jones D, Weiss HA, Rusizoka M, et al. Effect of herpes simplex suppression on incidence of HIV among women in tanzania. N Engl J Med 2008, 358:1560-71.

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

361

3 СПИД

Опоясывающий лишай

Опоясывающий лишай развивается в результате реактивации латентной инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster. После первичной инфекции (ветряной оспы) вирус пожизненно сохраняется в спинномозговых ганглиях. У ВИЧ-инфицированных рецидивы опоясывающего лишая возможны даже при относительно хорошем иммунном статусе, а также на фоне восстановления иммунной системы (Martinez, 1998). С усилением иммунодефицита высыпания становятся более обширными. Помимо кожных высыпаний в области одного-двух дерматомов возможны опасное поражение глаз (поражение глазной ветви тройничного нерва — глазная форма опоясывающего лишая с поражением роговицы) и уха (синдром Ханта). Самая опасная форма инфекции — некротический ретинит. Неврологические осложнения включают менингоэнцефалит, миелит, а также поражение других черепных нервов (Brown, 2001).

Клинические проявления

В продромальном периоде нередки головная боль, недомогание, светобоязнь; лихорадка отмечается редко. В пораженной области сначала появляется гиперчувствительность, потом зуд и через несколько часов или дней — боль и высыпания. Высыпания могут появиться только через несколько дней после появления боли. Высыпания всегда появляются на одной стороне туловища, ограничены пределами одного-двух дерматомов; характерны герпетиформные пузырьки на эритематозном основании. Пузырьки изъявляются, нередко кровоточат, постепенно подсыхают. Пораженную область следует держать в чистоте и сухости во избежание бактериальной суперинфекции. Поражение нескольких дерматомов часто осложняется постгерпетической невралгией. Постгерпетическая невралгия диагностируется, если боль сохраняется более месяца после разрешения сыпи (Gnann, 2002).

Диагностика

При поражении кожи диагноз обычно можно установить по клинической картине и внешнему виду высыпаний. Однако в осложненных случаях, а также при поражении конечностей, диагностика бывает затруднена. При типичной клинической картине дополнительное обследование не требуется. В сомнительных случаях берут материал из язв или везикул, помещают в транспортную среду и быстро отправляют в лабораторию для выделения культуры вируса. Иммунофлюоресцентное окрашивание, по-видимому, более надежный метод диагностики. Энцефалит, вызванный вирусом varicellater, можно диагностировать только при исследовании СМЖ методом ПЦР. Опоясывающий лишай с поражением уха (синдром Ханта) следует заподозрить при одностороннем подостром снижении слуха (высыпаний на ушной раковине может не быть). Осмотрите наружный слуховой проход и барабанную перепонку или направьте больного на осмотр к ЛОРу. При нарушении зрения тактика такая же, как при ЦМВ-ретините — как можно скорее направить больного к офтальмологу.

Лечение

Опоясывающий лишай с поражением одного дерматома можно лечить амбулаторно ацикловиром внутрь. Важно начать лечение как можно раньше. Во всех случаях нужна системная терапия, при этом дозы препаратов должны быть выше, чем при лечении простого герпеса. Местное лечение каламиновым лосьоном ускоряет заживление и уменьшает боль. Все манипуляции с больным необходимо проводить в перчатках. Высыпания поначалу содержат большое количество вируса, что делает больного заразным, поэтому невакцинированные лица, которые не болели ветряной оспой, не должны контактировать с больным опоясывающим лишаем.

Для обезболивания назначают анальгетики (новаминсульфон, а лучше трамадол). При осложненном течении инфекции, при поражении нескольких дерматомов, а также при глазной форме опоясывающего лишая ацикловир назначают внутривенно. Опытные патронажные медицинские сестры могут проводить лечение на дому.

Как и при лечении простого герпеса, альтернативой ацикловиру могут служить валацикловир, фамцикловир и бривудин (см. раздел «Герпетическая инфекция»). У ВИЧ-отрицательных па-

362

циентов при лечении этими препаратами постгерпетическая невралгия развивается значительно реже, чем при лечении ацикловиром (Gnann, 2002). Однако крупных исследований по применению валацикловира, фамцикловира и бривудина у ВИЧ-инфицированных не проводилось, и они не одобрены для лечения пациентов с иммунодефицитом. Они также существенно дороже любых лекарственных форм ацикловира. При мутациях гена тимидинкиназы может возникнуть устойчивость к ацикловиру, однако это происходит редко (Gershon, 2001; Saint-Leger, 2001). При устойчивости к ацикловиру назначают фоскарнет.

Болевой синдром при постгерпетической невралгии с трудом поддается лечению. Карбамазепин и габапентин помогают лишь отчасти. Глюкокортикоиды применять не рекомендуется (Gnann, 2002).

Профилактика

Раньше ВИЧ-инфекция служила противопоказанием к вакцинации против вируса varicella-zo- ster, однако результаты плацебо-контролируемого исследования показали, что применение этой вакцины у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >400 мкл-1 безопасно и эффективно (Gershon, 2001). Поэтому ВИЧ-инфицированных, у которых нет антител к вирусу varicella-zoster, можно вакцинировать. В отдельных случаях ВИЧ-инфицированным, у которых нет антител к вирусу varicella-zoster и которые были в контакте с высоко заразным больным опоясывающим лишаем, в рамках постконтактной профилактики можно ввести иммуноглобулин против вируса varicella-zoster (2 мг/кг в/в). Длительная первичная профилактика не рекомендуется. Однако при частых рецидивах опоясывающего лишая некоторые дерматологи рекомендуют назначать длительную профилактику низкими дозами противовирусных средств.

Лечение и профилактика инфекций, вызванных вирусом varicella-zoster (суточные дозы)

Лечение		Длительность: не менее 7 дней
Препарат выбора	Ацикловир	Ацикловир, 1	табл. 800 мг 5 раз в сутки
Тяжелая форма		Ацикловир, 1	2 ампулы по 500 мг 3 раза в сутки (10 мг/кг 3 раза в сутки) в/в
Препарат резерва	Валацикловир	Валацикловир, 2 табл. по 500 мг 3 раза в сутки
Препарат резерва	Фамцикловир	Фамцикловир, 2 табл. по 250 мг 3 раза в сутки
Препарат резерва	Бривудин	Бривудин, 1 табл. 125 мг 1 раз в сутки
Профилактика		Не рекомендуется

Литература к разделу «Опоясывающий лишай»

Brown M, Scarborough M, Brink N, Manji H, Miller R. Varicella zoster virus-associated neurological disease in HIV-infected patients. Int J STD AIDS 2001, 12:79-83.

Gershon AA. Prevention and treatment of VZV infections in patients with HIV. Herpes 2001, 8:32-6. Gnann JW Jr, Whitley RJ. Clinical practice. Herpes zoster. N Engl J Med 2002, 347:340-6.

Martinez E, Gatell J, Moran Y, et al. High incidence of herpes zoster in patients with AIDS soon after therapy with protease inhibitors. Clin Infect Dis 1998, 27:1510-3.

Saint-Leger E, Caumes E, Breton G, et al. Clinical and virologic characterization of acyclovir-resistant varicella-zoster viruses isolated from 11 patients with AIDS. Clin Infect Dis 2001, 33:2061-7.

363

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это тяжелое демиелинизирующее заболевание ЦНС. Возбудителем этого заболевания является вирус JC из группы ДНК-содержащих полиомавирусов, который распространен по всему миру. Свое название вирус получил по инициалам больного, от которого он был впервые выделен в 1971 г. (Major, 1992). Вопреки распространенному заблуждению, вирус JC никак не связан с синдромом Крейтц- фельда-Якоба. Поскольку доля серопозитивных лиц к этому вирусу среди населения достигает 80%, предполагается возможность латентной персистирующей инфекции. Реактивация вируса и клинически выраженное заболевание развиваются только при нарушении клеточного иммунитета. Таким образом, это чаще всего происходит на фоне ВИЧ-инфекции, однако ПМЛ также развивается при заболеваниях крови или на фоне терапии моноклональными антителами, например, ритуксимабом, натализумабом или эфализумабом (Yousry, 2006; Carson, 2009).

Полагают, что вирус проникает в ЦНС с лейкоцитами и поражает в основном олигодендроциты

— клетки, образующие миелиновую оболочку. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется многоочаговой демиелинизацией. В наибольшей степени страдает белое вещество полушарий головного мозга, но возможно также поражение мозжечка и серого вещества. Нередко у больных наблюдается тяжелый иммунодефицит, однако для развития ПМЛ он не обязателен. В отличие от ЦМВ-инфекции и инфекции, вызванной атипичными микобактериями, ПМЛ не всегда служит признаком терминальной стадии ВИЧ-инфекции. Хотя обычно ПМЛ развивается при количестве лимфоцитов менее 100 мкл-1, она возможна и при количестве лимфоцитов более 200 мкл-1. Снижение заболеваемости ПМЛ в эпоху АРТ не столь заметно, как снижение заболеваемости другими ОИ. После церебрального токсоплазмоза ПМЛ сегодня вторая по значимости ОИ, поражающая нервную систему (Antinori, 2001).

Да наступления эпохи АРТ прогноз у больных ПМЛ был плохим. После появления симптомов медианная величина продолжительности жизни обычно составляла 3–6 мес. Обычно смерть наступала от вторичных осложнений, типичных для лежачих больных. У больных с количеством лимфоцитов более 200 мкл-1 прогноз несколько лучше (Berger, 1998). На фоне АРТ болезнь прогрессирует гораздо медленнее, иногда даже возможна полная ремиссия (Albrecht, 1998). Однако благоприятное влияние АРТ на заболеваемость и течение ПМЛ не столь значительно по сравнению с другими ОИ: в испанском исследовании, включавшем 118 больных с ПМЛ, получающих АРТ, только 64% больных были живы спустя 2,2 года после постановки диагноза (Berenguer, 2003). Даже при эффективной АРТ полная ремиссия достигается не всегда. Большинство случаев полной ремиссии достигается при воспалительной ПМЛ, развивающейся на фоне воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (Du Pasquier, 2003; Hoffmann, 2003; Tan, 2009).

Клинические проявления

Несмотря на разнообразие симптомов ПМЛ, обусловленное различной локализацией очагов демиелинизации, можно выделить также ряд общих черт клинической картины. Помимо когнитивных нарушений (от легких нарушений концентрации внимания до деменции), для ПМЛ очень характерны очаговые неврологические симптомы. Чаще наблюдаются моно- и гемипарезы, а также нарушения речи и даже зрения. Мы наблюдали нескольких больных, у которых ПМЛ привела к слепоте. Поражение ЦНС поначалу может проявляться отдельными нарушениями координации движений, но состояние быстро ухудшается до тяжелой инвалидности. У некоторых больных развиваются эпилептические припадки. Выпадения чувствительности, лихорадка и головная боль встречаются редко и более характерны для церебрального токсоплазмоза.

Диагностика

При подозрении на ПМЛ необходимо в кратчайшие сроки подтвердить диагноз лучевыми методами диагностики. Однако КТ проводить нецелесообразно, поскольку на компьютерных томограммах головы плохо видны очаги пониженной плотности. МРТ намного более чувстви-

364

тельна в отношении выявления как числа, так и размеров образований, чем КТ. При МРТ обычно выявляются очаги повышенной интенсивности сигнала на T2-взвешенных изображениях и последовательности FLAIR; эти очаги имеют сниженную интенсивность на T1-взвешен- ных изображениях, как правило, не усиливаются гадолинием и не вызывают масс-эффект. Восстановление иммунитета на фоне АРТ может привести к выраженному воспалительному компоненту с существенным усилением контрастирования (см. «Воспалительный синдром восстановления иммунной системы»). Поражения серого вещества не типичны, поскольку это лейкоэнцефалопатия. Также следует отметить, что очаги почти всегда располагаются асимметрично.

Во многих случаях МРТ позволяет отличить ПМЛ от церебрального токсоплазмоза и лимфомы. Однако классические —обширные, затрагивающие все полушарие — очаги поражения, которые обычно приводятся в учебниках, обнаруживаются не всегда. ПМЛ всегда начинается с маленького очага, поэтому наличие одного или нескольких маленьких очагов, расположенных вдали друг от друга, не позволяют исключить диагноз. ПМЛ может развиться в любой части головного мозга, типичной локализации нет. Очаги нередко обнаруживаются в теменной и затылочной областях или перивентрикулярно, однако могут обнаруживаться и в мозжечке. Важно, чтобы МР-томограммы обязательно посмотрел специалист по лучевой диагностике (или врач-кли- ницист), имеющий опыт в диагностике ПМЛ. Но даже в этом случае ПМЛ бывает трудно отличить от инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6-го типа (Caserta, 2004), и ВИЧлейкоэнцефалопатии (Langford, 2002).

Таким образом, клиническая картина и данные МРТ не позволяют установить точный диагноз. Для уточнения диагноза необходимо выполнить исследование СМЖ. Как правило, если нет сопутствующих инфекций, то в СМЖ отсутствуют признаки неспецифического воспаления, хотя общий уровень белка часто немного повышен. Цитоз обнаруживается редко, и, если он достигает 100/3, диагноз ПМЛ маловероятен. У всех больных нужно исследовать СМЖ на вирус JC. Чувствительность новых методик на основе ПЦР составляет около 80%, а специфичность — более 90%. Образец СМЖ для исследования нужно направить в лабораторию, имеющую опыт выявления вируса JC.

При характерных клинической картине и данных МРТ в сочетании с положительным результатом ПЦР на вирус JC диагноз ПМЛ можно установить с достаточной степенью вероятности. В этих случаях выполнять биопсию головного мозга сегодня не рекомендуется. Тем не менее, отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Уровень вирусной нагрузки JC в СМЖ может колебаться в значительной степени и не коррелировать с распространенностью поражений (Eggers, 1999; Garcia, 2002; Bossolasco, 2005). К сожалению, ПЦР на вирус JC в настоящее время стала менее информативной, поскольку на фоне АРТ концентрация вируса в СМЖ у многих пациентов очень низкая или даже неопределимая (Bossolasco, 2005). Некоторым больным может потребоваться проведение стереотаксической биопсии головного мозга.

Лечение

Специфического лечения ПМЛ не существует. Попытки применения фоскарнета, интерферона, иммуностимуляторов и глюкокортикостероидов приносили крайне скромный эффект, поэтому от этих препаратов отказались. После того, как были получены крайне неудовлетворительные результаты применения цитарабина (цитозина арабинозида) в рандомизированном исследовании, он тоже больше не рекомендуется для лечения ПМЛ (Hall, 1998). Сегодня надежды возлагаются на два новых препарата — цидофовир и камптотецин. Однако есть опасения, что эти препараты постигнет та же судьба. Камптотецин —алкалоидный цитостатик, который ингибирует топоизомеразу I — ядерный фермент, который необходим для синтеза ДНК и, следовательно, для репликации вируса JC (O’Reilly, 1997). Пока данных о применении этого препарата недостаточно (Vollmer-Haase, 1997; Royal, 2003).

Что же касается цидофовира, то в небольших, в основном неконтролируемых исследованиях, проведенных на сегодняшний день, этот препарат улучшал состояние только у некоторых пациентов (De Luca, 2001; Gasnault, 2001; Herrero-Romero, 2001; Marra, 2002; Wyen, 2004). По результатам анализа данных 370 пациентов, участвовавших в разных исследованиях, пользу от его

365

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

применения доказать не удалось (De Luca, 2008). Наш собственный опыт применения этого препарата в целом был неудачным, а при ретроспективном анализе 35 случаев оказалось, что прогноз у пациентов, получавших цидофовир, даже ухудшался. Однако такое ухудшение прогноза могло быть связано с тем, что цидофовир в основном применялся при прогрессирующем течении заболевания, когда пациенты и врачи просто «хватались за соломинку» (Wyen, 2004). Кроме того, существует мнение, что применение цидофовира при ПМЛ ничем не оправдано.

Впоследние годы для лечения ПМЛ были предложены ингибиторы 5-HT2a-рецепторов и/или блокаторы серотониновых рецепторов. Установлено, что вирус JC использует серотонинергический рецептор 5-HT2a для проникновения в клетки глии человека (Elphick, 2004); поэтому блокада этих рецепторов может оказаться эффективной в лечении ПМЛ. Исследования отдельных случаев (case studies) для некоторых препаратов, в том числе рисперидона и миртазапина, которые блокируют серотонинергические рецепторы, уже проводятся (Verma, 2007; Focosi, 2007+2008; Cettomai, 2009). Однако контролируемых исследований нет.

Внастоящее время абсолютный приоритет в лечении ПМЛ имеет оптимизация АРТ. В 1998 г. было установлено, что АРТ значительно улучшает прогноз (Albrecht, 1998). Данные других исследователей подтвердили это наблюдение (Clifford, 1999; Dworkin, 1999; Gasnault, 1999+2008; Tantisiriwat, 1999; Berenguer, 2003). Поскольку в экспериментах in vitro был продемонстрирован синергизм между ВИЧ и вирусом JC, необходимо добиваться максимального подавления вирусной нагрузки. Сегодня АРТ нередко остается единственным шансом для больных несмотря на то, что описаны случаи прогрессирования ПМЛ даже на фоне эффективной антиретровирусной терапии. Также получены некоторые доказательства того, что применение проникающих в ЦНС антиретровирусных препаратов (зидовудина, эмтрицитабина, абакавира, невирапина и лопинавира/r) улучшает выживаемость больных ПМЛ (Gasnault, 2008).

Лечение и профилактика ПМЛ

Лечение

Метод выбора	АРТ	Главная цель — максимальное подавление вирусной нагрузки и восстановление
		иммунной системы. Назначать антиретровирусные препараты, проникающие в ЦНС
		(зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, невирапин и лопинавир/r)
Экспериментальное		Только в рамках клинических исследований (рисперидон? миртазапин?)
Профилактика		Отсутствует

Профилактика

Профилактики не существует. Предотвратить заражение вирусом также невозможно.

Литература к разделу «Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия»

Albrecht H, Hoffmann C, Degen O, et al. HAART significantly improves the prognosis of patients with HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. AIDS 1998, 12:1149-1154.

Antinori A, Ammassari A, Giancola ML, et al. Epidemiology and prognosis of AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in the HAART era. J Neurovirol 2001, 7:323-8.

Berenguer J, Miralles P, Arrizabalaga J, et al. Clinical course and prognostic factors of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2003, 36: 1047-52.

Berger JR, Levy RM, Flomenhoft D, et al. Predictive factors for prolonged survival in AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol 1998, 44:341-9.

Bossolasco S, Calori G, Moretti F, et al. Prognostic significance of JC virus DNA levels in cerebrospinal fluid of patients with HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Clin Infect Dis 2005, 40:738-44.

Carson KR, Evens AM, Richey EA, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy following rituximab therapy in HIV negative patients: a report of 57 cases from the Research on Adverse Drug Event and Reports (RADAR) project. Blood 2009 Mar 5.

Caserta MT. Human Herpesvirus 6 Infection of the Central Nervous System. Curr Infect Dis Rep 2004, 6: 316-321.

Cettomai D, McArthur JC. Mirtazapine use in human immunodeficiency virus-infected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. Arch Neurol 2009, 66:255-8.

Clifford DB, Yiannoutsos C, Glicksman M et al. HAART improves prognosis in HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology 1999, 52:623-5.

De Luca A, Ammassari A, Pezzotti P, et al. Cidofovir in addition to antiretroviral treatment is not effective for AIDS-associated progressive multifocal leukoencephalopathy: a multicohort analysis. AIDS 2008, 22:1759-67.

Du Pasquier RA, Koralnik IJ. Inflammatory reaction in progressive multifocal leukoencephalopathy: harmful or beneficial? J Neurovirol 2003; 9 Suppl 1:25-31.

366

Dworkin MS, Wan PC, Hanson DL, Jones JL. Progressive multifocal leukoencephalopathy: improved survival of HIV-infected patients in the protease inhibitor era. J Infect Dis 1999, 180:621-5.

Eggers C, Stellbrink HJ, Buhk T, Dorries K. Quantification of JC virus DNA in the cerebrospinal fluid of patients with HIV-associated PML - a longitudinal study. J Infect Dis 1999, 180:1690-4.

Elphick GF, Querbes W, Jordan JA, et al. The human polyomavirus, JCV, uses serotonin receptors to infect cells. Science 2004;306:1380- 3.

Engsig FN, Hansen AB, Omland LH, et al. Incidence, clinical presentation, and outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy in HIV-infected patients during the highly active antiretroviral therapy era: a nationwide cohort study. J Infect Dis 2009, 199:77-83.

Falcó V, Olmo M, del Saz SV, et al. Influence of HAART on the clinical course of HIV-1-infected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy: results of an observational multicenter study. J AIDS 2008, 49:26-31.

Focosi D, Kast RE, Maggi F, Ceccherini-Nelli L, Petrini M. Risperidone-induced reduction in JC viruria as a surrogate marker for efficacy against progressive multifocal leukoencephalopathy and hemorrhagic cystitis. J Clin Virol 2007; 39:63–4.

Focosi D, Kast RE, Maggi F, et al. 5-HT2a inhibitors for progressive multifocal leukoencephalopathy: old drugs for an old disease. J Infect Dis 2008, 197:328.

Garcia De Viedma D, Diaz Infantes M, Miralles P, et al. JC virus load in progressive multifocal leukoencephalopathy: analysis of the correlation between the viral burden in cerebrospinal fluid, patient survival, and the volume of neurological lesions. Clin Infect Dis 2002, 34:1568-75.

Gasnault J, Lanoy E, Bentata M, et al. Intracerebral penetrating ART are more efficient on survival of HIV+ patients with progressive multifocal leucoencephalopathy. Abstract 385, 15th CROI 2008, Boston.

Gasnault J, Taoufik Y, Goujard C, et al. Prolonged survival without neurological improvement in patients with AIDS-related PML on potent combined antiretroviral therapy. J Neurovirol 1999, 5:421-9.

Hall CD, Dafni U, Simpson D, et al. Failure of cytarabine in progressive multifocal leukoencephalopathy associated with HIV infection. N Engl J Med 1998, 338:1345-51.

Hoffmann C, Horst HA, Albrecht H, Schlote W. Progressive multifocal leucoencephalopathy with unusual inflammatory response during antiretroviral treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:1142-4.

Khanna N, Wolbers M, Mueller NJ, et al. JCV-specific immune responses in hiv-1 patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. J Virol 2009 Feb 11. [Epub ahead of print]

Langford TD, Letendre SL, Marcotte TD, et al. Severe, demyelinating leukoencephalopathy in AIDS patients on antiretroviral therapy. AIDS 2002, 16:1019-29.

Major EO, Amemiya K, Tornatore CS, Houff SA, Berger JR. Pathogenesis and molecular biology of progressive multifocal leukoencephalopathy, the JC virus-induced demyelinating disease of the human brain. Clin Microbiol Rev 1992, 5:49-73.

Marzocchetti A, Sanguinetti M, Giambenedetto SD, et al. Characterization of JC virus in cerebrospinal fluid from HIV-1 infected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy: insights into viral pathogenesis and disease prognosis. J Neurovirol 2007;13:338-46.

O’Reilly S. Efficacy of camptothecin in progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1997, 350:291.

Royal W 3rd, Dupont B, McGuire D, et al. Topotecan in the treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol 2003; 9:411-9.

Tan K, Roda R, Ostrow L, McArthur J, Nath A. PML-IRIS in patients with HIV infection. Clinical manifestations and treatment with steroids. Neurology 2009 Jan 7.

Tantisiriwat W, Tebas P, Clifford DB, et al: Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with AIDS receiving HAART. Clin Infect Dis 1999, 28:1152-4.

Verma S, Cikurel K, Koralnik IJ, et al. Mirtazapine in progressive multifocal leukoencephalopathy associated with polycythemia vera. J Infect Dis 2007;196:709-11.

Vollmer-Haase J, Young P, Ringelstein EB. Efficacy of camptothecin in progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet 1997, 349:1366.

Wyen C, Hoffmann C, Schmeier N, et al. Progressive multifocal leukencephalopathy in patients on highly active antiretroviral therapy: survival and risk factors of death. J AIDS 2004, 37:1263-1268.

Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006, 354:924-33.

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

367

3 СПИД

Бактериальная пневмония

Бактериальная пневмония развивается даже при относительно хорошем иммунном статусе (количестве лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1). Заболеваемость бактериальной пневмонией не так тесно зависит от степени иммунодефицита, как заболеваемость другими ОИ, поэтому с появлением АРТ она снизилась не столь значительно. Диагностическим критерием СПИДа является только рецидивирующая (2 и более эпизодов за последние 12 месяцев) острая бактериальная пневмония, подтвержденная рентгенологически и микробиологически (возбудитель выделен в посевах). Как и у ВИЧ-отрицательных больных, следует отличать больничную пневмонию от внебольничной. При сборе анамнеза очень важно выяснять, куда выезжал больной за последнее время, особенно при внебольничной пневмонии.

Самые частые возбудители внебольничной пневмонии у ВИЧ-инфицированных — пневмококки и Hemophilus influenzae. Важно исключить также инфекцию Mycoplasma spp., особенно у молодых больных, а также инфекции, вызванные Klebsiella spp., Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. В редких случаях возбудителем пневмонии бывает Legionella spp.

Потребители инъекционных наркотиков болеют внебольничной пневмонией гораздо чаще, чем другие группы населения. Дополнительными факторами риска служат сопутствующие заболевания, злоупотребление алкоголем и активное курение (Grau, 2005). В рандомизированном исследовании SMART в группе пациентов, которые получали антиретровирусную терапию эпизодически, значительно чаще развивались пневмонии, чем у пациентов, которые получали АРТ непрерывно (Gordin, 2008). Кроме того, в исследовании SMART также было подтверждено, что курение сигарет является одним из основных факторов риска развития пневмоний. У куривших пациентов риск развития пневмонии был выше на 80%, чем у пациентов, которые никогда не курили.

Больничную пневмонию часто вызывают больничные штаммы микроорганизмов (Klebsiella spp., Staphylococcus spp., Pseudomonas aeruginosa). В этих случаях лечение зависит от местных особенностей лекарственной устойчивости возбудителей и опыта ведения таких больных (Gant, 2000; Vogel, 2000; Franzetti, 2006).

Клинические проявления и диагностика

Для пневмонии характерно острое начало с появлением высокой лихорадки и кашля с мокротой. При сопутствующем плеврите возможна боль при дыхании, истинная одышка бывает редко. Данные аускультации легких почти всегда позволяют отличить бактериальную пневмонию от пневмоцистной. Если выслушиваются патологические дыхательные шумы, пневмоцистная пневмония маловероятна. Диагноз подтверждают с помощью рентгенографии грудной клетки. Белки острой фазы воспаления (С-реактивный белок) обычно повышены, активность ЛДГ, как правило, в норме. Очень важно еще до начала лечения взять несколько проб крови для посева при температуре тела более 38,5 C. Посев мокроты — простой способ, позволяющий выявить возбудителя пневмонии примерно в половине случаев, однако необходимость его применения у всех больных с пневмонией сомнительна (Cordero, 2002).

Лечение

Тактика лечения

Лечение бактериальной пневмонии у ВИЧ-инфицированных не отличается от лечения пневмонии у ВИЧ-отрицательных пациентов. Всегда начинают с эмпирической терапии, не дожидаясь результатов посева мокроты и крови. Пневмонию у ВИЧ-инфицированных пациентов во многих случаях можно лечить амбулаторно. Больных с иммунодефицитом, высокой лихорадкой (более 39,5 C), признаками органной недостаточности, нарушениями со стороны ЦНС (спутанностью сознания) и изменениями жизненно важных показателей (тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотония), а также больных, плохо соблюдающих назначения, и пожилых (старше 65 лет) нужно сразу госпитализировать.

368

Большое значение имеет введение жидкости. Если больной находится на амбулаторном лечении, он должен выпивать не менее 2 литров жидкости в сутки. Польза от применения отхаркивающих средств, муколитиков (ацетилцистеина) и средств от кашля не доказана. При адекватном лечении улучшение наступает через 48–72 часа. Если у пациентов, особенно с тяжелым иммунодефицитом, сохраняется лихорадка, необходимо пересмотреть схему лечения самое позднее через 72 часа. Необходимо отметить, что рекомендованные схемы первого ряда для лечения пневмонии неэффективны против Pseudomonas aeroginosa.

Препараты

Для амбулаторного лечения можно использовать разные препараты. В зависимости от местных особенностей лекарственной устойчивости пневмококков и Hemophilus influenzae можно использовать даже пенициллин. Необходимо помнить, что у ВИЧ-инфицированных часто развивается лекарственная аллергия.

Эмпирическое лечение и профилактика внебольничной бактериальной пневмонии

(суточные дозы) (стоимость препаратов может существенно различаться!)

	Амбулаторное лечение		Длительность: 7 10 дней
	Легкое течение	Амоксициллин	1	табл. 875/125 мг 3 раза в сутки
		+клавулановая кислота
	Легкое течение	Кларитромицин	1	табл. 500 мг 2 раза в сутки
	Легкое течение	Рокситромицин	1	табл. 300 мг 1 раз в сутки
	Легкое течение	Цефуроксим	1	табл. 500 мг 2 раза в сутки
	Легкое течение	Цефподоксим	1	табл. 200 мг 2 раза в сутки
	Стационарное лечение
		Пиперациллин	Тазобак®, 1 флакон 4,5 г в/в 3 раза в сутки
	Тяжелое течение	(+ тазобактам)	плюс рокситромицин, 1 табл. 300 мг 1 раз в сутки
		+ макролид	или кларитромицин 1 табл. 500 мг 2 раза в сутки
		Цефтриаксон	Цефтриаксон, 1 инфузия 2 г 1 раз в сутки в/в
	Тяжелое течение		плюс рокситромицин, 1 табл. 300 мг 1 раз в сутки
		+ макролид
			или кларитромицин 1 табл. 500 мг 2 раза в сутки
			Цефуроксим, 1 инфузия 1,5 г 3 раза в сутки в/в
	Тяжелое течение	Цефуроксим + макролид	плюс рокситромицин, 1 табл. 300 мг 1 раз в сутки
			или кларитромицин 1 табл. 500 мг 2 раза в сутки
	Профилактика	Пневмококковая вакцина	Пневмовакс 23TM готовые шприцы, в/м
		(полисахаридная)

Аминопенициллины обладают активностью против Haemophilus influenzae и ряда грамотрицательных микроорганизмов. Однако в комбинации с клавулановой кислотой (ингибитором беталактамаз) они нередко вызывают более выраженные побочные эффекты со стороны ЖКТ.

Новые цефалоспорины обладают расширенным спектром действия, включая грамотрицательные бактерии, и в то же время активны против пневмококков и Haemophilus influenzae. Однако они относительно дорогостоящие.

Макролиды активны против атипичных бактерий, включая микоплазмы, хламидии и легионеллы, однако доля устойчивых к ним пневмококков растет (14% в Германии). Кроме того, встречаются устойчивые к макролидам штаммы Haemophilus spp.

В отношении фторхинолонов следует отметить, что ципрофлоксацин не активен или слабо активен против многих важных возбудителей пневмонии, поэтому назначать следует только новые фторхинолоны. Однако в 2009 году европейские врачи получили письменные уведомления о зарегистрированных случаях развития фульминантного гепатита, синдрома СтивенсаДжонсона и токсического эпидермального некролиза на фоне приема моксифлоксацина. Эти побочные эффекты следует учитывать при оценке соотношения риска и пользы от применения моксифлоксацина при выборе препарата для лечения пневмонии.

У госпитализированных больных лечение начинают с в/в введения антибиотиков. Рекомендуется назначать комбинированную терапию не менее чем двумя препаратами.

369

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)