6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

МРТ, КТ и двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дифференцируют ткани по их плотности. Для подсчета количества жировой ткани в разных частях тела и в целом применяются как изображения отдельных поперечных срезов живота и конечностей (для оценки количества подкожного и висцерального жира), так и более сложные трехмерные методики. Недостатки этих методов — это прежде всего их высокая стоимость, необходимость специального и не всегда доступного оборудования и облучение (при КТ). Поэтому КТ и МРТ применяют только в особых случаях, например, при выраженном отложении жира на затылке и шее, для дифференциальной диагностики со злокачественными опухолями и инфекциями.

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия позволяет оценить количество периферических жировых отложений, почти полностью представленных подкожной жировой тканью, и успешно применяется в эпидемиологических исследованиях. Однако этот метод не позволяет различить подкожную и висцеральную жировую клетчатку, поэтому оценить с его помощью висцеральные и подкожные жировые отложения на туловище сложно. Измерение жировых отложений на различных участках тела с помощью УЗИ (например, на лице) требует специальной подготовки и в обследовании ВИЧ-инфицированных почти не применяется. Метод биоэлектрического импеданса оценивает общий состав тела, поэтому его не рекомендуется применять для оценки распределения жира.

У всех пациентов во время сбора анамнеза и осмотра следует выявлять факторы риска сердечнососудистых заболеваний, включая курение, артериальную гипертензию, ожирение, сахарный диабет II типа, отягощенный семейный анамнез. Для того чтобы уровни липидов крови можно было правильно интерпретировать, кровь для анализа рекомендуется брать натощак, после 8- часового голодания. Уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПНП и ЛПВП нужно определять перед началом антиретровирусной терапии и назначением новых препаратов, а затем контролировать каждые 3–6 месяцев. Уровень глюкозы крови натощак нужно определять с не меньшей частотой. Для выявления инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе проводят пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ), зарекомендовавший себя как точный и надежный метод диагностики. ПТТГ назначают при подозрении на наличие инсулинорезистентности, например, пациентам с ожирением (ИМТ >27 кг/м2), пациенткам с диабетом беременных в анамнезе, а также при уровне глюкозы плазмы натощак 110–126 мг/дл (6,1–7,0 ммоль/л). Диагностические критерии сахарного диабета: уровень глюкозы плазмы натощак >126 мг/дл (>7,0 ммоль/л), уровень глюкозы независимо от приема пищи > 200 мг/дл (>11,1 ммоль/л), и уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после пероральной нагрузки глюкозой >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л). Следует принимать во внимание также другие факторы риска гиперлипидемии и инсулинорезистентности, в частности, употребление алкоголя, нарушение функции щитовидной железы, заболевания почек и печени, гипогонадизм, прием глюкокортикостероидов, β-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков и других лекарственных средств.

Лечение

До сих пор попытки уменьшить или даже устранить патологическое распределение жира путем изменения схемы антиретровирусной терапии приносили крайне скромные результаты. В частности, атрофия жировой ткани на лице и конечностях в большинстве случаев сохранялась. Метаболические нарушения лучше поддаются коррекции (см. таблицу 8.1). Таким образом, для профилактики развития липоатрофии необходимо в первую очередь воздерживаться от применения аналогов тимидина (зидовудина и ставудина) (Behrens, 2008). Более подробные рекомендации по уменьшению патологического перераспределения жира и лечению дислипидемии см. в руководстве Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом (www.eacs.eu).

Изменения образа жизни

Лечение гиперлипидемии, и особенно гипертриглицеридемии, обычно начинают с соблюдения диеты. Соблюдение рекомендаций Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) позволяет снизить уровни общего холестерина и триглицеридов на 11% и 21% соответственно. По возможности потребление жиров следует ограничить: на них должно приходиться не более 25–35% калорийности суточного рациона. Лучше всего, если пациент и его близкие будут проконсультированы диетологом, имеющим опыт в лечении ВИЧ-инфицированных. При

280

значительной гипертриглицеридемии (>1000 мг/дл) рекомендуются диета с очень низким содержанием жиров и воздержание от алкоголя для снижения риска панкреатита, особенно у пациентов с отягощенным по панкреатиту семейным анамнезом, а также принимающим препараты, которые повышают риск этого осложнения. Регулярные физические упражнения полезны не только для коррекции гипертриглицеридемии и инсулинорезистентности, но и для перераспределения жировой ткани (уменьшения жировой ткани на туловище и в мышцах), и рекомендуются всем ВИЧ-инфицированным (Driscoll, 2004a). Для снижения риска сердечнососудистых заболеваний всем пациентам советуют бросить курить и по возможности помогают им в этом. Отказ от курения эффективнее снижает риск ИБС, чем выбор определенных антиретровирусных препаратов, или замена схемы антиретровирусной терапии, или применение гиполипидемических средств.

Таблица 8.1. Методы лечения липодистрофии и связанных с ней метаболических нарушений у ВИЧ-инфицированных

Изменение образа жизни: снижение в рационе количества насыщенных жиров и холестерина, повышение физической активности, отказ от курения.

Изменение антиретровирусной терапии: замена ИП, ставудина (Зерита®) или зидовудина (Ретровира®) Статины: аторвастатин (Сортис®), правастатин (Правасин®), флувастатин (Лескол®)

Фибраты: гемфиброзил (Гевилон®), безафибрат (Цедур®) Метформин (Глюкофаж®)

Тиазолидиндионы: розиглитазон (Авандиа®), пиоглитазон (Актос®) Рекомбинантный человеческий гормон роста (например, Серостим®) Хирургическое лечение

Методы лечения, направленные на устранение конкретных нарушений

Поскольку метаболические нарушения возникают в основном при лечении ингибиторами протеазы, предпринимались многочисленные попытки заменять их другими препаратами — невирапином, эфавирензом или абакавиром. Кроме того, учитывая тесную связь лечения ставудином с липоатрофией, в нескольких исследованиях изучалась замена этого аналога тимидина абакавиром или тенофовиром. Действительно, в этих «исследованиях замены терапии», достигалось значительное улучшение (хотя и не нормализация) уровней липидов крови (общего холестерина и холестерина ЛПНП, триглицеридов) и чувствительности к инсулину у многих пациентов. Кроме того, была доказана эффективность замены ИП другим ИП с менее выраженными метаболическими побочными эффектами (например, атазанавиром) у пациентов с гиперлипидемией (Mallolas, 2009; Moebius, 2005). Отмена ингибиторов протеазы к уменьшению липоатрофии не приводила. В то же время, после отмены нуклеозидных аналогов ставудина и зидовудина, как правило, наблюдалось медленное (в течение нескольких месяцев и лет) умеренное восстановление подкожной жировой клетчатки на конечностях, которое сначала определялось только с помощью ДЭРА, а затем становилось заметным невооруженным глазом (Moyle, 2006; Tebas, 2009). У большинства пациентов, участвовавших в «исследованиях замены терапии» после замены терапии вирусологический эффект сохранялся. Однако следует отметить, что у этих исследований были жесткие критерии включения, да и прием АРТ в рамках исследования отличается более высокой степенью соблюдения режима терапии. Кроме того, не во всех этих исследованиях проводилось сравнение с контрольной группой, включающей пациентов с прежней схемой АРТ. Недавно было проведено пилотное исследование, в котором оценивалась эффективность применения уридина (Нуклеомакса Х®) для лечения липоатрофии у ВИЧ-инфицированных, продолжавших прием прежней схемы терапии. В этом исследовании было зарегистрировано существенное увеличение подкожной жировой клетчатки уже через три месяца. Для более углубленной оценки эффективности и безопасности уридина, экстракта сахарного тростника, у ВИЧ-инфицированных пациентов с липодистрофическим синдромом потребуются дальнейшие исследования.

Улучшение метаболических показателей было наиболее выраженным при замене ингибиторов протеазы невирапином или абакавиром. Однако применение этих препаратов не всегда возможно. При выборе схемы терапии необходимо в первую очередь стремиться эффективно снизить вирусную нагрузку и добиться улучшения состояния иммунной системы, а для этого сле-

281

2 8. Липодистрофический синдром

2 Антиретровирусная терапия

Таблица 8.2. Предварительные рекомендации по лечению гиперлипидемии на фоне АРТ и целевые уровни ЛПНП

		Целевой уровень	Уровень ЛПНП, при кото-	Уровень ЛПНП, при кото-
	Категория риска			ром показаны гиполипи-
		ЛПНП	ром показана диета
				демические препараты
	ИБС или эквиваленты риска	<100 мг/дл	100 мг/дл	130 мг/дл
	2 ФР и 10 летний риск ≤ 20%
	10-летний риск 10 20%	<130 мг/дл	≥130 мг/дл	130 мг/дл
	10-летний риск <10%	<130 мг/дл	130 мг/дл	160 мг/дл
	0-1 факторов риска	<160 мг/дл	160 мг/дл	160 мг/дл

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) подразумевает наличие в анамнезе инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, стабильной стенокардии, вмешательств на коронарных артериях или признаков клинически значимой ишемии миокарда.

Эквиваленты риска ИБС включают клинические проявления некоронарных форм атеросклероза, сахарный диабет и >2 факторов риска (ФР) при 10-летнем риске тяжелой ИБС >20%.

К факторам риска (ФР) относятся: возраст старше 45 лет у мужчин и старше 55 лет у женщин, у женщин также ранняя менопауза без гормонозаместительной терапии; ранняя ИБС в молодом возрасте у родственников (у родственников первой степени родства — у мужчин до 55 лет и у женщин до 65 лет), курение, артериальная гипертензия (АД 140/90 мм рт. ст. или прием гипотензивных препаратов), ЛПВП <40 мг/дл (1,0 ммоль/л). Если уровень ЛПВП >60 мг/дл (1,6 ммоль/л), полученное количество факторов риска уменьшают на 1. (Источник: Dubé, 2000 и Schambelan, 2002; с изменениями).

дует в первую очередь учитывать анамнез антиретровирусной терапии, текущую вирусную нагрузку и наличие резистентных штаммов вируса. Если выбор препаратов ограничен, не стоит отказываться от применения препаратов, способных повышать уровни липидов крови, только из опасения гиперлипидемии или ее дальнейшего нарастания.

При выраженной гипертриглицеридемии, повышении уровней ЛПНП или их сочетании можно назначить гиполипидемические препараты. Однако клиническая польза гиполипидемических средств и лечения, направленного на повышение чувствительности к инсулину, у ВИЧ-инфи- цированных с липодистрофией пока не доказана. В связи с возможным повышением риска сер- дечно-сосудистых осложнений у лиц, получающих антиретровирусную терапию, ACTG (Объединение медицинских учреждений, проводящих клинические исследования в области СПИДа, США) выпустило рекомендации по профилактике ИБС, в основу которых были положены рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) по первичной и вторичной профилактике ИБС у серонегативных лиц (см. таблицу 8.2). Кроме того, Европейское клиническое общество по борьбе со СПИДом (EACS) составило более подробные рекомендации для врачей, оказывающих помощь ВИЧ-инфицированным, которые будут регулярно обновляться (www.eacs.eu). Однако эти рекомендации следует рассматривать как пробную версию, учитывая недостаточные количество, объем и длительность клинических исследований в этой области. Представляется целесообразным измерять уровни липидов натощак перед началом или заменой антиретровирусной терапии и через 3-6 месяцев. Пациентам с дислипопротеинемией, по возможности, следует назначать антиретровирусные препараты, которые в наименьшей степени влияют на уровни липидов крови. Решение о назначении гиполипидемических средств можно принимать, руководствуясь результатом расчета величины 10-летнего риска инфаркта миокарда по Фремингемской формуле (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp).

Наряду с диетой у ВИЧ-инфицированных с повышенными уровнями общего холестерина и холестерина ЛПНП успешно применяются ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы (статины). Эти препараты снижают уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП примерно на 25% (Grinspoon, 2005). Многие статины (а также итраконазол, эритромицин, дилтиазем и др.) метаболизируются изоферментом 3A4 цитохрома P450, который также участвует в метаболизме ингибиторов протеазы. В результате лекарственных взаимодействий сывороточные концентрации статинов повышаются до уровней, токсичных для печени и мышц. Статины можно назначать в комбинации с эзетимибом для усиления гиполипидемического эффекта (Negredo, 2006). По данным ограниченных фармакокинетических и клинических исследований, получающим АРТ ВИЧ-инфицированным предпочтительнее назначать аторвастатин (Сортис®), флувастатин (Лескол®), и правастатин (Правасин®). Лечение статинами под тщательным ме-

282

дицинским наблюдением; прием статинов начинают с наименьших доз, при необходимости дозу постепенно повышают. Ловастатин (Мевинакор®) и симвастатин (Зокор®) противопоказаны из-за лекарственных взаимодействий с ингибиторами протеазы.

Производные фиброевой кислоты, в частности, гемфиброзил и фенофибрат, особенно эффективны при гипертриглицеридемии и способны снизить уровень триглицеридов примерно вдвое (Rao, 2004; Miller, 2002); эти препараты показаны при тяжелой гипертриглицеридемии (>1000 мг/дл). Производные фиброевой кислоты повышают активность липопротеинлипазы и тем самым способствуют снижению уровней ЛПНП. Несмотря на потенциальный синергический эффект при одновременном применении со статинами, назначать эти препараты одновременно получающим АРТ пациентам следует крайне осторожно и только в особых случаях, поскольку и статины, и фибраты способны вызывать рабдомиолиз. Никотиновая кислота при гиперлипидемии на фоне АРТ минимально снижает уровни липидов, но при этом усиливает периферическую инсулинорезистентность (Gerber, 2004). Никотиновая кислота в форме таблеток замедленного высвобождения (Ниаспан®), как было показано в клиническом исследовании с участием 33 пациентов, хорошо переносится в суточной дозе 2000 мг и главным образом снижает уровень триглицеридов (Dube, 2005). Кроме того, у пациентов с гипертриглицеридемией могут быть эффективны полиненасыщенные жирные кислоты (De Truchis, 2007). Наконец, следует подчеркнуть, что отдаленные эффекты гиполипидемических средств и их влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость (особенно у ВИЧ-инфицированных с умеренной и тяжелой гипертриглицеридемией) неизвестны.

Проводились исследования эффективн ости метформина для лечения липодистрофического синдрома. В некоторых исследованиях наблюдалось уменьшение проявлений инсулинорезистентности и тенденция к уменьшению висцерального (и подкожного) жира, хотя без видимых глазом изменений. В сочетании с дозированными физическими нагрузками метформин способствовал уменьшению мышечного ожирения у ВИЧ-инфицированных пациентов (Driscoll, 2004b). Метформин, как и другие бигуаниды, теоретически может провоцировать лактацидоз, поэтому его следует применять с осторожностью. Пациентам с уровнем креатинина более 1,5 мг/дл, с повышенной активностью трансаминаз или гиперлактатемией метформин противопоказан. Есть данные, что производные тиазолидиндиона, такие как розиглитазон (Авандиа®) и пиоглитазон (Актос®), способны повышать чувствительность тканей к инсулину, стимулируя рецепторы PPAR , а также задействуя другие механизмы. Розиглитазон эффективно применяется для лечения патологического распределения жировой ткани при врожденных липодистрофиях. Однако, по данным трех опубликованных исследований, у ВИЧ-инфицирован- ных этот препарат либо не влиял на перераспределение жира, либо приводил лишь к незначительному улучшению. Однако он повышал чувствительность к инсулину ценой повышения уровней общего холестерина и триглицеридов (Carr, 2004; Hadigan, 2004; Sutinen, 2003, Cavalcanti, 2005). Таким образом, розиглитазон в настоящее время нельзя рекомендовать для широкого применения у ВИЧ-инфицированных с липоатрофией (Grinspoon, 2005). Он также уменьшает биодоступность невирапина, хотя не влияет на биодоступность эфавиренза и лопинавира (Oette, 2005). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ANRS 113 наблюдалось существенное увеличение подкожного жира через 48 недель приема пиоглитазона в дозе 30 мг один раз в сутки, что не сопровождалось неблагоприятными изменениями уровней липидов крови (Slama, 2006).

В небольших исследованиях было показано, что уменьшить объем висцерального жира можно с помощью рекомбинантного человеческого гормона роста (Серостима®) в дозе 4–6 мг/сут подкожно в течение 8–12 недель, однако при этом уменьшается и подкожная жировая клетчатка (Kotler, 2004). К сожалению, после отмены гормона роста висцеральный жир накапливался снова. Исследования поддерживающей терапии малыми дозами еще не проводились. Следует принимать во внимание и риск побочных эффектов гормона роста, среди которых — артралгия, периферические отеки, инсулинорезистентность и гипергликемия. В качестве альтернативы предлагается применять стабилизированный аналог высвобождающего фактора гормона роста (Тесаморелин®) для подкожного введения, который приводит к уменьшению висцерального жира с меньшими побочными эффектами. Этот препарат ожидает одобрения FDA (Falutz, 2007).

Для устранения жировых отложений успешно применяется хирургическое лечение (липосакция), однако при этом существует риск вторичной инфекции, к тому же жировые отложения

283

2 8. Липодистрофический синдром

2 Антиретровирусная терапия

могут со временем появиться снова. Для коррекции проявлений атрофии жировой клетчатки на лице успешно применяются подкожные инъекции поли-L-молочной кислоты (Скульптра®, Нью-Филл®). Эти рассасывающиеся полимеры стимулируют образование коллагена и с успехом применяются у ВИЧ-инфицированных (Valantin, 2003; Lafaurie, 2003; Guaraldi, 2005; Mest, 2004; Casavantes, 2004; Behrens, 2008). В 2004 г. инъекционный наполнитель Скульптра® был одобрен FDA для применения у ВИЧ-инфицированных с целью коррекции атрофии жировой ткани на лице. Перед применением желательно проконсультироваться со специалистами по пластической хирургии и инъекционным методикам. Для оценки отдаленных результатов этих методов нужны дальнейшие исследования.

Литература

Addy CL, Gavrila A, Tsiodras S, et al. Hypoadiponectinemia is associated with insulin resistance, hypertriglyceridemia, and fat redistribution in HIV–infected patients treated with HAART. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:627-36.

Behrens GMN. Treatment option for lipodystrophy in HIV-positive patients. Expert Opin Pharmacother 2008; 9:39-52.

Behrens G, Dejam A, Schmidt H, et al. Impaired glucose tolerance, beta cell function and lipid metabolism in HIV patients under treatment with protease inhibitors. AIDS 1999; 13:F63-70.

Behrens GMN, Boerner AR, Weber K, et al. Impaired glucose phosphorylation and transport in skeletal muscle causes insulin resistance in HIV-1 infected patients with lipodystrophy. J Clin Invest 2002; 110:1319-1327.

Behrens GMN. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med 2005; 352:1721-1722.

Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss, P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999; 354:1112-1115.

Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Statins and fibrates for the treatment of hyperlipidaemia in HIV-infected patients receiving HAART. AIDS 2003; 17: 851-859.

Carr A, Emery S, Law M, Puls R, Lundgren JD, Powderly WG. An objective case definition of lipodystrophy in HIV-infected adults: a casecontrol study. Lancet 2003; 361:726-35.

Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998; 12:F51-8.

Carr A, Workman C, Carey D, et al. No effect of rosiglitazone for treatment of HIV-1 lipoatrophy: randomised, double-blind, placebo-cont- rolled trial. Lancet 2004; 363:429-38.

Casavantes LC, Gottlieb M. Bio-Alcamid, a high-volume injectable posthesis for facial reconstruction in HIV-related lipoatrophy: a report on 100 patients. Antivir Ther 2004; 9:L37.

Cavalcanti R, Kain K, Shen S, Raboud J, Walmsley S. A randomized placebo controlled trial of rosoglitazone for the treatment of HIV lipodystrophy. Abstract 854, 12th CROI 2005, Boston.

Currier JS, Kendall MA, Zackin R, et al. Carotid artery intima-media thickness and HIV infection: traditional risk factors overshadow impact of protease inhibitor exposure. AIDS 2005; 19: 927-33.

D:A:D Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitor and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a mulit-cohort collaboration. Lancet 2008; 371: 1417-26.

De Truchis P, Kirstetter M, Perier A, et al. Reduction in triglyceride level with N-3 polyunsaturated fatty acids in HIV-infected patients taking potent antiretroviral therapy: a randomized prospective study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007; 44: 278-85.

Driscoll SD, Meininger GE, Lareau MT, et al. Effects of exercise training and metformin on body composition and cardiovascular indices in HIV-infected patients. AIDS 2004, 18: 465-473.

El Sadr WM, Lundgren JD, Neaton JD, et al. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. N Engl J Med; 2006; 355:2283-2296. Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic effects of a growth hormone-releasing factor in patients with HIV. N Engl J Med 2007; 357:2359-70.

Friis-Moller N, Sabin CA et al. for the Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group.Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003

Friis-Moller N, Reiss P, El-Sadr W et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2007; 356:1723-35.

Gan SK, Samaras K, Thompson CH, et al. Altered myocellular and abdominal fat partitioning predict disturbance in insulin action in HIV protease inhibitor-related lipodystrophy. Diabetes 2002; 51:3163-9.

Gerber MT, Mondy KE, Yarasheski KE, et al. Niacin in HIV-infected individuals with hyperlipidemia receiving potent antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2004; 39: 419-25.

Grinspoon S, Carr A. Cardiovascular risk and body-fat abnormalities in HIV-infected adults. N Engl J Med 2005; 352:48-62.

Grunfeld C et al. HIV infection is an independent risk factor for atherosclerosis similar in magnitude to traditional cardiovascular disease risk factors. Abstract 146, 16th CROI 2009, Montreal.

Guaraldi G, Orlando G, De Fazio D, et al. Comparison of three different interventions for the correction of HIV-associated facial lipoatrophy: a prospective study. Antivir Ther 2005; 10: 753-9.

Hadigan C, Yawetz S, Thomas A, et al. Metabolic effects of rosiglitazone in HIV lipodystrophy: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2004; 140:786-94.

Haubrich RH, Riddler S, Dirienzo G, et al. Metabolic outcomes in a randomized trial of nucleoside, nonnucleoside and protease inhibitorsparing regimens for initial HIV treatment. AIDS 2009, May 4. [Epub ahead of print]

Kotler DP, Muurahainen N, Grunfeld C, et al. Effects of growth hormone on abnormal visceral adipose tissue accumulation and dyslipidemia in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 239-52.

Lafaurie M, Dolivo M, Boulu D, et al. Treatment of facial lipoatrophy with injections of polylactic acid in HIV-infected patients. Abstract 720, 10th CROI 2003; Boston.

Liang JS, Distler O, Cooper DA, et al. HIV protease inhibitors protect apolipoprotein B from degradation by the proteasome: A potential mechanism for protease inhibitor-induced hyperlpidemia. Nat Med 2001; 7:1327-1331.

Mallolas J, Podzamczer D, Milinkovic A, et al. Efficacy and safety of switching from boosted lopinavir to boosted atazanavir in patients with virological suppression receiving a LPV/r-containing HAART: the ATAZIP study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009; 51: 29-36.

284

Mallon PWG, Miller J, Cooper DA, Carr A. Prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in HIV-1- infected men starting therapy. AIDS 2003; 17:971-79.

Mest DR, Humble G. Safety and efficacy of intradermal poly-L-lactic acid (SculptraTM) injections in patients with HIV-associated facial lipoatrophy. Antivir 2004; 9:L36.

Miller J, Brown D, Amin J, et al. A randomized, double-blind study of gemfibrozil for the treatment of protease inhibitor-associated hypertriglyceridaemia. AIDS 2002; 16: 2195-2200.

Möbius U, Lubach-Ruitman M, Castro-Frenzel B, et al. Switching to atazanavir improves metabolic disorders in patients with severe hyperlipidemia. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39:174-180.

Moyle GJ, Sabin CA, Cartledge J, et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. AIDS 2006; 20: 2043-50.

Murata H, Hruz PW, Mueckler M. Indinavir inhibits the glucose transporter isoform Glut4 at physiologic concentrations. AIDS 2002; 16:859863.

Negredo E, Molto J, Puig J, et al. Ezetimibe, a promising lipid-lowering agent for the treatment of dyslipidaemia in HIV-infected patients with poor response to statins. AIDS 2006; 20: 2159-64.

Noor MA, Lo JC, Mulligan K, et al. Metabolic effects of indinavir in healthy HIV-seronegative men. AIDS 2001; 15:F11-F18.

Noor MA, Seneviratne T, Aweeka FT, et al. Indinavir acutely inhibits insulin-stimulated glucose disposal in humans: a randomized, pla- cebo-controlled study. AIDS 2002; 16:F1-F8.

Oette M, Kurowski M, Feldt T, et al. Impact of rosiglitazone treatment on the bioavailability of antiretroviral compounds in HIV-positive patients. J Antimicrob Chemother 2005; 56:416-419.

Rao A, D’Amico S, Balasubramanyam A, Maldonado M. Fenofibrate is effective in treating hypertriglyceridemia associated with HIV lipodystrophy. Am J Med Sci 2004; 327: 315-318.

Schambelan M, Benson CA, Carr A, et al. Management of metabolic complications associated with antiretroviral therapy for HIV-1 infection: recommendations of an International AIDS-Society-USA panel. J AIDS 2002; 31:257-275.

Sekhar RV, Jahoor F, White AC, et al. Metabolic basis of HIV-lipodystrophy syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283:E332-7.

Slama L, Lanoy E, Valentin MA et al. Effect of pioglitazone on HIV-1 related lipoatrophy: a randomized double-blind placebo-controlled trial (ANRS 113) with 130 patients. Abstract 151LB, 13th CROI 2006, Denver

Sutinen J, Hakkinen AM, Westerbacka J, et al. Rosiglitazone in the treatment of HAART-associated lipodystrophy – a randomized doubleblinded placebo controlled study. Antivir Ther 2003; 8:199-207.

Tebas P, Zhang J, Hafner R, et al. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nuc- leoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. J Antimicrob Chemother. 2009; 63: 998-1005.

Valantin MA, Aubron-Olivier C, Ghosn J, et al. Polylactic acid implants (New-Fill) to correct facial lipoatrophy in HIV-infected patients: results of the open-label study VEGA. AIDS 2003; 17: 2471-7.

van der Valk M, Bisschop PH, Romijn JA, et al. Lipodystrophy in HIV-1-positive patients is associated with insulin resistance in multiple metabolic pathways. AIDS 2001; 15:2093-2100.

Walli R, Herfort O, Michl GM, et al. Treatment with protease inhibitors associated with peripheral insulin resistance and impaired oral glucose tolerance in HIV-1-infected patients. AIDS 1998; 12:F167-73.

2 8. Липодистрофический синдром

285

2 Антиретровирусная терапия

9. Токсическое действие НИОТ на митохондрии

Ульрих А. Уокер и Нильс Венхофф

Введение

Через два года после появления в арсенале антиретровирусной терапии ингибиторов протеазы стали появляться сообщения о заметных нарушениях метаболизма и изменении внешности у ВИЧ-инфицированных. Эти «метаболические» симптомы первоначально объединили под общим термином «липодистрофия» (Carr, 1998). Согласно современной точке зрения, липодистрофический синдром развивается в результате частично перекрывающихся, но отдельных побочных эффектов разных препаратов, входящих в схемы АРТ. Главный механизм в патогенезе вызываемых НИОТ метаболических нарушений и повреждений различных органов — это токсическое действие на митохондрии (Brinkman, 1999).

Патогенез токсического действия НИОТ на митохондрии

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) представляют собой пролекарства, т. е. неактивную форму препарата (Kakuda, 2000). Ингибировать активность ферментамишени — обратной транскриптазы ВИЧ — они способны только после перехода в активную форму путем внутриклеточного фосфорилирования. НИОТ-трифосфаты не только нарушают процесс репликации ВИЧ, но также подавляют полимеразу человека, так называемую «гамма– полимеразу», необходимую для репликации митохондриальной ДНК (мтДНК). Угнетение этими препаратами гамма-полимеразы приводит к снижению концентрации мтДНК — небольшой кольцевой молекулы, множество копий которой в норме содержится в каждой митохондрии, а в большинстве клеток человеческого организма их сотни. Поэтому подавление гаммаполимеразы препаратами группы НИОТ приводит к уменьшению концентрации (истощению) мтДНК (Lewis 2003). Биологическая роль мтДНК состоит в том, что она кодирует субъединицы ферментов дыхательной цепи, которые располагаются на внутренней мембране митохондрий. Таким образом, снижая концентрацию мтДНК, НИОТ приводят к нарушению функции дыхательной цепи.

Нормальное функционирование дыхательной цепи — обязательное условие протекания многих метаболических процессов. Главная задача дыхательной цепи — синтез АТФ (главного «энергоносителя» клетки) путем окислительного фосфорилирования. Кроме того, дыхательная цепь обеспечивает утилизацию НАДH (восстановленного никотинамидадениндинуклеотида) и ФАДH (восстановленного флавинадениндинуклеотида) — конечных продуктов окисления жирных кислот. Этим объясняется мелко- и крупнокапельное внутриклеточное отложение триглицеридов, которое часто обнаруживается на фоне токсического действия НИОТ на митохондрии. Наконец, что немаловажно, нормальное функционирование дыхательной цепи необходимо для синтеза ДНК, поскольку синтез пиримидиновых нуклеозидов de novo происходит при участии фермента, расположенного на внутренней мембране митохондрий — дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) (Lцffler, 1997). Клиническое значение этого факта будет рассмотрено дальше.

В развитии токсического повреждения митохондрий можно выделить несколько закономерностей (Walker, 2002a):

1.Токсическое повреждение митохондрий зависит от концентрации НИОТ. Высокие концентрации НИОТ вызывают более выраженное снижение концентрации мтДНК, чем низкие. Терапевтические дозы некоторых НИОТ близки к порогу токсичности для митохондрий.

2.Токсическое повреждение митохондрий развивается медленно. Изменения метаболизма митохондрий наблюдаются только после уменьшения концентрации мтДНК ниже определенной пороговой величины, что возможно только при длительном лечении НИОТ. В связи с этим в первые месяцы приема АРТ симптомы повреждения митохондрий обычно не появляются. Кроме того, длительное лечение НИОТ может привести к повреждению митохондрий даже при относительно низких концентрациях НИОТ.

286

3.У разных аналогов нуклеозидов и нуклеотидов способность взаимодействовать с гамма-по- лимеразой существенно различается. В порядке убывания ингибирующего действия на гамма-полимеразу активные метаболиты НИОТ располагаются следующим образом: заль-

цитабин (ddC, Хивид®) > диданозин (ddI, Видекс®) > ставудин (d4T, Зерит®) > ламивудин (3TC, Эпивир®) ≥ абакавир (ABC, Зиаген®) ≥ тенофовир (TDF, Вирид®) ≥ эмтрицитабин (FTC, Эмтрива®).

4.Особенность зидовудина (AZT, Ретровир®) в том, что его активная форма — трифосфат — очень слабый ингибитор гамма-полимеразы. Однако зидовудин способен снижать концентрацию мтДНК иным способом. Зидовудин ингибирует митохондриальный фермент тимидинкиназу 2-го типа (ТК-2) и тем самым нарушает синтез пиримидиновых нуклеотидов, что, в свою очередь, угнетает синтез мтДНК (McKee, 2004). Известно, что при врожденной недостаточности фермента ТК-2 наблюдается уменьшение концентрации мтДНК в мышечной ткани человека (Saada, 2001). Кроме того, было обнаружено, что зидовудин без участия ферментов может превращаться в ставудин, по крайней мере в некоторых клетках (Becher, 2003; Bonora, 2004).

5.Митохондриальная токсичность тканеспецифична. Это объясняется тем, что захват неактивной формы НИОТ клетками и их митохондриями, а также фосфорилирование с переходом препарата в активную форму в разных типах клеток различается.

6.При комбинировании двух и более НИОТ в их токсическом действии на митохондрии возможен кумулятивный эффект и синергизм.

7.Получены некоторые данные, свидетельствующие о том, что НИОТ могут нарушать процесс транскрипции в митохондриях без повреждения мтДНК (Galluzzi, 2005; Mallon, 2005). Однако механизм этого явления и его клиническое значение еще не установлены.

Клинические проявления

Снижение уровня мтДНК клинически может проявляться поражением одного или нескольких органов-мишеней (см. рис. 9.1).

В клетках печени токсическое повреждение митохондрий сопровождается повышенным накоплением липидов, что приводит к мелкоили крупнокапельной жировой дистрофии печени. Иногда этому сопутствует повышение активности трансаминаз. В этом случае жировая дистрофия печени может прогрессировать с развитием печеночной недостаточности и лактацидоза — угрожающего жизни, но, к счастью, редкого осложнения.

ЦНС?

Липоатрофия

Гиперхолестеринемия?

Инсулинорезистентность?

Гиперурикемия?

Кардиомиопатия

Гепатотоксичность

Панкреатит?

Синдром Фанкони

Перинатальная токсичность?

Лимфопения

Анемия Мышечная слабость Миалгия Гиперлактатемия Полинейропатия

Рис. 9.1. Клинические проявления токсического повреждения митохондрий со стороны разных органов и систем.

287

2 9. Токсическое действие НИОТ на митохондрии

2 Антиретровирусная терапия

Впервые жировая дистрофия печени и лактацидоз были описаны в начале 90-х гг. у больных, получавших монотерапию диданозином (Lambert, 1990); сейчас симптомы токсического повреждения митохондрий клеток печени наблюдаются при лечении любыми НИОТ, оказывающими относительно мощное ингибирующее действие на гамма-полимеразу — особенно так называемыми «d-препаратами»: диданозином (ddI), ставудином (d4T) (и, в прошлом, зальцитабином [ddC]). Тем не менее, побочные эффекты со стороны печени также были описаны при приеме зидовудина. Показано, что каждый из d-препаратов у ВИЧ-инфицированных приводит к зависимому от времени снижению уровня мтДНК в гепатоцитах. При электронной микроскопии обнаруживаются морфологические изменения митохондрий.

Типичное осложнение токсического повреждения митохондрий — повышение сывороточного уровня лактата. Гиперлактатемия чаще описывалась у пациентов, длительно принимавших ставудин (Saint Marc, 1999; Carr, 2000), особенно в комбинации с диданозином. Токсичность диданозина также повышается в результате лекарственных взаимодействий с рибавирином и гидроксимочевиной. Клиническое значение бессимптомной гиперлактатемии не установлено. Если повышение уровней лактата проявляется клинически, симптомы часто бывают неспецифичными — тошнота, болезненность в правом подреберье, миалгии. В большинстве случаев уровень бикарбоната и анионный интервал (Na+ [HCO3 + Cl]) остаются в пределах нормы, хотя активность печеночных трансаминаз в большинстве случаев слегка повышена (Lonergan, 2000). Поэтому для установления диагноза приходится выполнять более трудоемкий анализ — определение сывороточного уровня лактата. Чтобы избежать ошибок, забор венозной крови следует выполнять без наложения жгута у отдохнувшего пациента. Кровь необходимо собрать во фторированные пробирки, поместить на лед и сразу доставить в лабораторию для незамедлительного исследования. В дифференциальной диагностике следует учитывать, что причиной лактацидоза может быть не только повреждение митохондрий (см. таблицу 9.1); необходимо также исключить повреждение различных органов.

Митохондриальная миопатия у ВИЧ-инфицированных, получающих антиретровирусные препараты, впервые была описана при лечении высокими дозами зидовудина (Arnaudo, 1991). Слабость скелетных мышц может проявляться при динамической или статической нагрузке. Сывороточный уровень КФК часто бывает в норме или немного повышен. Гистологическое исследование биоптатов мышц позволяет отличить токсическое действие НИОТ на митохондрии от ВИЧ-миопатии, которая может развиться одновременно. При митохондриальной миопатии при гистохимическом исследовании мышечных волокон нередко отсутствует фермент цитохром-c-оксидаза и выявляются ультраструктурные изменения митохондрий, а при ВИЧ-миопатии обычно обнаруживается инфильтрация мышечных волокон T-лимфоцитами CD8. Исследование при нагрузке позволяет обнаружить низкий лактатный порог и снижение клиренса лактата, однако в клинической практике эти изменения трудно отличить от плохой переносимости аэробной нагрузки (нетренированности).

Таблица 9.1. Причины гиперлактатемии и лактацидоза

Лактацидоз типа A	Лактацидоз типа B
(Тканевая гипоксия)	(Другие механизмы)
Шок	Дефицит тиамина
Отравление окисью углерода	Алкалоз (pH>7,6)
Сердечная недостаточность	Эпилепсия
	Адреналин (ятрогенный, эндогенный)
	Печеночная недостаточность
	Злокачественные новообразования (лимфома, солидные опухоли)
	Интоксикации (нитропруссид, метанол, этиленгликоль, салицилаты)
	Фруктоза
	Редкие ферментопатии
	Мутации мтДНК
	Снижение уровня мтДНК

Длительное лечение d-препаратами также нередко приводит к преимущественно симметричной, сенсорной и дистальной полинейропатии нижних конечностей (Simpson, 1995; Moyle, 1998). Повышенный уровень сывороточного лактата помогает отличить эту форму аксональной нейропатии от ВИЧ-ассоциированной полинейропатии с такими же клиническими проявлениями, но, в большинстве случаев, без повышения уровня лактата. Проводя дифференциаль-

288

ную диагностику, следует также принимать во внимание тот факт, что токсическое повреждение митохондрий развивается в большинстве случаев через несколько недель и месяцев после начала лечения d-препаратами. Напротив, ВИЧ-ассоциированная полинейропатия обычно не прогрессирует, а порой даже ослабевает на фоне длительной антиретровирусной терапии. У мышей зидовудин и зальцитабин вызывают токсическое повреждение митохондрий нейронов, при этом зальцитабин преимущественно поражает периферическую, а зидовудин — центральную нервную систему. Это соответствует нарушениям, наблюдающимся у получающих эти препараты пациентов (Moyle, 1998; Tardieu, 2005); при этом токсическое действие зидовудина на ЦНС вполне правдоподобно, поскольку зидовудин хорошо проникает через геметоэнцефалический барьер.

Вболее узком смысле термин «липодистрофия» применяется для описания перераспределения жировой ткани. У некоторых пациентов липодистрофия проявляется избыточным накоплением жира в определенных местах (чаще всего в области живота и на задней поверхности шеи), а у других — напротив, уменьшением жировой ткани (исчезновение жировых комочков Биша на щеках, подкожного жира в височной области и на конечностях). В некоторых случаях избыточное отложение жира в одних местах сочетается с уменьшением жировой ткани в других. Уменьшение жировой ткани (липоатрофия) частично обратимо и обычно становится заметным не раньше чем через год после начала антиретровирусной терапии. В пораженной подкожной жировой клетчатке выявляются ультраструктурные изменения митохондрий и сниженное содержание мтДНК, в особенности у пациентов, получавших ставудин (Walker, 2002b). При исследованиях жировых клеток in vitro и in vivo было обнаружено сниженное внутриклеточное содержание липидов, уменьшение экспрессии факторов адипогенной транскрипции (PPAR-гамма и SREBP-1) и повышение индексов апоптоза. НИОТ могут также нарушать некоторые эндокринные функции липоцитов. Например, они снижают секрецию адипонектина и тем самым способствуют развитию инсулинорезистентности. В наибольшей степени это побочное действие выражено у ставудина, хотя и другие НИОТ, например, зидовудин, тоже могут оказывать подобный эффект. Если ставудин заменить другим НИОТ, уровни мтДНК и индексы апоптоза улучшаются (McComsey, 2005), а также отмечается поддающееся измерению, хотя и небольшое, увеличение объема подкожной жировой клетчатки (McComsey, 2004). Замена ингибиторов протеазы не приводит к уменьшению липоатрофии и апоптоза адипоцитов. Все эти факты указывают на доминирующий эффект токсического поражения митохондрий в патогенезе липоатрофии.

Внескольких исследованиях было показано влияние НИОТ на уровни мтДНК в крови (Cotй, 2003; Miro, 2003). Функциональные последствия токсического повреждения митохондрий для лимфоцитов пока не известны. В данном случае важно заметить, что при повышении уровней диданозина в плазме крови (при одновременном приеме с тенофовиром или у пациентов с низким весом) наблюдалось отсроченное снижение числа лимфоцитов CD4 и CD8 (Negredo, 2004). Недавние исследования стимулированных митогенами T-лимфоцитов in vitro показали, что диданозин в концентрации, немного превышающей терапевтическую, вызывал значительное снижение уровня мтДНК и последующее отсроченное снижение пролиферации лимфоцитов и усиление апоптоза (Setzer, 2005a; Setzer, 2005b). Таким образом, токсическое повреждение митохондрий — наиболее вероятное объяснение позднего снижения количества лимфоцитов при лечении диданозином. Данные показывают, что токсическое повреждение митохондрий, обусловленное НИОТ, оказывает иммуносупрессорное действие на лимфоциты.

Вредких случаях на фоне АРТ наблюдается бессимптомное повышение активности сывороточной липазы, однако прогностического значения в отношении возникновения панкреатита оно не имеет (Maxson, 1992). В целом частота панкреатита оценивается в 0,8 случаев на 100 лет приема НИОТ-содержащих схем АРТ. Клинически выраженный панкреатит чаще развивается при лечении диданозином. Возобновление приема диданозина после перерыва может спровоцировать рецидив панкреатита, поэтому крайне нежелательно. Высказывалось предположение, что причиной панкреатита может быть токсическое повреждение митохондрий, но пока оно не доказано.

Кроме того, у пациентов, получавших дидезоксинуклеозиды (диданозин и ставудин), наблюдалось повышение концентрации уратов в сыворотке крови. Нарушение образования АТФ в результате токсического повреждения митохондрий может приводить к повышению продукции мочевой кислоты в цикле пуриновых нуклеозидов (Walker, 2006b).

289

2 9. Токсическое действие НИОТ на митохондрии