6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

3 СПИД

Туберкулез

Кристоф Ланге, Кристиан Герцман, Джованни Баттиста Мильори, Андреа Гори

Около 8% всех инфекций, вызванных Mycobacterium tuberculosis (МБТ), развиваются у ВИЧ-ин- фицированных, поэтому туберкулез является наиболее важной оппортунистической инфекцией во всем мире (WHO, 2008a; UNAIDS, 2008). Распространение эпидемии туберкулеза тесно связано с распространенностью ВИЧ-инфекции среди населения (Corbett, 2003). В последние годы заметно увеличилось число больных туберкулезом ВИЧ-инфицированных в Восточной Европе и Азии (WHO, 2008a). До 50% ВИЧ-инфицированных детей ЮАР инфицированы микобактериями туберкулезного комплекса (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canetti или

M. microti) (UNAIDS, 2008). Заболеваемость туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных более чем в 8 раз выше, чем среди не инфицированных ВИЧ (Corbett, 2006). Кроме того, ВИЧ-ин- фекция в Восточной Европе и Азии, возможно, будет способствовать распространению полирезистентного туберкулеза (Dubrovina, 2008), поскольку полирезистентный туберкулез в Восточной Европе встречается примерно в 10 раз чаще, чем в Африке (Dye, 2002), что вызывает серьезные опасения.

Несмотря на продолжающийся неуклонный рост заболеваемости ВИЧ-1-инфекцией в Западной Европе и Северной Америке, в странах, где предоставляется антиретровирусная терапия, заболеваемость туберкулезом идет на убыль (Kirk, 2000; Girardi, 2000; Nahid, 2006).

Однако лечить больных туберкулезом ВИЧ-инфицированных очень трудно из-за штрокого спектра лекарственных взаимодействий, усиливающих друг друга побочных эффектов АРТ и противотуберкулезной терапии, а также недостаточного соблюдения режима лечения в связи с необходимостью приема большого количества таблеток.

ВИЧ-инфекция и туберкулез

ВИЧ-инфекция и туберкулез оказывают синергическое действие на иммунную систему человеческого организма. Действительно, ВИЧ-инфекция значительно снижает клеточно-опосре- дованный иммунитет, путем уменьшения количества лимфоцитов CD4. Нарушение иммунного ответа повышает восприимчивость организма к туберкулезной инфекции, что приводит к повышению количества случаев развития первичной туберкулезной инфекции и реактивации латентного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных. В свою очередь, туберкулез может способствовать прогрессированию ВИЧ-инфекции, ускоряя репликацию ВИЧ и усиливая иммуносупрессивное действие ВИЧ. Есть основания полагать, что туберкулез усиливает иммунодефицит у пациентов с ВИЧ-инфекцией (Toossi, 2003). Заболеваемость первичным туберкулезом и частота реактивации латентного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных выше, чем у не инфицированных ВИЧ (Havlir, 1999; Badri, 2001). С помощью генотипического анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) было установлено, что у ВИЧ-инфи- цированных риск реактивации предыдущего эпизода инфекции, вызванной M. tuberculosis, в два раза выше. Риск реактивации туберкулеза у ВИЧ-инфицированных выше при некоторых патофизиологических изменениях, например, при снижении количества лимфоцитов CD4. Кроме того, риск повышается, если продолжительность противотуберкулезной терапии предыдущего обострения составила менее 9 месяцев. Однако самая важная причина повышения риска реактивации туберкулеза — недостаточная степень соблюдения ВИЧ-инфицированными режима приема противотуберкулезных препаратов (Bandera, 2001).

Повторные обострения туберкулеза после первичной инфекции возникают у 5–30% ВИЧ-1- инфицированных. Риск развития активного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов с латентной туберкулезной инфекцией составляет приблизительно 8% в год. Для сравнения — у лиц, не инфицированных ВИЧ, риск заболеть туберкулезом на протяжении всей жизни составляет 5–10%. Даже при проведении адекватной противотуберкулезной терапии частота осложнений и смертность от туберкулеза у ВИЧ-инфицированных выше, чем у не инфицированных ВИЧ (Manas, 2004; Whalen, 2000). Хотя большинство оппортунистических инфекций (ОИ), включая все остальные микобактериальные инфекции, развиваются на поздних стадиях

340

ВИЧ-инфекции, туберкулез может развиться на любой стадии ВИЧ-инфекции при любом количестве лимфоцитов CD4 в крови (Ackah, 1995). Более чем в 50% случаев туберкулез легких возникает у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 (Badri, 2001). Оказалось, что риск туберкулеза значительно повышен уже в первый год после сероконверсии (появления антител к ВИЧ) (Sonnenberg, 2005). Однако заболеваемость диссеминированным туберкулезом намного выше у больных с выраженным иммунодефицитом (Wood, 2000). Туберкулез является ведущей причиной смерти ВИЧ-инфицированных: от него умирает треть всех больных СПИДом по всему миру (WHO, 2008a; UNAIDS, 2008).

Клинические проявления

На ранних стадиях ВИЧ-инфекции клинические проявления туберкулезной инфекции не отличаются от клинических проявлений туберкулеза у не инфицированных ВИЧ людей. Типичны лихорадка, слабость, ночные поты и похудание.

Туберкулез легких

Как и у не инфицированных ВИЧ пациентов, туберкулез легких у ВИЧ-инфицированных с количеством лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 обычно проявляется образованием инфильтратов в верхних долях легких (возможно образование каверн), в которых всегда обнаруживаются туберкулезные гранулемы. Часто появляются кашель и кровохарканье. На рентгенограмме грудной клетки часто обнаруживаются участки затенения в легких (инфильтраты), а также увеличенные лимфатические узлы средостения. По мере прогрессирования иммунодефицита чаще встречаются некавернозные атипичные проявления и туберкулезный плеврит. Бронхолегочные симптомы, такие как кашель и кровохарканье, нередко отсутствуют, если туберкулез развивается на поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Поскольку для формирования гранулем необходимы T-лимфоциты, при гистологическом исследовании тканей у больных СПИДом они, как правило, не обнаруживаются (Nambuya, 1988). По мере нарастания иммунодефицита повышается риск гематогенного и лимфогенного распространения микобактерий с развитием милиарного или диссеминированного туберкулеза, либо очагового внелегочного туберкулеза (Elliot, 1993; Kingkaew, 2009).

Внелегочный туберкулез

У лиц с сочетанной инфекцией ВИЧ и МБТ внелегочный туберкулез развивается преимущественно при снижении количества лимфоцитов CD4 до величины <200 мкл-1. Наиболее часто происходит поражение шейных лимфоузлов. Лимфоузлы увеличены в размерах, плотные, обычно безболезненные при пальпации. Нередко образуются абсцессы, свищи с отделяемым; из общих симптомов характерны лихорадка и недомогание.

Туберкулезный менингит часто начинается с неспецифических продромальных симптомов — появляются головная боль, тошнота и рвота. Через некоторое время повышается температура тела и появляются симптомы раздражения мозговых оболочек. Обычно поражается мягкая мозговая оболочка на основании головного мозга, часто возникают парезы III и VI черепно-моз- говых нервов. Могут развиваться моно-, геми- и парапарезы, а также потеря сознания и судороги. Всем пациентам с симптомами менингита необходимо незамедлительно выполнять люмбальную пункцию.

Другие формы внелегочного туберкулеза включают перикардит, остеоартрит, туберкулез кожи и мочеполовой системы. При туберкулезном поражении надпочечников развивается болезнь Аддисона (первичная надпочечниковая недостаточность). Туберкулез может поражать практически любой орган или систему органов.

Милиарный или диссеминированный туберкулез

При милиарном туберкулезе в органах появляются множественные мелкие узелки. Клинические проявления зависят от локализации поражения. При поражении легких на рентгенограмме видны множественные мелкоочаговые тени, при этом по рентгенологической картине невозможно отличить милиарный туберкулез от криптококкоза легких. Милиарный туберкулез

341

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

может распространяться на брюшную полость, поэтому у лихорадящих больных с болью в животе и асцитом в дифференциальный диагноз следует включать туберкулез брюшины. Поражение печени и селезенки можно увидеть при ультразвуковом исследовании.

Диагностика

Тактика обследования ВИЧ-инфицированных пациентов при подозрении на туберкулез не отличается от тактики обследования пациентов, не инфицированных ВИЧ (Lange, 2004). В дифференциальный диагноз следует включать прежде всего заболевания, вызванные нетуберкулезными микобактериями (например, M. avium-intracellulare), а также криптококкоз, гистоплазмоз, саркоидоз, лимфопролиферативные заболевания и солидные злокачественные опухоли.

Диагноз устанавливается по клиническим, микробиологическим и рентгенологическим данным.

Рентгенологическая картина при туберкулезе легких нередко бывает неспецифичной и очень разнообразной. Изменения на рентгенограммах при туберкулезе легких могут быть очень похожими на другие легочные заболевания, а иногда они вообще не обнаруживаются. К типичным рентгенологическим признакам относятся одиночные или множественные инфильтраты в верхних долях легких, в которых могут обнаруживаться каверны, а также увеличение лимфатических узлов средостения. Кальцификаты и рубцовая ткань могут указывать на перенесенный туберкулез легких, а также на возможность реактивации латентной инфекции. При милиарном туберкулезе на рентгенограмме обнаруживаются диссеминированные мелкоочаговые тени. У больных легочным туберкулезом с низким количеством лимфоцитов CD4 нередко обнаруживается плевральный выпот в отсутствие инфильтратов в легочной ткани. В сомнительных случаях желательно выполнять КТ грудной клетки. При выявлении внелегочного туберкулеза следует провести рентгенографию или КТ грудной клетки для выявления туберкулезных очагов в легких, а также УЗИ брюшной полости для выявления абсцессов в печени и селезенке, инфильтратов в стенке кишечника и асцита.

При подозрении на туберкулез легких, для микроскопии и посева необходимо получить три образца мокроты, собранные в разные дни три дня подряд. Если мокрота у больного не откашливается, для стимуляции ее отхождения проводят ингаляцию 3% гипертоническим раствором хлорида натрия. На микобактерии можно исследовать также желудочный аспират, взятый рано утром. В желудочный аспират необходимо сразу добавить фосфатный буфер, еще до его отправки в лабораторию на исследование. Если у больного не удается получить достаточное количество мокроты для исследования, то вероятность обнаружить возбудителя туберкулеза в мазке или получить его культуру значительно снижается. Если ни в мазках, ни в посевах мокроты не удается выявить кислотоустойчивые бактерии, но при этом клинические проявления свидетельствуют о высокой вероятности туберкулезного процесса, обычно выполняют бронхоскопию. Хотя у ВИЧ-инфицированных исследование отделяемого бронхов или жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, не является ни более чувствительным, ни более специфичным, чем исследование мазка мокроты (Conde, 2000), бронхоскопия бывает очень полезной в дифференциальной диагностике туберкулеза и других заболеваний (Narayanswami, 2003), особенно потому, что у ВИЧ-инфицированных нередко имеются сразу несколько заболеваний легких. Кроме того, при гистологическом исследовании трансбронхиального биоптата при наличии туберкулеза может быть обнаружена типичная туберкулезная гранулема. На следующий день после бронхоскопии следует снова собрать мокроту для анализа, поскольку после этой процедуры вероятность выявить микобактерии высока даже в том случае, когда при исследовании жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, микобактерии не были обнаружены.

Необходимо всегда выполнять посевы мокроты и других образцов биологических жидкостей. Эталонным методом («золотым стандартом») диагностики туберкулеза служит выделение культуры микобактерий туберкулеза; для получения культуры микобактерий биологические образцы инкубируют либо в жидких средах (предпочтительнее), либо на твердых средах. При применении жидких сред положительный результат (культуру микобактерий) можно получить быстрее (через 2–4 недели), чем при применении твердых сред (3–5 недель). Результат посева считается отрицательным, только если возбудитель не обнаруживается через 6–8 недель инку-

342

бации. Нетуберкулезные микобактерии обычно растут гораздо быстрее, чем микобактерии туберкулеза, их нередко можно идентифицировать уже через 2 недели инкубации. Все выделенные штаммы микобактерий туберкулеза необходимо исследовать на лекарственную устойчивость в отношении противотуберкулезной схемы терапии первой линии или в отношении противотуберкулезной схемы терапии второй линии в случае туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.

Кроме того, проводят прямую микроскопию мазков мокроты и других биологических жидкостей (отделяемого бронхов и бронхоальвеолярного лаважа), окрашенных на кислотоустойчивые бактерии (КУБ). Метод прямой микроскопии обладает низкими чувствительностью и специфичностью. Для того чтобы при микроскопии были выявлены микобактерии, их содержание в мазке должно составлять 5000–10 000. Приблизительно у половины больных с положительным результатом посева мокроты на микобактерии туберкулеза при микроскопии трех последовательных образцов мокроты кислотоустойчивые бактерии не обнаруживаются. Кислотоустойчивые бактерии в мазках мокроты обнаруживаются у 5% больных, у которых отсутствуют изменения на обычной рентгенограмме легких (Ackah, 1995). Кроме того, при микроскопии окрашенных на КУБ мазков невозможно отличить возбудителя туберкулеза от нетуберкулезных микобактерий. У ВИЧ-инфицированных с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 и типичными для туберкулеза легких изменениями на рентгенограмме грудной клетки частота обнаружения КУБ в мазках мокроты не отличается от частоты обнаружения КУБ у не инфицированных ВИЧ пациентов. У больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции вероятность обнаружить возбудителя туберкулеза в мазке мокроты снижается.

Для диагностики внелегочного туберкулеза выполняют посевы биологических жидкостей (гепаринизированной венозной крови, аспирата костного мозга, СМЖ, мочи, плевральной, перикардиальной и перитонеальной жидкостей) на микобактерии туберкулеза. Проводится также гистологическое исследование биоптатов лимфоузлов, плевры, брюшины, синовиальных оболочек, перикарда и других тканей, поскольку в них могут быть найдены КУБ и типичные туберкулезные гранулемы.

Микроскопия окрашенных на КУБ мазков проводится быстро, но не обладает ни достаточной чувствительностью, ни специфичностью, в то время как культуральное исследование очень чувствительно и специфично, но получение результата занимает более 2 недель. В последние годы для получения более быстрых результатов была разработана методика биомолекулярного анализа. Сейчас в биологических жидкостях можно обнаружить нуклеиновые кислоты микобактерий (ДНК или РНК) с помощью стандартной ПЦР. ПЦР на МБТ выполняется быстрее, чем посев, и этот метод более чувствителен и специфичен, чем микроскопия окрашенного на КУБ мазка. В случае обнаружения КУБ при микроскопии ПЦР позволяет отличить микобактерии туберкулеза от нетуберкулезных микобактерий. В этом случае чувствительность ПЦР на МБТ составляет более 95%. К сожалению, чувствительность ПЦР на МБТ при исследовании образцов, в которых при микроскопии микобактерии не обнаружены, составляет всего 40–77% (Barnes, 997). Поскольку при исследовании образцов, в которых при микроскопии не были обнаружены КУБ, ПЦР может дать ложноотрицательный результат; необходимо в первую очередь полагаться на клиническую ситуацию.

При внелегочном туберкулезе, например, при туберкулезном менингите, когда микроскопия окрашенных на кислотоустойчивые бактерии мазков обычно дает отрицательные результаты, но при этом клиническое состояние требует быстрого подтверждения диагноза, ПЦР на микобактерии туберкулеза должна проводиться сразу, в рамках первичного обследования пациента. Для проведения ПЦР биоптат не фиксируют в формалине, а помещают в среду HOPE (буферный раствор органических кислот с защитным эффектом) (Olert, 2001).

В случае подозрения на туберкулез рекомендуется провести туберкулиновую кожную пробу, также известную как проба Манту. С помощью туберкулиновой пробы можно выявить иммунологическую память, обусловленную прежними или текущими контактами с антигенами МБТ. Необходимо помнить о том, что положительный результат туберкулиновой пробы будет также получен у пациентов, привитых вакциной БЦЖ, а также у лиц, контактировавших с

343

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

нетуберкулезными микобактериями. С другой стороны, у ВИЧ-1-инфицированных с выраженным иммунодефицитом и количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 туберкулиновая проба обычно бывает ложноотрицательной (Fisk, 2003). Туберкулин следует вводить только внутрикожно, по методу, описанному Менделем и Манту (до недавних пор в некоторых европейских странах выполняли скарификационную пробу). По рекомендациям ВОЗ и Международного союза по борьбе с туберкулезом и легочными заболеваниями (International Union against Tuberculosis and Lung Diseases, IUATLD) пробу делают с двумя туберкулиновыми единицами (0,1 мл) очищенного туберкулина (PPD) RT23/Tween 80. В США и ряде других стран вводят 5 туберкулиновых единиц (0,1 мл) очищенного туберкулина PPD-S, что считается равным по активности. Через 48–72 часа после внутрикожного введения туберкулина измеряют диаметр папулы (не покраснения) по короткой оси предплечья (Sokal, 1975). По определению Американского общества инфекционистов (Infectious Diseases Society of America, IDSA), у ВИЧ-ин- фицированных туберкулиновая проба считается положительной при диаметре папулы ≥5 мм. Рекомендации IDSA по интерпретации туберкулиновых проб основаны на результатах клинических испытаний, которые проводились в США с 5 туберкулиновыми единицами очищенного туберкулина PPD-S, поэтому их нельзя безоговорочно переносить на другие страны, в которых используются другие антигены для проведения пробы.

Недавно в клинической практике появились методы диагностики туберкулезной инфекции, основанные на высвобождении гамма-интерферона лимфоцитами (Interferon-gamma release assays, IGRA). Этот метод выявляет секрецию интерферона-гамма мононуклеарами периферической крови в результате их взаимодействия со специфическими белками МБТ ESAT-6 и CFP-10. Этот метод более чувствителен и специфичен, чем проба Манту, в отношении диагностики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных (Chapman, 2002; Pai, 2004; Ferrara, 2006; Rangaka, 2007b; Jones, 2007; Luetkemeyer, 2007; Leidl, 2009). В настоящее время выпускаются две тест-си- стемы, основанные на этой методике: ELISA (Quantiferon-Gold [выполняется в пробирке]) и ELISPOT (T-SPOT.TB). Результаты двух исследований показали, что метод ELISPOT обладает большей чувствительностью при обследовании ВИЧ-инфицированных (Lawn, 2007; Mandalakas, 2008). Важно отметить, что результаты исследования методом ELISPOT намного меньше зависят от количества лимфоцитов CD4 в периферической крови (Rangaka, 2007a; Hammond, 2008; Stephan, 2008; Kim, 2009), в то время как при применении метода ELISA наблюдалась стойкая корреляция между уровнем секреции гамма-интерферона и количеством лимфоцитов CD4 (Leidl, 2009). Таким образом, у пациентов с выраженным иммунодефицитом не рекомендуется использовать метод ELISA для диагностики латентной туберкулезной инфекции (ЛТБИ).

Лечение

К препаратам первого ряда относятся рифампин (RMP), изониазид (INH), этамбутол (EMB), пиразинамид (PZA) и стрептомицин (SM). Стрептомицин выпускается только в формах для в/м или в/в введения, поэтому его, возможно, не следует считать препаратом «первого ряда». Изониазид и рифампин обладают наиболее высокой противотуберкулезной активностью. К препаратам второго ряда (резервным) относятся амикацин, капреомицин, циклосерин, левофлоксацин, линезолид, моксифлоксацин, протионамид и рифабутин (RB).

В неосложненных случаях при легочном туберкулезе назначают стандартный 6-месячный курс противотуберкулезной терапии, независимо от ВИЧ-статуса. Во избежание развития лекарственной устойчивости лечение активного туберкулеза всегда нужно начинать с комбинации из четырех препаратов (начальная или индукционная фаза терапии). Стандартная индукционная фаза терапии представляет собой 2-месячный курс рифампина, изониазида, этамбутола и пиразинамида, после которой следует фаза продолжения терапии, представляющая собой четырехмесячный курс рифампина и изониазида. Дозы препаратов указаны в таблице 1. Стандартную начальную схему из четырех препаратов назначают при условии, что при исследовании посева МБТ не было выявлено устойчивости к этим препаратам.

Для предотвращения распространения инфекции больного рекомендуется госпитализировать до окончания заразного периода на фоне противотуберкулезной терапии. Пока в мокроте или

344

жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже, обнаруживаются кислотоустойчивые бактерии, больной должен находиться в изоляции. Продолжительность заразного периода при легочном туберкулезе зависит от выраженности изменений в легких и наличия каверн. Необходимо регулярно собирать мокроту (во время начальной фазы лечения еженедельно) и исследовать на КУБ (методом прямой микроскопии) и жизнеспособные МБТ (с помощью посевов) до окончания лечения. Если в повторных мазках микобактерии не обнаруживаются, больной считается малозаразным. После трех отрицательных мазков мокроты, взятых в разные дни, больной может продолжать лечение амбулаторно. Однако при посеве мокроты жизнеспособные микобактерии обычно выделяются в течение нескольких недель после того, как результаты микроскопии мазков мокроты станут отрицательными. Если обнаружены полирезистентные микобактерии туберкулеза, больной должен находиться в изоляции до тех пор, пока и мазки, и посевы мокроты не станут отрицательными.

Неэффективной терапия бывает из-за лекарственной устойчивости, несоблюдения режима терапии или недостаточной продолжительности лечения (Sonnenberg, 2001; Korenromp, 2003). Если посевы мокроты остаются положительными спустя 2 месяца лечения (по завершении индукционной фазы лечения), а также в случаях, когда лечение начинают не с четырехкомпонентной схемы (например, когда в начальную схему не входили рифампин и изониазид), лечение следует продлить до 9 месяцев и более (иными словами, фаза продолжения терапии продлевается до 7 месяцев или дольше). Кроме того, более длительная противотуберкулезная терапия необходима больным СПИДом, при кавернозном туберкулезе и туберкулезном менингите. У ВИЧ-положительных больных рецидивы туберкулеза, несмотря на успешную начальную терапию, развиваются чаще, чем у ВИЧ-отрицательных (Sonnenberg, 2001).

Побочные эффекты препаратов

Наиболее частые и значимые побочные эффекты противотуберкулезных препаратов перечислены в таблице 1.

Поскольку изониазид часто вызывает периферическую полинейропатию, его всегда следует назначать вместе с пиридоксином (витамином B6).

Перед назначением этамбутола и во время лечения необходимо проверять цветовое зрение, поскольку этот препарат токсичен для зрительного нерва. У больных с почечной недостаточностью необходима коррекция доз этамбутола и пиразинамида. У пациентов с заболеваниями печени (в том числе с лекарственным гепатитом) выбор препаратов первого ряда сужается, поскольку рифампин, изониазид и пиразинамид могут ухудшить состояние печени. Взамен этих препаратов можно использовать комбинацию этамбутола, стрептомицина, циклосерина, моксифлоксацина и/или линезолида. Поскольку такая схема используется для лечения полирезистентного туберкулеза, этих больных следует лечить в специализированных клиниках. При лечении стрептомицином нужно регулярно проводить аудиометрию.

С самого начала противотуберкулезной терапии следует регулярно определять активность печеночных ферментов, сывороточного креатинина и показатели клинического анализа крови (например, раз в две недели в первые 2 месяца, затем раз в четыре недели). При лечении пиразинамидом часто развивается гиперурикемия. Легкую полиартралгию можно лечить аллопуринолом и нестероидными противовоспалительными средствами. Артралгии могут вызывать также рифампин и рифабутин.

Всех больных с тяжелыми побочными эффектами следует госпитализировать для диагностики и лечения. Препарат, который вероятнее всего вызвал конкретный тяжелый побочный эффект, следует отменить. Если на фоне лечения этамбутолом возникают нарушения зрения, или на фоне лечения рифампином — почечная недостаточность, шок или тромбоцитопения, или на фоне лечения стрептомицином — вестибулярные нарушения, то соответствующий препарат отменяют и больше лечением им не возобновляют. После того, как все препараты, которые могли быть причиной побочного эффекта, были отменены и симптомы прекратились, прием препаратов можно возобновить один за другим, начиная с того, который с наименьшей вероятностью был причиной побочного эффекта. Прием всех препаратов следует начинать с низких доз, с последующим постепенным повышением дозы (см. таблицу 2). Если в течение 3 дней по-

345

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

Таблица 1. Дозы противотуберкулезных препаратов, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия

		Противотуберкулез-	Рекомендованная	Частые побочные	Лекарственные	Примечания
		ные препараты	суточная доза	эффекты	взаимодействия
		Рифампин	10 мг/кг	Повышение активно-	Много лекарственных	Регулярно определять
		(RMP)		сти печеночных фер-	взаимодействий: ин-	биохимические пока-
			>50 кг: 600 мг	ментов, лекарствен-	дуцирует систему ци-	затели функции
		Также есть лекарст-	<50 кг: 450 мг	ный гепатит;	тохрома P450	печени.
		венная форма для в/в		аллергия, лихорадка,	(взаимодействия с
		введения		расстройства ЖКТ;	АРВ препаратами см.
				окрашивание биоло-	в таблице 3).
				гических жидкостей в
				оранжевый или ко-
				ричневый цвет; тром-
				боцитопения.
		Изониазид	5 мг/кг	Периферическая ней-	Не применять одно-	Не назначать на фоне
		(INH)	максимум 300 мг/сут,	ропатия; повышение	временно с d4T, ddI.	заболеваний печени;
				активности печеноч-		воздерживаться от
		Также есть лекарст-	назначать вместе с	ных ферментов, ле-		употребления алко-
		венная форма для в/в	витамином B6	карственный гепатит;		голя.
		или в/м введения		побочные эффекты со
				стороны ЦНС: психоз,
				судороги.
		Этамбутол (EMB)	40–55 кг:	Воспаление зритель-	Антациды могут сни-	Перед началом лече-
			800 мг/сут	ного нерва; гиперури-	жать всасывание.	ния проверить остроту
				кемия; перифериче-		зрения и цветовос-
			56–75 кг: 1,2 г/сут	ская нейропатия		приятие, повторять
				(редко).		обследование раз в
			76–90 кг: 1,6 г/сут			месяц;
						препарат противопо-
						казан больным с пора-
						жениями зрительного
						нерва в анамнезе.
		Пиразинамид (PZA)	30 мг/кг/сут	Артралгия, гиперури-		Гиперурикемия: назна-
				кемия, лекарственный		чить урикозурические
			максимум 2,0 г/сут	гепатит, неприятные		средства, регулярно
				ощущения со стороны		определять биохими-
				ЖКТ		ческие показатели
						функции печени
		Стрептомицин	0,75–1 г/сут	Повреждение слухо-		Аудиометрия; не пре-
				вого и вестибулярного		вышать максимальную
		Только в/в и в/м	<50 кг: 0,75 г/сут	нервов; токсическое		кумулятивную дозу;
				повреждение почек;		следить за показате-
			>50 кг: 1 г/сут	аллергии, тошнота,		лями функции почек;
				кожная сыпь, лейко-		не применять у бере-
			максимальная кумуля-	пения, тромбоцитопе-		менных.
			тивная доза 50 г	ния, панцитопения, ге-
				молитическая анемия.
		Амикацин	1 г/сут	Токсическое повреж-		Аудиометрия; не пре-
				дение слухового и ве-		вышать максимальную
		Только в/в и в/м	максимальная кумуля-	стибулярного нерва		кумулятивную дозу;
			тивная доза 50 г			следить за показате-
						лями функции почек;
						не применять у бере-
						менных.
		Капреомицин	15–30 мг/кг/сут	Токсическое повреж-		Аудиометрия; не пре-
			максимум 1 г/сут	дение почек, синдром		вышать максимальную
		Только в/в и в/м	>50 кг: 1 г	Бартера, токсическое		кумулятивную дозу;
			<50 кг: 0,75 г	повреждение слухо-		следить за показате-
			максимальная кумуля-	вого нерва.		лями функции почек;
			тивная доза 50 г			не применять у бере-
						менных.
СПИД
3
	346

Таблица 1. Дозы противотуберкулезных препаратов, побочные эффекты и лекарственные взаимодействия (Продолжение)

	Противотуберкулез-	Рекомендованная	Частые побочные	Лекарственные	Примечания
	ные препараты	суточная доза	эффекты	взаимодействия
	Ципрофлоксацин	500 два раза в сутки	Неприятные ощуще-		Не получил одобре-
		или 750 мг/сут	ния со стороны ЖКТ,		ния для применения у
	Также есть лекарст-		нарушения со сто-		детей, у взрослых
	венная форма для в/в		роны ЦНС, разрыв су-		предпочтительнее
	введения		хожилий (редко).		моксифлоксацин.
	Циклосерин	10-15 мг/кг/сут	Нарушения со сто-	Усугубляет побочные	Противопоказан при
			роны ЦНС,	эффекты со стороны	эпилепсии; побочные
		максимум	тревога, спутанность,	ЦНС при применении	эффекты со стороны
		1000 мг/сут	головокружение,	изониазида и протио-	ЦНС возникают
			психоз, судороги, го-	намида.	обычно в первые
			ловная боль.		2 недели.
	Левофлоксацин	500 или 1000 мг/сут	Неприятные ощуще-		Не получил одобре-
			ния со стороны ЖКТ,		ния для применения у
	Также есть лекарст-		нарушения со сто-		детей, у взрослых
	венная форма для в/в		роны ЦНС, разрыв су-		предпочтителен мок-
	введения		хожилий (редко).		сифлоксацин.
	Линезолид	600 мг два раза в	Тромбоцитопения,		Основанием для кли-
		сутки	анемия, нарушения со		нического примене-
			стороны ЦНС.		ния служат описания
					клинических случаев;
					дорогостоящий.
	Моксифлоксацин	400 мг/сут	Неприятные ощуще-		По бактерицидной ак-
			ния со стороны ЖКТ,		тивности сходен с ри-
	Также есть лекарст-		головная боль, голо-		фампином, лекарст-
	венная форма для в/в		вокружение, галлюци-		венная устойчивость
	введения		нации.		пока встречается
					редко.
	Протионамид	0,75 –1 г/сут	Нарушения со сто-		Медленно увеличи-
			роны ЦНС; поврежде-		вать дозу; регулярно
			ния печени, непри-		определять биохими-
			ятные ощущения со		ческие показатели
			стороны ЖКТ		функции печени.
	Рифабутин	300 мг/сут	Неприятные ощуще-	Более слабый индук-	Регулярно определять
	(RB)		ния со стороны ЖКТ;	тор системы цито-	биохимические пока-
			окрашивание мочи и	хрома P450, чем ри-	затели функции
			других биологических	фампин;	печени;
			жидкостей в оранже-	(взаимодействия с	как правило, служит
			вый или коричневый	АРВ препаратами см.	препаратом выбора
			цвет; увеит; повышен-	в таблице 3).	вместо рифампина у
			ная активность пече-		пациентов, получаю-
			ночных ферментов;		щих АРВ препараты
			артралгия.		(см. таблицу 3).

ЦНС: центральная нервная система. ЖКТ: желудочно-кишечный тракт

347

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

бочных эффектов нет, добавляют второй препарат. Прием препарата, который с наибольшей вероятностью вызвал тяжелый побочный эффект, возобновляют только в том случае, когда нет другой альтернативы.

В случае развития лекарственного (токсического) гепатита все препараты отменяют до тех пор, пока уровень сывороточного билирубина и активность печеночных трансаминаз не вернутся к норме. Во многих случаях прием препарата, вызвавшего лекарственный гепатит (обычно изониазид, рифампин или пиразинамид), можно возобновить по схеме постепенного наращивания дозы без признаков гепатотоксичности в дальнейшем.

Во всех случаях, когда применяются препараты второго ряда, обычно требуется удлинить продолжительность курса поддерживающей терапии.

Таблица 2. Возобновление приема противотуберкулезных препаратов после их отмены в связи с побочными эффектами

Препарат	Сутки 1	Сутки 2	Сутки 3
Изониазид	50 мг	300 мг	5 мг/кг/сут (макс. доза 300 мг/сут)
Рифампин	75 мг	300 мг	10	мг/кг/сут (макс. доза 600 мг/сут)
Пиразинамид	250 мг	1000 мг	25	мг/кг/сут (макс. доза 2 г/сут)
Этамбутол	100 мг	500 мг	25	мг/кг/сут в течение 2 месяцев, затем 15 мг/кг/сут
Стрептомицин	125 мг	500 мг	15	мг/кг/сут (макс. доза 1 г/сут)

АРТ и противотуберкулезная терапия

У ВИЧ-инфицированных с неосложненным некавернозным легочным туберкулезом, независимо от того, получают они АРТ или нет, стандартная терапия в течение 6 мес бывает столь же эффективной, как у ВИЧ-отрицательных пациентов (Burman, 2001; Chaisson, 1996; Hung, 2003). Если лечебный эффект запаздывает (например, в посевах мокроты через 2 месяца после начала лечения продолжают обнаруживаться МБТ)? длительность общего курса противотуберкулезной терапии продлевают не менее чем до 9 месяцев.

При одновременном назначении АРТ и противотуберкулезной терапии следует помнить о некоторых особенностях, которые описаны ниже.

Парадоксальная реакция. После начала противотуберкулезной терапии у пациентов, уже получающих АРТ, наблюдаются парадоксальные реакции (увеличение лимфоузлов, появление лихорадки или нарастание инфильтратов в легких). Частота этих реакций у пациентов, уже получающих АРТ на момент противотуберкулезной терапии, в 5 раз выше, чем у пациентов, не получающих АРТ (Breen, 2005). По-видимому, парадоксальная реакция у получающих АРТ ВИЧ-инфицированных пациентов обусловлена тем, что на фоне АРТ происходит усиление иммунного ответа, опосредованного T-хелперами (TH1) и направленного против антигенов микобактерий (Bourgarit, 2006).

Демаскированный туберкулез и воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС). «Демаскированный» туберкулез представляет собой прогрессирование ранее недиагностированного субклинического туберкулеза, который не был выявлен до начала АРТ. Причиной этого служит восстановление патоген-специфического иммунного ответа в первые несколько месяцев АРТ. Восстановление иммунного ответа служит пусковым фактором для «снятия маски» с туберкулеза, который до этого времени протекал субклинически. Для профилактики тяжелых демаскированных форм туберкулеза необходимо проводить скрининговые обследования на наличие субклинически текущего туберкулеза. Необходимо подчеркивать важность этих скрининговых обследований, поскольку они позволяют избежать серьезных осложнений. Все пациенты, начинающие прием АРТ на фоне выраженного иммунодефицита, а осо-

348

бенно пациенты, которые начинают АРТ в условиях ограниченных ресурсов, должны пройти скрининговое обследование на туберкулез (включающее микроскопию и посевы биологических жидкостей) независимо от наличия клинических симптомов.

Похожий иммунопатогенетический механизм вызывает другую форму прогрессирования туберкулеза, которая развивается как проявление воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС). В этом случае у больных туберкулезом с поздними стадиями ВИЧинфекции развивается клиническое ухудшение туберкулеза после начала АРТ. Оказалось, что даже на фоне противотуберкулезной терапии вызываемое АРТ восстановление иммунной системы приводит к нарушению регуляции специфического иммунного ответа. В результате наблюдается нарастание клинических симптомов туберкулеза, главным образом из-за присоединения выраженного воспалительного компонента (Lawn, 2008). ВСВИС развивается у 25–60% пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые три месяца приема АРТ (Michaelidis, 2005; Lawn, 2005a) и связан с быстрым вирусологическим и иммунологическим ответом на АРТ. Уровень микобактериальных антигенов, а также интенсивность и качество ответной воспалительной реакции служат основными факторами, от которых, по-видимому, зависит появление клинических симптомов, а также срок обострения туберкулезной инфекции и ее тяжесть на фоне начала АРТ. Диагностические критерии ВСВИС были заново сформулированы в международном консенсусном заявлении 2008 года (Meintjes, 2008). Коротко — для диагностики ВСВИС нужны классические симптомы туберкулеза (лихорадка, лимфаденопатия, легочные инфильтраты, неврологические симптомы, серозиты). Примечательно, что более чем 10% случаев обострения туберкулеза как проявления ВСВИС в странах с высокой распространенностью туберкулеза, были вызваны микобактериями, устойчивыми к рифампину, у которых раньше эта устойчивость не выявлялась (Meintjes, 2009).

Тем не менее, несмотря на то, что ВСВИС может приводить к парадоксальному ухудшению клинического состояния, диагноз туберкулеза не должен быть препятствием для назначения АРТ пациентам с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. Результаты различных исследований подтверждают, что одновременное назначение АРТ и противотуберкулезной терапии у пациентов с количеством лимфоцитов менее 200 мкл-1 значительно улучшает показатели выживаемости (Schiffer, 2007; Velasco, 2009). Более того, в недавно проведенном рандомизированном исследовании было продемонстрировано, что, по крайней мере, в условиях ограниченных ресурсов, АРТ способна снижать смертность даже у пациентов с относительно сохранной иммунной системой (т. е. при количестве лимфоцитов CD4 200–500 мкл-1) (Karim, 2009).

Соблюдение режима терапии. Крайне сложно добиться строгого соблюдения режима терапии по причине большого количества таблеток антиретровирусных и противотуберкулезных препаратов, назначаемых одновременно, и усиливающих друг друга токсических эффектов препаратов. Для успеха противотуберкулезной терапии крайне важно строгое соблюдение режима приема препаратов в течение всего курса лечения. В случае недостаточного соблюдения режима приема препаратов часто развивается устойчивость к ним возбудителя туберкулеза и, как следствие, возникают рецидивы. В связи с этим ВОЗ рекомендует включать всех пациентов с туберкулезом в программы лечения под медицинским контролем (DOT).

Лекарственные взаимодействия. Между антиретровирусными и противотуберкулезными препаратами существует много лекарственных взаимодействий (см. таблицы 3 и 4). И рифампин, и ингибиторы протеазы метаболизируются изоферментом 3A системы цитохрома P450. Поскольку при их одновременном применении сывороточные уровни становятся непредсказуемыми, одновременное применение рифампина с ингибиторами протеазы в целом не рекомендуется (исключения: ритонавир ± саквинавир и усиленный дополнительной дозой ритонавира лопинавир) (OARAC, 2008) (см. таблицу 3). Одновременно с противотуберкулезной схемой, включающей рифампин, для лечения ВИЧ-инфекции можно назначить либо комбинацию двух НИОТ с эфавирензом, либо субоптимальную комбинацию трех НИОТ. Вместо рифампина одновременно с АРТ можно назначить рифабутин, поскольку он в меньшей степени индуцирует изофермент 3A системы цитохрома P450. Однако при одновременном назначении с АРТ необходима коррекция дозы рифабутина (см. таблицу 4).

349

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)