6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

3 СПИД

Таблица 3. Рекомендации по одновременному применению антиретровирусной терапии с рифампином*

	Препарат	Коррекция дозы АРВ препарата		Коррекция дозы рифампина
	Атазанавир	Не назначать одновременно		Не назначать одновременно
	Дарунавир	Не назначать одновременно		Не назначать одновременно
	Фосампренавир	Не назначать одновременно		Не назначать одновременно
	Индинавир	Не назначать одновременно		Не назначать одновременно
	Нелфинавир	Не назначать одновременно		Не назначать одновременно
	LPV/r	LPV/r 400/100 мг 2 раза в сутки +		Не требуется
		дополнительно ритонавир 300 мг 2 раза в сутки
	SQV/r	400	мг два раза в сутки/400 мг 2 раза в сутки	Не требуется (600 мг/сут)
	Типранавир	Не назначать одновременно		Не назначать одновременно
	Эфавиренз	600	мг (<60 кг) или 800 мг (>60 кг) 1 раз в сутки	Не требуется (600 мг/сут)
		(Matteelii, 2007)
	Невирапин	200	мг два раза в сутки	Не требуется
	Делавирдин	Не назначать одновременно		Не назначать одновременно
	Маравирок	600	мг 2 раза в сутки	Не требуется (CDC, 2007)
	Ралтегравир	800	мг 2 раза в сутки	Не требуется (рекомендации производителя)

* Рекомендации консультативного совета по клиническим исследованиям в области СПИДа (Office of AIDS Research Advisory Council, OARAC) Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS), 2008 (с изменениями)

Таблица 4. Рекомендации по одновременному применению антиретровирусной терапии с рифабутином*

	Препарат	Коррекция дозы	Коррекция дозы рифампина
		АРВ препарата
	Ампренавир	Не требуется	Уменьшить до 150 мг/сут или до 300 мг 3 раза в неделю
	Фосампренавир	Не требуется	Уменьшить до 150 мг/сут или до 300 мг 3 раза в неделю
	Атазанавир	Не требуется	Уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю
	Дарунавир	Не требуется	Уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю
	DRV/r	Не требуется	Уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю
	Индинавир	Увеличить дозу до 1000 мг	Уменьшить до 150 мг/сут или до 300 мг 3 раза в неделю
		3 раза в сутки
	IDV/r	Не требуется	Уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю
	Нелфинавир	Увеличить дозу до 1000 мг	Уменьшить до 150 мг/сут или до 300 мг 3 раза в неделю
		3 раза в сутки
	Ритонавир	Не требуется	Уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю
	Саквинавир	Не назначать одновременно
	LPV/r	Не требуется	Уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю
	SQV/r	Не требуется	Уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю
	Типранавир	Не требуется	Уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю
	Эфавиренз	Не требуется	Увеличить до 450-600 мг/сут или до 600 мг 3 раза в неделю
	Невирапин	Не требуется	Не требуется (300 мг/сут)
	Делавирдин	Не назначать одновременно

* Рекомендации консультативного совета по клиническим исследованиям в области СПИДа (Office of AIDS Research Advisory Council, OARAC) Министерства здравоохранения и социальных служб (DHHS), октябрь 2008 (с изменениями)

350

Пока получено очень мало данных о применении рифампина одновременно с некоторыми антиретровирусными препаратами, такими как тенофовир, ралтегравир, типранавир и маравирок. И опять, не следует назначать рифампин одновременно с ИП по причине индукции изофермента 3A системы цитохрома P450. Маравирок следует применять только под медицинским контролем. Рифампин также индуцирует изофермент 1A1 системы уридиндифосфат-глюкуро- нозилтрансфераз, что приводит к повышению глюкуронизации и снижению сывороточных уровней ралтегравира (Merck, 2009). Не отмечалось значимых лекарственных взаимодействий рифампина с тенофовиром и энфувиртидом (Boyd, 2003; Droste, 2005).

Приоритетность. Лечение активного туберкулеза всегда клинически более важно, чем лечение ВИЧ-инфекции. Развитие туберкулеза у больных с выраженным иммунодефицитом (количеством лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1), которые ранее не получали АРТ, характеризуется высокой смертностью. Поэтому таким пациентам показано одновременное лечение обеих инфекций (Dean, 2002; Velasco, 2009). Даже в этой ситуации сначала рекомендуется начать лечение туберкулеза и отложить АРТ хотя бы на 2 недели. Если противотуберкулезные средства хорошо переносятся, можно начинать АРТ. Такие больные должны находиться под медицинским наблюдением, поскольку у них высок риск парадоксальной реакции и перекрывающихся побочных эффектов лекарственных препаратов.

Убольных туберкулезом с количеством лимфоцитов CD4 100–200 мкл-1 противотуберкулезную терапию начинают немедленно, а АРТ откладывают на 2 и более месяца: к этому времени больной перейдет на поддерживающую терапию и количество противотуберкулезных средств снизится вдвое. У больных туберкулезом с количеством лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 обычно рекомендуется начинать АРТ после завершения курса лечения туберкулеза. У больных, у которых туберкулез развился на фоне АРТ, антиретровирусную терапию продолжают, но при необходимости корректируют с учетом совместимости антиретровирусных и противотуберкулезных средств (Dean, 2002).

Упациентов с выраженным иммунодефицитом сохраняется высокий риск развития туберкулеза, несмотря на АРТ, поскольку у таких пациентов на фоне АРТ не происходит полного восстановления иммунной системы (Lange, 2003; Lawn, 2005a+b; Bonnet, 2006; Sutherland, 2006).

Лечение латентного туберкулеза

Латентная туберкулезная инфекция (ЛТБИ) определяется как наличие специфического иммунного ответа на МТБ, выявляемое с помощью пробы с туберкулином или в тесте с высвобождением гамма-интерферона при отсутствии проявлений активного туберкулеза (Mack, 2009). Пока неясно, какая доля лиц с положительным специфическим иммунным ответом на МТБ в действительности заражена жизнеспособными микобактериями туберкулеза. Однако профилактический прием противотуберкулезных препаратов рекомендуется назначать всем ВИЧ-инфицированным, у которых был обнаружен положительный специфический иммунный ответ на МТБ, чтобы предотвратить развитие активного туберкулеза. В соответствии с рекомендациями по лечению ЛТБИ, ВИЧ-инфицированные должны получать противотуберкулезную химиопрофилактику при диаметре папулы в пробе Манту 5 мм (CDC, 2007). ELISPOT (T-SPOT.TB) превосходит по чувствительности туберкулиновую пробу и метод ELISA (Quanti- feron-Gold) у ВИЧ-инфицированных с низким количеством лимфоцитов CD4 (Leidl, 2009).

Для лечения ЛТБИ обычно назначают 9-месячный курс изониазида (300 мг/сут) в сочетании с пиридоксином. В качестве альтернативы используется рифампин (600 мг/сут). Двухмесячный курс рифампина и изониазида назначать не рекомендуется по причине высокой частоты отмены препаратов из-за гепатотоксических эффектов (Woldehanna, 2004; CDC, 2007).

У ВИЧ-инфицированных пациентов с ЛТБИ выше риск развития активного туберкулеза, чем у ВИЧ-серонегативных пациентов. Эффективность противотуберкулезной химиопрофилактики изониазидом у ВИЧ-инфицированных пациентов с ЛТБИ была доказана в нескольких рандомизированных и контролируемых исследованиях (Bucher, 1999; Elzi, 2007). Однако у пациентов, не получающих АРТ, у которых проба Манту отрицательная, ни первичная, ни вторичная профилактика туберкулеза пользы не приносят (Bucher, 1999; Churchyard, 2003). Кроме

351

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

того, снижения общей смертности на фоне химиопрофилактики изониазидом у этих пациентов также не происходило (Woldehanna, 2004). Проведение химиопрофилактики изониазидом всем ВИЧ-инфицированным в стране с высокими показателями заболеваемости туберкулезом снизило заболеваемость всего лишь с 11,9 до 9,0 на 100 пациенто-лет (Grant, 2005). Хотя АРТ оказывает благоприятное влияние на прогноз для ВИЧ-инфицированных с активным туберкулезом, влияние АРТ на прогноз для ВИЧ-инфицированных с ЛТБИ пока неизвестно.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ, MDR) и туберкулез с обширной лекарственной устойчивостью (ОЛУ, XDR)

Туберкулез МЛУ (MDR) вызывают штаммы МТБ, устойчивые по меньшей мере к рифампину и изониазиду, двум наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам. Несмотря на уменьшение количества случаев туберкулеза во многих развитых странах, доля случаев МЛУТБ во многих странах растет. Например, в Германии в 2002 году 2,2% из всех выделенных штаммов МТБ были МЛУ, а в 2004 году их доля составила уже 2,5% (Eker, 2008). Из них 90% были выделены от российских эмигрантов. В этом географическом регионе до 50% штаммов МТБ резистентны к изониазиду и до 20% штаммов обладают множественной лекарственной устойчивостью (WHO, 2008b). В этих случаях подбор адекватной схемы лечения ЛТБИ и активного туберкулеза становится трудной задачей.

Туберкулез ОЛУ (XDR), по определению ВОЗ (Международной рабочей группы по ОЛУ-ТБ [Global Task Force on XDR TB]), вызывается штаммами, резистентными по меньшей мере к рифампину, изониазиду, фторхинолонам (моксифлоксацину и левофлоксацину), а также по крайней мере к одному препарату для инъекционного введения (капреомицину, канамицину и амикацину).

Первоначальные сообщения о приблизительно 100% смертности от ОЛУ-ТБ не были подтверждены результатами метаанализа (Gandhi, 2006). Однако случаи ОЛУ-ТБ уже были зарегистрированы по меньшей мере в 49 странах (Sotgiu, 2009). До сих пор данных о тактике лечения и прогнозах для пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ОЛУ-ТБ крайне мало.

По возможности пациенты с МЛУ-ТБ и ОЛУ-ТБ должны проходить стационарное лечение в специализированных центрах противотуберкулезными препаратами второго ряда (резервными). Выписка из стационара возможна только после получения повторных отрицательных результатов посева мокроты на МТБ. Вообще говоря, такие пациенты должны получать по меньшей мере пять противотуберкулезных препаратов, активных in vitro против конкретного МЛУ или ОЛУ штамма МТБ, в течение 18–24 месяцев после конверсии посевов мокроты (иными словами, после того, как посевы мокроты станут отрицательными). Длительный прием линезолида для лечения МЛУ-ТБ и ОЛУ-ТБ сопровождался высокой частотой тяжелых побочных эффектов; линезолид следует применять для лечения туберкулеза только в случаях, когда отсутствует возможность применения других препаратов второго ряда (резервных) (Migliori, 2009).

Учитывая ограниченное количество препаратов, которые могут применяться для лечения резистентного туберкулеза, не следует недооценивать важность прослеживания контактов.

Литература

Ackah AN, Coulibaly D, Digbeu H, et al. Response to treatment, mortality, and CD4 lymphocyte counts in HIV-infected persons with tuberculosis in Abidjan, Cote d’Ivoire. Lancet 1995;345:607-10.

Badri M, Ehrlich R, Wood R, et al. Association between tuberculosis and HIV disease progression in a high tuberculosis prevalence area. Int J Tuberc Lung Dis 2001;5:225-32.

Bandera A, Gori A, Catozzi L, et al. Exogenous reinfection in tuberculosis: potential role of epidemiological features in a low-incidence tuberculosis area. J Clin Microbiol 2001, 39:2213-2218.

Barnes PF. Rapid diagnostic tests for tuberculosis: progress but no gold standard. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1497-8.

Bonnet MM, Pinoges LLP, Varaine FFV, et al. Tuberculosis after HAART initiation in HIV-positive patients from five countries with a high tuberculosis burdon. AIDS 2006; 20:1275-79.

Bourgarit A, Crcelain G, Martinez V, et al. Explosion of a tuberculin-specific TH1 immuneresponse induces immune restoration syndrome in tuberculosis and HIV-coinfected patients. AIDS 2006; 20:F1-F7.

Boyd MA, Zhang X, Dorr A, et al. Lack of enzyme-inducing effect of rifampicin on the pharmacokinetics of enfuvirtide. J Clin Pharmacol 2003, 43:1382-91.

Breen RA, Smith CJ, Cropley I, et al. Does immune reconstitution syndrome promote active tuberculosis in patients receiving highly active antiretroviral therapy? AIDS 2005;19:1201-6.

352

Bucher HC, Griffith LE, Guyatt GH, et al. Isoniazid prophylaxis for tuberculosis in HIV infection: a meta-analysis of randomized controlled trials. Aids 1999;13:501-7.

Burman WJ, Jones BE. Treatment of HIV-related tuberculosis in the era of effective antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

CDC 2007. Managing Drug Interactions in the Treatment of HIV-Related Tuberculosis. http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/default.htm

Chaisson RE, Clermont HC, Holt EA, et al. 6-month supervised intermittent tuberculosis therapy in Haitian patients with and without HIV infection. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1034-8.

Chapman AL, Munkanta M, Wilkinson KA, et al. Rapid detection of active and latent tuberculosis infection in HIV-positive individuals by enumeration of Mycobacterium tuberculosis-specific T cells. AIDS 2002;16:2285-93.

Churchyard GJ, Fielding K, Charalambous S, et al. Efficacy of secondary isoniazid preventive therapy among HIV-infected Southern Africans: time to change policy? AIDS 2003;17:2063-70.

Conde MB, Soares SL, Mello FC, et al. Comparison of sputum induction with fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of tuberculosis: experience at an AIDS reference center in Rio de Janeiro, Brazil. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2238-40.

Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med 2003;163:1009-21.

Corbett EL. Marston B, Churchyard GJ et al. Tuberculosis in sub-Saharan Africa: Opportunities, challenges and change in the era of antiretroviral treatment. Lancet 2006; 367: 926-37.

Dean GL, Edwards SG, Ives NJ, et al. Treatment of tuberculosis in HIV-infected persons in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2002;16:75-83.

Droste JA, Verweij-van Wissen CP, Kearney BP, et al. Pharmacokinetic study of tenofovir disoproxil fumarate combined with rifampin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:680-4.

Dubrovina I, Miskinis K, Lyepshina S, et al., Drug-resistant tuberculosis and HIV in Ukraine: a threatening convergence of two epidemics? Int J Tuberc Lung Dis. 2008 Jul;12(7):756-62.

Dye C, Espinal MA, Watt CJ, et al. Worldwide incidence of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis 2002;185:1197-202.

Eker B, Ortmann J, Migliori GB, et al. Multidrugand extensively drug-resistant tuberculosis, Germany. Emerg Infect Dis 2008, 14:1700-6.

Elliott AM, Halwiindi B, Hayes RJ, et al. The impact of human immunodeficiency virus on presentation and diagnosis of tuberculosis in a cohort study in Zambia. J Trop Med Hyg 1993;96:1-11.

Elzi L, Schlegel M, Weber R, et al. Reducing tuberculosis incidence by tuberculin skin testing, preventive treatment, and antiretroviral therapy in an area of low tuberculosis transmission. Clin Infect Dis 2007; 44:94-102.

Ferrara G, Losi M, DÁmico R, et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study. Lancet 2006; 367: 1328-34

Fisk TL, Hon HM, Lennox JL, et al. Detection of latent tuberculosis among HIV-infected patients after initiation of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:1102-4.

Gandhi NR, Moll A, Sturm AW, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006, 368:1575-80.

Girardi E, Antonucci G, Vanacore P, et al. Impact of combination antiretroviral therapy on the risk of tuberculosis among persons with HIV infection. AIDS 2000; 14:1985-91.

Grant AD, Charalambous S, Fielding KL, et al. Effect of routine isoniazid preventive therapy on tuberculosis incidence among HIV-infected men in South Africa: a novel randomized incremental recruitment study. JAMA 2005;293:2719-25.

Hammond AS, McConkey SJ, Hill PC, et al. Mycobacterial T cell responses in HIV-infected patients with advanced immunosuppression. J Infect Dis 2008, 197:295-9.

Havlir DV, Barnes PF. Tuberculosis in patients with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1999;340:367-73.

Hung CC, Chen MY, Hsiao CF, et al. Improved outcomes of HIV-1-infected adults with tuberculosis in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2003;17:2615-22.

Jones S, de Gijsel D, Wallach FR, et al. Utility of QuantiFERON-TB Gold in-tube testing for latent TB infection in HIV-infected individuals. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11:1190-5.

Karim SA, Naidoo K, Grobler A, et al. Initiating ART during TB treatment significantly increases survival: results of a randomized controlled clinical trial in TB/HIV-co-infected patients in South Africa. Abstract 36a, 16th CROI, Montreal.

Kim SH, Song KH, Choi SJ, et al. Diagnostic usefulness of a T-cell-based assay for extrapulmonary tuberculosis in immunocompromised patients. Am J Med 2009, 122:189-95.

Kingkaew N, Sangtong B, Amnuaiphon W, et al. HIV-associated extrapulmonary tuberculosis in Thailand: epidemiology and risk factors for death. Int J Infect Dis. 2009 Feb 2.

Kirk O, Gatell JM, Mocroft A, et al. Infections with Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium among HIV-infected patients after the introduction of highly active antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:865-72.

Korenromp EL, Scano F, Williams BG, et al. Effects of HIV infection on recurrence of tuberculosis after rifampin-based treatment: an analytical review. Clin Infect Dis 2003;37:101-12.

Lange C, Lederman MM, Medvik K, et al. Nadir CD4+ T-cell count and numbers of CD28+ CD4+ T-cells predict functional responses to immunizations in chronic HIV-1 infection. AIDS 2003; 17: 2015-23.

Lange C, Schaaf B, Dalhoff K. [HIV and lung]. Pneumologie 2004;58:416-27.

Lawn SD, Bekker LG, Wood R. How effective does HAART restore immune responses to Mycobacterium tuberculosis? Implications for tuberculosis control. AIDS 2005a; 19:1113-24.

Lawn SD, Bekker LG, Miller RF. Immune reconstitution disease associated with mycobacterial infections in HIV-infected individuals receiving antiretrovirals. Lancet Infect Dis 2005b;5:361-73.

Lawn SD, Bangani N, Vogt M, et al. Utility of interferon-gamma ELISPOT assay responses in highly tuberculosis-exposed patients with advanced HIV infection in South Africa. BMC Infect Dis 2007 Aug 28;7:99.

Lawn SD, Wilkinson RJ, Lipman MC, Wood R. Immune reconstitution and «unmasking» of tuberculosis during antiretroviral therapy. Am J Respir Crit Care Med 2008, 177:680-5.

Leidl L, Mayanja-Kizza H, Sotgiu G, et al. Relationship of immunodiagnostic assays for tuberculosis and numbers of circulating CD4+ T- cells in HIV-infection. Eur Respir J 2009, July, epub ahead of print

Luetkemeyer AF, Charlebois ED, Flores LL, et al. Comparison of an interferon-gamma release assay with tuberculin skin testing in HIV-in- fected individuals. Am J Respir Crit Care Med 2007, 175:737-42.

353

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

Mack U, Migliori GB, Sester M, et al. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune response to Mycobacterium tuberculosis. A TBNET consensus statement. Eur Respir J 2009; 33:956-73.

Manas E, Pulido F, Pena JM, et al. Impact of tuberculosis on the course of HIV-infected patients with a high initial CD4 lymphocyte count. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8:451-7.

Mandalakas AM, Hesseling AC, Chegou NN, et al. High level of discordant IGRA results in HIV-infected adults and children. Int J Tuberc Lung Dis 2008, 12:417-23.

Meintjes G, Lawn SD, Scano F, et al.Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. Lancet Infect Dis 2008, 8:516-23.

Meintjes G, Rangaka MX, Maartens G, et al. Novel relationship between tuberculosis immune reconstitution inflammatory syndrome and antitubercular drug resistance. CID 2009, 48:667-76.

Michailidis C, Pozniak AL, Mandalia S, et al. Clinical characteristics of IRIS syndrome in patients with HIV and tuberculosis. Antivir Ther 2005;10:417-22.

Migliori GB, Eker B, Richardson MD, et al. A retrospective TBNET assessment of linezolid safety, tolerability and efficacy in multidrug-re- sistant tuberculosis. Eur Respir J 2009, 34:387-93.

Nahid P, Daley CL. Prevention of tuberculosis in HIV-infected patients.Curr Opin Infect Dis 2006, 19:189-93.

Nambuya A, Sewankambo N, Mugerwa J, et al. Tuberculous lymphadenitis associated with hiv in Uganda. J Clin Pathol 1988;41:93-6. Narayanswami G, Salzman SH. Bronchoscopy in the human immunodeficiency virus-infected patient. Semin Respir Infect 2003;18:80-6.

OARAC 2008: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. November 3, 2008; 1-139. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Last accessed 5.3.2009

Olert J, Wiedorn KH, Goldmann T, et al. HOPE fixation: a novel fixing method and paraffin-embedding technique for human soft tissues. Pathol Res Pract 2001;197:823-6.

Pai M, Riley LW, Colford JM Jr. Interferon-gamma assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2004;4:761-76.

Rangaka MX, Diwakar L, Seldon R, et al. Clinical, immunological, and epidemiological importance of antituberculosis T cell responses in HIV-infected Africans. CID 2007, 44:1639-46.

Rangaka MX, Wilkinson KA, Seldon R, al. Effect of HIV-1 infection on T-Cell-based and skin test detection of tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med. 2007b; 175:514-20.

Sabin CA, Smith CJ, Youle M, et al. Deaths in the era of HAART: contribution of late presentation, treatment exposure, resistance and abnormal laboratory markers. AIDS 2006, 20:67-71.

Schiffer JT, Sterling TR. Timing of antiretroviral therapy initiation in tuberculosis patients with AIDS: a decision analysis. J AIDS 2007, 44:229-34.

Sokal JE. Editorial: Measurement of delayed skin-test responses. N Engl J Med 1975;293:501-2.

Sonnenberg P, Murray J, Glynn JR, et al. HIV-1 and recurrence, relapse, and reinfection of tuberculosis after cure: a cohort study in South African mineworkers. Lancet 2001;358:1687-93.

Sonnenberg P, Glynn JR, Fielding K, et al. How soon after infection with HIV does the risk of tuberculosis start to increase? A retrospective cohort study in South African gold miners. J Infect Dis 2005;191:150-8.

Sotgiu G, Ferrara G, Matteelli A, et al. Epidemiology and clinical management of XDR-TB: a systematic review by TBNET. Eur Respir J 2009, 33:871-81.

Stephan C, Wolf T, Goetsch U, et al. Comparing QuantiFERON-tuberculosis gold, T-SPOT tuberculosis and tuberculin skin test in HIV-in- fected individuals from a low prevalence tuberculosis country. AIDS 2008, 22:2471-9.

Sutherland R, Yang H, Scriba P, et al. Impaired IFN-g sectering capacity in mycobacterial antigen-specific CD4 T cells during chronic HIV- 1 infection despite long term HAART. AIDS 2006, 20:821-29.

Toossi Z. Virological and immunological impact of tuberculosis on human immunodeficiency virus type 1 disease. J Infect Dis 2003, 188:1146-55.

UNAIDS 2008 Report on the global AIDS epidemic. UNAIDS/08.25E/JC1510E. www.unaids.org/en/KnowledgeCentre/HIVData/GlobalReport/2008 (last accessed 31.07.2009)

Velasco M, Castilla V, Sanz J, et al. Effect of simultaneous use of highly active antiretroviral therapy on survival of HIV patients with tuberculosis. J AIDS 2009, 50:148-52.

Whalen CC, Nsubuga P, Okwera A, et al. Impact of pulmonary tuberculosis on survival of HIV-infected adults: a prospective epidemiologic study in Uganda. AIDS 2000;14:1219-28.

WHO Global tuberculosis control 2008a - surveillance, planning, financing. WHO/HTM/TB/2008.393. www.who.int/tb/publications/global_report/en (last accessed 02.03.2009)

WHO, Antituberculosis drug resistance in the world. Fourth Global Report 2008b. WHO/HTM/TB/2008.394. www.who.int/tb/publications/2008/en/index.html (last accessed 02.03.2009)

Woldehanna S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD000171.

Wood R, Maartens G, Lombard CJ. Risk factors for developing tuberculosis in HIV-1-infected adults from communities with a low or very high incidence of tuberculosis. J AIDS 2000;23:75-80.

3 СПИД

354

Инфекции, вызванные атипичными микобактериями

Говоря об атипичных микобактериях, обычно подразумевают Mycobacterium avium-intracellulare (другое название — Mycobacterium avium complex, МАК), поскольку по частоте вызываемых инфекций этот вид далеко опережает все другие атипичные микобактерии, вызывающие инфекции с похожим течением, включая M. celatum, M. kansasii, M. xenopi и M. genavense. Атипичные микобактерии распространены повсеместно, они обнаруживаются у различных животных, в почве, воде и продуктах, поэтому предотвратить заражение ими невозможно. Изолировать больных тоже нет необходимости. Mycobacterium avium-intracellulare можно обнаружить в мокроте и кале у лиц, у которых нет клинических проявлений инфекции (носителей); инфекция развивается только при тяжелом иммунодефиците с количеством лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1 (Horsburgh, 1999). До появления АРТ инфекции, вызванные атипичными микобактериями, развивались почти у 40% больных СПИДом (Nightingale, 1992).

С появлением АРТ МАК-инфекции в развитых странах стали редкостью (Karakousis, 2004). Однако они продолжают играть важную роль среди ОИ, поскольку в эпоху АРТ атипичные микобактерии стали вызывать совершенно иные формы заболеваний. Раньше они в основном вызывали хроническую диссеминированную инфекцию, чаще у больных с кахексией. Сейчас у пациентов, получающих АРТ, в подавляющем большинстве случаев наблюдаются очаговые инфекции, которые связаны с синдромом восстановления иммунитета (см. ниже). Сегодня возможны такие проявления инфекции, которые никогда не встречались раньше (см. ниже).

Клинические проявления

Симптомы диссеминированной инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, обычно неспецифичны. При лихорадке, потере веса и диарее у больных с количеством лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1 всегда нужно исключать инфекцию, вызванную атипичными микобактериями. Пациенты могут жаловаться на боли в животе. Как уже сказано, диссеминированная МАК-инфекция сегодня встречается редко.

Очаговые инфекции встречаются гораздо чаще, в частности гнойный лимфаденит. Локализация лимфаденита может быть любой, мы наблюдали абсцессы шейных, паховых и даже забрюшинных лимфоузлов, в некоторых случаях с образованием свищей. Лимфаденит нередко характеризуется затяжным течением, даже после хирургического лечения. Любой абсцесс у получающего АРТ больного (с тяжелым иммунодефицитом) с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вызванную атипичными микобактериями. Помимо гнойного лимфаденита возможны также поражения кожи, остеомиелит (особенно позвонков) и гнойный артрит (описаны случаи гнойного артрита коленного сустава и суставов кисти, в том числе пальцев).

Диагностика

Диссеминированную инфекцию нередко бывает трудно распознать. Образцы крови для посева (гепаринизированные) необходимо всегда отправлять в центральную (референсную) лабораторию. Хотя Mycobacterium avium-intracellulare растет на средах быстрее, чем Mycobacterium tuberculosis, получение результатов посева и исключение туберкулеза может занять несколько недель. При анемии в диагностике часто помогает пункция костного мозга. Если Mycobacterium avium-intracellulare обнаруживаются в кале, мокроте или жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, то бывает трудно отличить требующую лечения инфекцию от простого носительства атипичных микобактерий на слизистых. В этих случаях, если общих симптомов нет, лечение начинать не следует. Такая же тактика относится и к Mycobacterium kansasii (Kerbiriou, 2003).

В крови обычно обнаруживается повышение активности щелочной фосфатазы; этот симптом у больных с тяжелым иммунодефицитом с высокой вероятностью указывает на инфекцию, вызванную Mycobacterium avium-intracellulare. Эту инфекцию следует заподозрить также при появлении анемии или общих симптомов. Цитопения, особенно анемия, нередко указывает на поражение костного мозга. При ультразвуковом исследовании обнаруживается увеличение печени и селезенки. Лимфоузлы часто увеличены, однако в первую очередь обращает внимание

355

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

распространенность лимфаденопатии, а не размеры лимфоузлов (Gordin, 1997). Дифференциальный диагноз следует проводить с туберкулезом и лимфомой.

Если определяются очаги инфекции, то из них всегда следует брать материал для исследования, поскольку в отделяемом из абсцессов обычно удается обнаружить возбудителя.

Лечение

Лечение инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (подтвержденной результатами посевов), должно быть комплексным. Как и при туберкулезе, монотерапии обычно недостаточно. С 1996 г. многие специалисты рекомендуют назначать макролиды (кларитромицин или азитромицин) в сочетании с этамбутолом и рифабутином (Shafran, 1996). Раньше лечение назначали пожизненно; сегодня считается, что оно должно продолжаться не менее 6 месяцев, после чего, если количество лимфоцитов CD4 на фоне АРТ становится выше 100 мкл-1, его можно отменить. Были опубликованы результаты исследования, указывающие на возможность исключения рифабутина из комплексной терапии (Dunne, 2000) Однако в последующем многоцентровом рандомизированном исследовании ACTG 223 было установлено, что лечение трехкомпонентной схемой (кларитромицин + рифабутин + этамбутол) улучшает выживаемость больных по сравнению с лечением двухкомпонентными схемами (кларитромицин + этамбутол или кларитромицин + рифабутин) — смертность в группе, получавшей трехкомпонентную терапию, была вдвое ниже (Benson, 2003).

Однако из-за высокого риска лекарственных взаимодействий рифабутин нужно отменять через несколько недель, после улучшения клинического состояния. Доза кларитромицина не должна превышать 500 мг 2 раза в сутки. По крайней мере в двух рандомизированных исследованиях было обнаружено, что в группах пациентов, получавших более высокие дозы кларитромицина, смертность была существенно выше; причины этого не ясны (Chaisson, 1994; Cohn, 1999). Вместо кларитромицина можно назначать азитромицин, который стоит дешевле и меньше взаимодействует с ферментами системы цитохрома P450. В комбинации с этамбутолом эффективность азитромицина и кларитромицина примерно одинакова (Ward, 1998).

При диссеминированных инфекциях эффективность лечения контролируют при помощи регулярных посевов крови. Посевы должны стать отрицательными не позднее чем через 8 недель. При очаговых инфекциях ответ на терапию оценивают по клиническому улучшению состояния больного. Лечение инфекций, вызванных атипичными микобактериями, сопряжено с высоким риском побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Необходимо тщательно проанализировать все сопутствующие препараты, включая антиретровирусные; нередко требуется коррекция доз или отмена определенных препаратов из-за противопоказаний (см. главу 31 «Описания лекарственных препаратов»).

Препараты резерва, такие как амикацин, фторхинолоны и клофазимин, сегодня применяются редко. У всех штаммов атипичных микобактерий, кроме Mycobacterium avium-intracellulare, нужно определять чувствительность к препаратам in vitro.

Обычно мы прекращаем лечение очаговых инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracel- lulare, после заживления абсцесса; как правило, это занимает несколько месяцев. В некоторых случаях пользу приносит кратковременный курс глюкокортикостероидов. Однако четкие рекомендации по лечению очаговых инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, не разработаны.

Профилактика

Результаты проведенных в США крупных плацебо-контролируемых исследований показали, что применение макролидов, кларитромицина, азитромицина, а также рифабутина в рамках первичной профилактики инфекций, вызванных атипичными микобактериями, существенно снижает заболеваемость инфекциями, вызванными Mycobacterium avium-intracellulare, и смертность больных с тяжелым иммунодефицитом (Havlir, 1996; Nightingale, 1992; Pierce, 1996; Oldfield, 1998). Профилактика также существенно снижает затраты на лечение (Sendi, 1999). В Европе инфекции, вызванные Mycobacterium aviumintracellulare, встречаются реже, чем в Америке.

356

Учитывая также риск несоблюдения назначений и развития устойчивости, первичную профилактику инфекций, вызванных Mycobacterium avium-intracellulare, в Европе назначают редко (Lundgren, 1997).

Пациентам, которым в настоящее время невозможно подобрать эффективную схему АРТ, при низком числе лимфоцитов CD4 (менее 50 мкл-1) можно назначить первичную профилактику макролидами. Прием азитромицина 1 раз в неделю удобнее ежедневного приема рифабутина, а по эффективности ему не уступает (Havlir, 1996).

При количестве лимфоцитов CD4 выше 100 мкл-1 первичную профилактику и поддерживающую терапию можно прекратить без риска для здоровья пациента (Currier, 2000; El Sadr, 2000; Shafran, 2002; Aberg, 2003). Не исключено, что для восстановления специфического иммунного ответа против Mycobacterium avium-intracellulare достаточно даже частичного подавления вирусной нагрузки ВИЧ (Havlir, 2000). В результате восстановления иммунитета возможно даже полное выздоровление (Aberg, 1998).

Лечение и профилактика инфекций, вызванных атипичными микобактериями

(ежедневные дозы, если не указано иное)

Индукционная терапия

Схема выбора	Кларитромицин + этамбутол +	Кларитромицин, 1 табл. 500 мг 2 раза в сутки плюс
	(возможно) рифабутин	этамбутол, 3 табл. по 400 мг 1 раз в сутки плюс
		рифабутин, 2 табл. по 150 мг 1 раз в сутки
Резервная схема	Азитромицин + этамбутол +	Азитромицин, 1 табл. 600 мг 1 раз в сутки плюс
	(возможно) рифабутин	этамбутол, 3 табл. по 400 мг 1 раз в сутки плюс
		рифабутин, 2 табл. по 150 мг 1 раз в сутки
Поддерживающая терапия		Как для основного лечения, но без рифабутина.
		Отменить, если количество лимфоцитов CD4 >100 мкл-1
		в течение >6 мес
Первичная профилактика		Назначается при количестве лимфоцитов CD4 <50 мкл-1.
		Отменить, если количество лимфоцитов CD4 >100 мкл-1
		в течение >3 мес
Препарат выбора	Азитромицин	Азитромицин, 2 табл. по 600 мг 1 раз в неделю
Препарат резерва	Кларитромицин	Кларитромицин, 1 табл. 500 мг 2 раза в сутки

Литература к разделу «Инфекции, вызванные атипичными микобактериями»

Aberg JA, Williams PL, Liu T, et al. A study of discontinuing maintenance therapy in hiv-infected subjects with disseminated Mycobacterium avium complex. J Infect Dis 2003; 187: 1046-52.

Aberg JA, Yajko DM, Jacobson MA. Eradication of AIDS-related disseminated mycobacterium avium complex infection after 12 months of antimycobacterial therapy combined with HAART. J Infect Dis 1998, 178:1446-9.

Benson CA, Williams PL, Currier JS, et al. A prospective, randomized trial examining the efficacy and safety of clarithromycin in combination with ethambutol, rifabutin, or both for the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in persons. Clin Infect Dis 2003; 37:1234-43.

Chaisson RE, Benson CA, Dube MP, et al. Clarithromycin therapy for bacteremic Mycobacterium avium complex disease. A randomized, double-blind, dose-ranging study in patients with AIDS. Ann Intern Med 1994, 121:905-11.

Cohn DL, Fisher EJ, Peng GT, et al. A prospective randomized trial of four three-drug regimens in the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS patients: excess mortality associated with high-dose clarithromycin. Clin Infect Dis 1999, 29:125-33.

Currier JS, Williams PL, Koletar SL, et al. Discontinuation of Mycobacterium avium complex prophylaxis in patients with antiretroviral therapy-induced increases in CD4+ cell count. Ann Intern Med 2000, 133:493-503.

Dunne M, Fessel J, Kumar P, et al. A randomized, double-blind trial comparing azithromycin and clarithromycin in the treatment of disseminated Mycobacterium avium infection in patients with HIV. Clin Infect Dis 2000, 31:1245-52.

El-Sadr WM, Burman WJ, Grant LB, et al. Discontinuation of prophylaxis for Mycobacterium avium complex disease in HIV-infected patients who have a response to ART. N Engl J Med 2000, 342:1085-92.

Gordin FM, Cohn DL, Sullam PM, et al. Early manifestations of disseminated Mycobacterium avium complex disease: a prospective evaluation. J Infect Dis 1997, 176:126-32.

Havlir DV, Dube MP, Sattler FR, et al. Prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex with weekly azithromycin, daily rifabutin, or both. N Engl J Med 1996, 335:392-8.

Havlir DV, Schrier RD, Torriani FJ, et al. Effect of potent antiretroviral therapy on immune responses to Mycobacterium avium in HIV-in- fected subjects. J Infect Dis 2000, 182:1658-63.

357

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

Horsburgh CR Jr. The pathophysiology of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS. J Infect Dis 1999, Suppl 3:S461- 5.

Karakousis PC, Moore RD, Chaisson RE. Mycobacterium avium complex in patients with HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Lancet Infect Dis 2004, 4:557-65.

Kerbiriou L, Ustianowski A, Johnson MA, Gillespie SH, Miller RF, Lipman MC. HIV type 1-related pulmonary Mycobacterium xenopi infection: a need to treat? Clin Infect Dis 2003; 37: 1250-4.

Lundgren JD, Phillips AN, Vella S, et al. Regional differences in use of antiretroviral agents and primary prophylaxis in 3122 European HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997, 16:153-60.

Nightingale SD, Byrd LT, Southern PM, et al. Incidence of Mycobacterium avium-intracellulare complex bacteremia in HIV-positive patients. J Infect Dis 1992, 165:1082-5.

Oldfield EC 3rd, Fessel WJ, Dunne MW, et al. Once weekly azithromycin therapy for prevention of Mycobacterium avium complex infection in patients with AIDS: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. Clin Infect Dis 1998, 26:611-9.

Pierce M, Crampton S, Henry D, et al. A randomized trial of clarithromycin as prophylaxis against disseminated Mycobacterium avium complex infection in patients with advanced AIDS. N Engl J Med 1996, 335:384-91.

Sendi PP, Craig BA, Meier G, et al. Cost-effectiveness of azithromycin for preventing Mycobacterium avium complex infection in HIV-po- sitive patients in the era of HAART. J Antimicrob Chemother 1999, 44:811-7.

Shafran SD, Singer J, Zarowny DP, et al. A comparison of two regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, and clarithromycin versus rifampin, ethambutol, clofazimine, and ciprofloxacin. N Engl J Med 1996, 335:377-83.

Shafran SD, Mashinter LD, Phillips P, et al. Successful discontinuation of therapy for disseminated Mycobacterium avium complex infection after effective antiretroviral therapy. Ann Intern Med 2002;137:734-7.

Ward TT, Rimland D, Kauffman C, Huycke M, Evans TG, Heifets L. Randomized, open-label trial of azithromycin plus ethambutol vs. clarithromycin plus ethambutol as therapy for Mycobacterium avium complex bacteremia in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 1998, 27:1278-85.

3 СПИД

358

Герпетическая инфекция

Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса (ВПГ), у ВИЧ-инфицированных встречаются часто (Chang, 1995). Часто наблюдается хроническое течение герпетической инфекции, особенно у больных с тяжелым иммунодефицитом (количество лимфоцитов ниже 100 мкл-1).

Существует два типа ВПГ:

ВПГ-1 передается при прямом контакте слизистых, например, при поцелуях, и вызывает типичные герпетические высыпания (зудящие пузырьки) на коже околоротовой области, на губах, языке, деснах и слизистой щек.

ВПГ-2 передается половым путем и вызывает поражение половых органов и перианальной области. Высыпания на половых органах, вызванные ВПГ-2, существенно повышают риск передачи ВИЧ (Freeman, 2006; Ouedraogo, 2006, см. также раздел о профилактике ВИЧ-инфек- ции).

При тяжелом иммунодефиците возможна диссеминация инфекции с поражением внутренних органов: пищевода (язвенный эзофагит), ЦНС (энцефалит), глаз (кератит, кератоконъюнктивит, увеит) и дыхательных путей (пневмония, бронхит). Эти формы герпетической инфекции, а также герпес с продолжительностью высыпаний более 4 недель относятся к СПИД-индика- торным заболеваниям.

Клинические проявления

Характерны пузырьковые высыпания, зуд и жжение. При герпесе полости рта больным трудно принимать пищу. При герпесе половых органов и перианальной области (проктит) мочеиспускание и дефекация становятся крайне болезненными. При тяжелом иммунодефиците возможны обширные высыпания. Часто выявляются увеличенные регионарные лимфоузлы. Проявления диссеминированной инфекции зависят от локализации высыпаний.

Диагностика

Диагноз герпеса полости рта, половых органов и перианальной области обычно можно установить по клинической картине. В сомнительных случаях берут материал из язв или везикул, помещают в транспортную среду и быстро отправляют в лабораторию для выделения культуры вируса. Для диагностики поражений внутренних органов обычно требуется биопсия с гистологическим исследованием. Особенно трудно диагностировать герпетический энцефалит, поскольку исследование СМЖ зачастую оказывается неинформативным. Серологические реакции помогают в диагностике только в случае отрицательного результата, который делает диагноз герпетической инфекции маловероятным.

Лечение

Любое лечение — местное, пероральное или парентеральное — эффективнее, когда оно начато в ранние сроки заболевания. Пациентам с хорошим иммунным статусом и единичными высыпаниями достаточно назначить местное лечение кремом или мазью с ацикловиром. Крем с пенцикловиром, вероятно, не уступает по эффективности препаратам ацикловира (Chen, 2000) и, судя по всему, обладает меньшим раздражающим действием, однако его стоимость существенно выше стоимости препаратов ацикловира для местного применения.

Нуклеозидный аналог ацикловир остается препаратом выбора для системной терапии. Ацикловир ингибирует ДНК-полимеразу вируса простого герпеса. Несмотря на использование ацикловира с 1977 года и появление большого числа непатентованных препаратов, устойчивость к ацикловиру встречается редко (Levin, 2004). Обычно ацикловир хорошо переносится и активен как против ВПГ-1, так и ВПГ-2. При тяжелом поражении кожи и слизистых или диссеминации инфекции следует немедленно начать введение препарата внутривенно. Поскольку в СМЖ уровень препарата ниже, чем в плазме, для лечения энцефалита применяются более высокие дозы. При лечении ацикловиром внутривенно необходимо следить за показателями функции почек.

359

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)