6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

3 СПИД

Пневмоцистная пневмония

Пневмоцистная пневмония остается одной из самых частых ОИ. Пневмоцисты вызывают интерстициальную пневмонию, от которой в первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции умирало большинство больных. В последние 20 лет пневмоцисты были подробно изучены, в особенности благодаря анализу ДНК (подробнее см. обзор: Thomas, 2004). Раньше пневмоцисты относили к простейшим, но в 1988 году выяснилось, что этот микроорганизм представляет собой необычный тип грибов (Edman, 1988). В 1990-х годах было установлено, что для разных видов животных — крыс, мышей, обезьян, человека — патогенен свой вид пневмоцист. Выяснилось также, что микроорганизм Pneumocystis carinii, впервые описанный еще в 1910 году, для человека совсем не патогенен, а вызывает заболевание только у крыс. Патогенный для человека вид пневмоцист получил название Pneumocystis jiroveci, именно он служит возбудителем пневмоцистной пневмонии. Поэтому из названия пневмонии было убрано слово «carinii», хотя английская аббревиатура осталась прежней (PCP) (Stringer, 2002).

Сейчас большинство случаев пневмоцистной пневмонии диагностируется у больных, не получающих антиретровирусных препаратов, поскольку большинство из них либо не знают о том, что ВИЧ-инфицированы, либо не желают этого знать. В Европе, в 1997–2004 гг., у 760 пациентов, поздно обратившихся за помощью, которым диагнозы ВИЧ-инфекции и СПИДа установлены одновременно, пневмоцистная пневмония была наиболее частой ОИ (Mussini, 2008).

Пневмоцистная пневмония — угрожающее жизни заболевание, лечить которое должен специалист по ВИЧ-инфекции. Таким пациентам часто требуется искусственная вентиляция легких. До сих пор смертность от пневмоцистной пневмонии остается высокой и достигает 10% (Morris, 2008; Walzer, 2008). Факторы, повышающие риск смерти от пневмоцистной пневмонии, включают пожилой возраст, низкий уровень гемоглобина, и низкое парциальное давление кислорода в крови при поступлении в стационар (при дыхании обычным воздухом больничного помещения) (Benfield, 2001; Walzer, 2008). Благодаря АРТ и медикаментозной профилактике рецидивы пневмоцистной пневмонии сегодня стали редкостью. Рубцовые изменения в легких могут осложниться рецидивирующим спонтанным пневмотораксом. Изредка пневмоцистная пневмония бывает связана с воспалительным синдром синдромом восстановления иммунной системы (см. ниже).

Внелегочные проявления пневмоцистной инфекции встречаются крайне редко. Может поражаться печень и многие другие органы.

Клинические проявления

Классическую триаду симптомов пневмоцистной пневмонии должен знать каждый врач: сухой кашель, субфебрильная температура и одышка при физической нагрузке (нужно прицельно расспросить больного о жалобах и подсчитать частоту дыхательных движений). Подострое течение позволяет исключить бактериальную пневмонию, для которой характерны кашель с мокротой, высокая лихорадка и боль, а одышка менее вероятна. Кроме того, у пациентов с пневмоцистной пневмонией нередко обнаруживается кандидозный стоматит, на который тоже следует обратить внимание. За несколько недель до развития пневмоцистной пневмонии многие больные теряют несколько килограммов веса. Если пневмоцистная пневмония развивается на фоне недостаточной медикаментозной профилактики (редко), то эти и другие симптомы могут быть стертыми.

Нередко несколько недель и даже месяцев заболевание остается нераспознанным. Важно отметить, что декомпенсация — как и при остальных интерстициальных пневмониях — зачастую развивается неожиданно быстро. Нередко через несколько недель антибиотикотерапии, назначенной врачом общей практики (даже в случае применения антибиотиков широкого спектра действия), внезапно развивается дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ. Одышка в покое и выраженная одышка при физической нагрузке служат показаниями к немедленной госпитализации.

320

Диагностика

Если при врачебном осмотре возникает подозрение на пневмоцистную пневмонию (частота дыхательных движений, кандидозный стоматит, изменения аускультативной картины в легких), нужно безотлагательно выполнить рентгенографию грудной клетки и, по возможности, компьютерную томографию высокого разрешения (КТВР). На рентгенограмме часто обнаруживаются достаточно типичные интерстициальные инфильтраты в виде бабочки (околокорневые). На ранней стадии инфильтраты располагаются в средних и нижних отделах легких. Нечеткие, диффузные изменения легче обнаружить на КТ грудной клетки с высоким разрешением, чем на рентгенограммах. Кроме того, КТ позволяет четко дифференцировать пневмоцистную пневмонию от других легочных инфекций (Hidalgo, 2003). Однако быстро начинать лечение следует даже при отсутствии точного диагноза, когда на КТ грудной клетки патологические изменения не видны даже опытному рентгенологу, особенно если у больного есть классическая триада симптомов, низкое количество лимфоцитов CD4 и он не получал медикаментозную профилактику пневмоцистной пневмонии. Почти всегда есть дыхательная недостаточность, которую можно выявить, определив газы артериальной крови. Нередко бывает повышена активность ЛДГ, этот показатель с некоторой долей допущения можно использовать для оценки динамики заболевания: высокая активность ЛДГ является неблагоприятным признаком и в какой-то мере отражает тяжесть пневмоцистной пневмонии. Напротив, уровень С-реактивного белка обычно в пределах нормы (если нет сопутствующих инфекций).

Исследование мокроты обычно неинформативно (см. обзор: Cruciani, 2002), поэтому обычно требуется бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). С его помощью можно выявить пневмоцисты даже после нескольких суток противомикробной терапии, поэтому не нужно откладывать лечение до проведения БАЛ. При отправке материала в лабораторию в сопроводительном листе следует указывать предположительный диагноз пневмоцистной пневмонии. Стандартный метод обнаружения пневмоцист в бронхоальвеолярном лаваже — реакция прямой иммунофлуоресценции (ПИФ). Метод ПЦР в реальном времени также, по-видимому, позволяет поставить точный диагноз и может применяться вместо ПИФ (Fillaux, 2008).

Безотлагательное проведение процедуры БАЛ позволяет также своевременно выявить сопутствующие инфекции (цитомегаловирусную, пневмококковую). Необходимо отметить, что БАЛ может усилить проявления дыхательной недостаточности. В ходе лечения нужно следить за показателями клинического анализа крови, активностью трансаминаз и показателями функции почек. Исходные показатели необходимо определить сразу при поступлении в стационар. В последнее время появились новые методы диагностики пневмоцистной пневмонии: выявление специфических антител (Bishop, 2003) и измерение уровня S-аденозилметионина — вещества, необходимого для жизнедеятельности пневмоцист, которое они не способны вырабатывать самостоятельно. Результаты недавнего исследования показали, что у больных пневмоцистной пневмонией уровни S-аденозилметионина существенно снижены (Skelly, 2008). Возможно, в будущем эти исследования избавят больных от дискомфорта, причиняемого бронхоскопией, но пока они являются экспериментальными и не рекомендованы для применения в повседневной клинической практике.

Лечение

Тактика

При подозрении на пневмоцистную пневмонию лечение нужно начинать немедленно. В легких случаях (ГАК: PO2 >70–80 мм рт. ст.) лечение можно проводить амбулаторно; в очень легких случаях можно даже назначить препараты для приема внутрь. Такая тактика в основном допустима при наличии сестринской службы, осуществляющей патронаж ВИЧ-инфицированных больных на дому. Если наблюдение за больным на дому невозможно, или если нарастают дыхательные нарушения, или появляется одышка в покое, рекомендуется безотлагательная госпитализация. Потребность в ИВЛ даже сегодня остается плохим прогностическим признаком (Crothers, 2005; Walzer, 2008). Неинвазивная ИВЛ (в частности, самостоятельное дыхание под постоянным положительным давлением в дыхательных путях — СИПАП) может успешно при-

321

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

меняться на ранней стадии. При такой ИВЛ меньше риск пневмоторакса (Confalonieri, 2002).

Когда следует начинать АРТ у больных пневмоцистной пневмонией? В ретроспективном исследовании было показано улучшение показателей выживаемости у пациентов, начавших прием АРТ в стационаре, куда они были госпитализированы по поводу пневмоцистной пневмонии (Morris 2003). К недостаткам такого подхода относятся риск кумулятивной токсичности препаратов и аллергических реакций, из-за которых может потребоваться отмена как антиретровирусных препаратов, так и препаратов для лечения пневмоцистной пневмонии (Watson, 2002). Позднее, в исследовании ACTG 5164, рандомизированном исследовании с участием 282 пациентов с острыми ОИ (пневмоцистная пневмония была у 63% пациентов), было показано, что немедленное начало АРТ уменьшает риск дальнейшего прогрессирования ВИЧ-инфекции и смертность больных. При этом не наблюдалось увеличения частоты побочных эффектов или частоты вирусологической неэффективности АРТ по сравнению с отсроченным началом АРТ (Zolopa, 2009).

Препараты

Длительность лечения в остром периоде составляет 21 сутки. Препаратом выбора служит ТМПСМК (триметоприм-сульфаметоксазол, котримоксазол). В нетяжелых случаях можно назначить три таблетки по 160/800 мг 3 раза в сутки. Однако такая высокая доза плохо переносится из-за желудочно-кишечных нарушений. Во всех тяжелых случаях больного госпитализируют и вводят препарат внутривенно. Чтобы предупредить ухудшение состояния, причиной которого предположительно является проникновение пневмоцист в альвеолы, одновременно назначают преднизон в дозе 20–40 мг 2 раза в сутки в течение 5–10 дней. Не следует опасаться назначать глюкокортикоиды в этой ситуации, даже при ухудшении показателей газов крови. Среди пациентов, получающих стероиды, потребность в интубации возникает значительно реже (Briel, 2006). Важно отметить, что по-прежнему ухудшение состояния на первой неделе лечения не является редкостью. Эффективность лечения нужно оценивать не раньше, чем через неделю, и только после исключения сопутствующих инфекций, в частности, цитомегаловирусной.

При лечении высокими дозами ТМП-СМК требуется определение показателей клинического анализа крови, уровней электролитов, показателей функции почек и активности трансаминаз не реже 3 раз в неделю. Помимо токсического действия на костный мозг, печень и почки, у больных может появляться сыпь. Сыпь обычно возникает к концу второй недели лечения и часто сопровождается лекарственной лихорадкой. Кожные покровы у пациентов следует осматривать ежедневно. При появлении экзантемы можно прервать лечение на 1–2 дня, а затем попытаться возобновить прием препарата в половинной дозе в сочетании с глюкокортикостероидами. При тяжелой аллергической реакции ТМП-СМК следует отменить насовсем и заменить другими препаратами.

Все другие препараты уступают в эффективности ТМП-СМК. При непереносимости или аллергии к сульфаниламидам в анамнезе в качестве препарата второго ряда рекомендуется пентамидин внутривенно. В течение первых нескольких дней проводится индукционная терапия (200–300 мг в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора NaCl), с шестого дня дозу снижают вдвое. Этот препарат очень токсичен, поэтому мы не используем его вот уже много лет. Основную опасность представляют тяжелые нарушения уровней электролитов и глюкозы крови (возможны как гипер-, так и гипогликемия), панкреатит, нарушения ритма сердца; возможна также почечная недостаточность. Поэтому в начале лечения пентамидином необходимо ежедневно определять уровни глюкозы крови, электролитов и показатели функции почек.

В очень легких случаях можно начать лечение с ежедневных ингаляций пентамидина (300– 600 мг/сут в течение 3 недель) (Arasteh, 1990; Montgomery, 1995). Однако был получен также негативный опыт применения такой терапии (Conte, 1990; Soo, 1990), и в современном американском руководстве по лечению оппортунистических инфекций настоятельно не рекомендуется применять ингаляции для индукционной терапии пневмоцистной пневмонии (Benson, 2004). Вместо пентамидина можно назначить суспензию атоваквона (данная лекарственная форма лучше, чем таблетки, которые применялись раньше) или комбинацию клиндамицина и примахина. Однако данные об использовании этих препаратов ограничены только

322

легкими и среднетяжелыми случаями пневмоцистной пневмонии (Hughes, 1993; Dohn, 1994; Toma 1998). Согласно данным недавно опубликованного метаанализа, комбинация клиндамицина и примахина как схема лечения пневмоцистной пневмонии второй линии, по-видимому, является лучшей альтернативой внутривенному введению пентамидина для пациентов, у которых лечение ТМП-СМК неэффективно (Benfield, 2008).

За последние несколько лет эти альтернативные препараты (пентамидин внутривенно, атоваквон, клиндамицин, примахин) применялись только в исключительных случаях. Сегодняшняя тактика лечения заключается в как можно более длительном применении ТМП-СМК в высоких дозах под девизом «каждый день приема ТМП-СМК — благо для пациента». Начальный курс лечения ТМП-СМК удается провести практически всем пациентам, к концу которого состояние большинства из них существенно улучшается. Если экзантема или токсические эффекты вынуждают прервать прием ТМП-СМК между 10-м и 14-м днем терапии, можно рассмотреть вопрос о назначении ингаляций пентамидина на третьей и последней неделе индукционной терапии пневмоцистной пневмонии. Поскольку пентамидин не токсичен, его можно назначать одновременно с АРТ. Однако результаты исследования этой стратегии еще не опубликованы.

Профилактика

У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 (<14%) повышен риск развития пневмоцистной пневмонии. При количестве лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 пневмоцистная пневмония развивается редко. Поэтому пациенты с количеством лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 должны получать медикаментозную профилактику, лучше ТМП-СМК. Ежедневный прием препарата немного эффективнее, чем прием препарата 3 раза в неделю (El Sadr, 1999). Постепенное наращивание дозы препарата в течение первых 14 дней требует дополнительных усилий, однако позволяет предотвратить аллергические реакции (Para, 2000).

В случае развития легкой или умеренной аллергической реакции на ТМП-СМК после нескольких недель перерыва в приеме препарата возможно успешное проведение десенсибилизации (Leoung, 2001), попытка выполнения которой даже настоятельно рекомендуется. Хотя дапсон и пентамидин в ингаляциях по эффективности не уступают ТМП-СМК (Bozzette, 1995; Bucher, 1997), ТМП-СМК все же предпочтительнее, поскольку он обеспечивает дополнительную защиту от бактериальных инфекций, таких как энтерит, синусит и пневмония (DiRienzo, 2002). Еще более важно, что ТМП-СМК обеспечивает надежную профилактику церебрального токсоплазмоза. Для десенсибилизации можно использовать детскую суспензию ТМП-СМК, постепенно повышая дозу в течение 6 дней с 12,5% от дозы 80/400 мг до 25%, 37,5%, 50%, 75% и 100% в последующие дни. В исследовании десенсибилизации, включавшем около 200 пациентов, случаев тяжелой аллергии не было, сократилась частота головных болей и лихорадки. Возобновить прием ТМП-СМК смогли почти три четверти больных. Однако десенсибилизация с последующим возобновлением приема ТМП/СМК возможна не раньше, чем через 8 недель после отмены (Leoung, 2001).

Альтернативой приему ТМП-СМК могут быть ингаляции пентамидина 1 раз в месяц. В целом ингаляции переносятся хорошо, возможен кашель, в редких случаях — бронхоспазм; описаны также единичные случаи пневмоторакса. Для проведения ингаляций необходимо пользоваться подходящим ингалятором. Перед ингаляцией пациенту дают бета-адреностимулятор для расширения бронхов. Раньше лечение пентамидином нередко начинали с насыщающей дозы (300 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней), сегодня такая тактика применяется все реже. У больных с тяжелыми легочными заболеваниями пентамидин в ингаляциях, вероятно, менее эффективен.

Применение других препаратов сопряжено с определенными проблемами. Дапсон плохо переносится из-за желудочно-кишечных нарушений и токсичен для костного мозга. Он часто приводит к повышению активности ЛДГ, поэтому при лечении дапсоном активность ЛДГ нельзя использовать для оценки тяжести пневмоцистной пневмонии (Ioannidis, 1996). В двух многоцентровых исследованиях было установлено, что атоваквон сравним по эффективности с ТМП-СМК, дапсоном и пентамидином (El-Sadr, 1998; Chan, 1999) и поэтому считается хорошим препаратом резерва для профилактики пневмоцистной пневмонии. В форме суспензии для приема внутрь препарат переносится лучше, чем в таблетках (Rosenberg, 2001). Существен-

323

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

ный недостаток длительной профилактики атоваквоном — очень высокая стоимость (около 1000 евро в месяц в некоторых европейских странах).

При достаточном восстановлении иммунной системы (количество лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 в течение 3 месяцев) профилактику пневмоцистной пневмонии без всякого риска можно отменить (Schneider, 1999; Weverling, 1999; Lopez 2001; Ledergerber, 2001). У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1 пневмоцистная пневмония после отмены профилактики развивается редко (Degen, 2002; Mussini, 2003).

Проблема резистентности возбудителя к препаратам, нерешенные вопросы

Отмена медикаментозной профилактики не только уменьшает количество побочных эффектов

истоимость лечения, но и позволяет снизить риск появления устойчивых к ТМП-СМК бактерий, которые у ВИЧ-инфицированных выявляются все чаще (Martin, 1999). Повсеместное использование ТМП-СМК повлияло и на чувствительность пневмоцист. Оценка их лекарственной устойчивости ранее была затруднена, поскольку этот возбудитель за 100 лет после его открытия так и не удалось выделить в культуре. Однако сегодня устойчивость возбудителя можно оценить с помощью расшифровки нуклеотидных последовательностей, кодирующих дигидроптероатсинтетазу. Этот фермент играет важную роль в метаболизме фолатов у многих микроорганизмов и служит мишенью для сульфаниламидов, в частности, сульфаметоксазола

идапсона. Первые мутации гена дигидроптероатсинтетазы у пневмоцист были описаны в 1997 г. В недавнем исследовании мутации этого гена были обнаружены в 43% случаев, в то время как в гене, кодирующем дигидрофолатредуктазу (мишень триметоприма и пириметамина), не было обнаружено ни одной мутации резистентности. Создается впечатление, что, в отличие от сульфаметоксазола, под воздействием триметоприма не происходит селективного отбора устойчивых к нему штаммов пневмоцист, что подтверждает давно возникшее подозрение о том, что триметоприм не обладает активностью против пневмоцист (Ma, 1999). Однако недавно были обнаружены и мутации гена, кодирующего дигидрофолатредуктазу (Nahimana, 2004). Кроме того, в исследованиях с участием больших групп пациентов было показано, что частота случаев выявления мутаций резистентности к сульфаниламидам у пневмоцист в последние годы существенно возросла. Вероятность наличия мутаций резистентности у пневмоцист статистически значимо коррелирует с длительностью предшествующей профилактики и ее неэффективностью (Helweg-Larsen, 1999; Kazanjian, 2000; Nahimana, 2003+2004).

Лечение и профилактика пневмоцистной пневмонии (суточные дозы, если не указано иное)

	Индукционная терапия		Продолжительность: всегда не менее трех недель
	Пневмоцистная пневмония,	ТМП-СМК	ТМП-СМК, 5–6 ампул по 480 мг (80/400 мг) 3 раза в сутки
	среднетяжелое и тяжелое течение		плюс преднизолон, 2–2–0 табл. по 20 мг (5–10 дней)
	Пневмоцистная пневмония,	ТМП-СМК	ТМП-СМК, 3 табл. по 960 мг (160/800 мг) 3 раза в сутки
	легкое течение
	Препараты резерва	Пентамидин	Пентамидин, 200–300 мг в/в в течение 5 дней
			(4 мг/кг), затем уменьшить дозу вдвое При очень легком тече-
			нии: ежедневные ингаляции по 300 мг
		Атоваквон	Атоваквон в форме суспензии, 5–10 мл 2 раза в сутки
			(750–1500 мг 2 раза в сутки)
		Клиндамицин	Клиндамицин, 1 ампула (600 мг) в/в каждые 6–8 часов
		+ примахин	плюс примахин, 1 табл. 30 мг 1 раз в сутки
	Профилактика		При кол-ве лимфоцитов CD4 <200 мкл-1; после эпизода пнев-
			моцистной пневмонии
	Препараты выбора	ТМП-СМК	ТМП-СМК, 1 табл. (480 мг или 80/400 мг) 1 раз в сутки или
			ТМП-СМК, 1 табл. (960 мг или 160/800 мг) 3 раза в неделю
	Препараты резерва	Пентамидин	Пентамидин, 300 мг ингаляционно 1–2 раза в месяц
		Дапсон	Дапсон, 2 табл. по 50 мг 1 раз в сутки
СПИД		Дапсон +	Дапсон, 1 табл. по 50 мг 1 раз в сутки плюс пириметамин,
		пириметамин	2 табл. по 25 мг 1 раз в неделю плюс лейковорин (фолинат
			кальция), 2 табл. по 15 мг 1 раз в неделю
3		Атоваквон	Атоваквон в форме суспензии, 5 мл 2 раза в сутки (750 мг
			2 раза в сутки)
324

Пока не ясно, должно ли выявление мутаций гена дигидроптероатсинтетазы влиять на тактику лечения пневмоцистной пневмонии или служить основанием для замены препарата (Stein, 2004). В датском исследовании, включавшем 144 больных пневмоцистной пневмонией, наличие мутаций гена дигидроптероатсинтетазы коррелировало с более высокой смертностью (HelwegLarsen, 1999). В других исследованиях корреляция между наличием мутаций гена дигидроптероатсинтетазы и смертностью не была статистически достоверной (Crothers, 2005; Valerio, 2007). Следует подчеркнуть, что исследование чувствительности пневмоцист до сих пор носит экспериментальный характер, его результаты плохо воспроизводимы (Beard, 2004).

Расшифровка генома пневмоцисты позволит найти ответ на очень важный вопрос: весьма вероятно, что причиной новых эпизодов пневмоцистной пневмонии может быть заражение новым штаммом, а не реактивация латентной инфекции, как считалось ранее (Stringer, 2002; Nahimana, 2003; Wakefield, 2003). Резервуаром возбудителей могут быть ВИЧ-инфицированные с бессимптомным течением инфекции (Wakefield, 2003), не инфицированные ВИЧ пациенты, получающие глюкокортикостероиды (Maskell, 2003), а также, конечно, больные клинически выраженной пневмоцистной пневмонией. Однако другие специалисты ставят под сомнение возможность передачи пневмоцистной инфекции от человека к человеку (Wohl, 2002). Изоляция больных пневмоцистной пневмонией в настоящее время не обязательна (Thomas, 2004).

Литература к разделу «Пневмоцистная пневмония»

Arasteh K, Heise W, L’age M. Treatment of mild to moderately severe pneumocystis carinii pneumonia with cotrimoxazole versus pentamidine aerosol. Med Klin 1990, 85 Suppl 2:260-3.

Benfield T, Atzori C, Miller RF, Helweg-Larsen J. Second-Line Salvage Treatment of AIDS-Associated Pneumocystis jirovecii Pneumonia: A Case Series and Systematic Review. J AIDS 2008.

Benfield TL, Helweg-Larsen J, Bang D, et al. Prognostic markers of short-term mortality in AIDS-associated Pneumocystis carinii pneumonia. Chest 2001, 119:844-851.

Benson CA, Kaplan JE, Masur H, et al. Treating opportunistic infections among HIV-exposed and infected children: recommendations from CDC, the NIH, IDSA. MMWR Recomm Rep 2004, 53(RR-15):1-112.

Bozzette SA, Finkelstein DM, Spector SA, et al. A randomized trial of three antipneumocystis agents in patients with advanced HIV. N Engl J Med 1995, 332:693-9.

Briel M, Bucher HC, Boscacci R, Furrer H. Adjunctive corticosteroids for Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with HIV-infection. Cochrane Database Syst Rev 2006, 19;3:CD006150. Review.

Bucher HC, Griffith L, Guyatt GH, Opravil M. Meta-analysis of prophylactic treatments against Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasma encephalitis in HIV-infected patients. J AIDS Hum Retrovirol 1997, 15:104-14.

Chan C, Montaner J, Lefebvre EA, et al. Atovaquone suspension compared with aero-solized pentamidine for prevention of PCP in HIVinfected subjects intolerant of trimethoprim or sulfonamides. J Infect Dis 1999, 180:369-76.

Confalonieri M, Calderini E, Terraciano S, et al. Noninvasive ventilation for treating acute respiratory failure in AIDS patients with Pneumocystis carinii pneumonia. Intensive Care Med 2002, 28:1233-8.

Conte JE Jr., Chernoff D, Feigal DW Jr., Joseph P, McDonald C, Golden JA. Intravenous or inhaled pentamidine for treating PCP in AIDS. A randomized trial. Ann Intern Med 1990, 113:203-9.

Crothers K, Beard CB, Turner J, et al. Severity and outcome of HIV-associated Pneumocystis pneumonia containing Pneumocystis jirovecii dihydropteroate synthase gene mutations. AIDS 2005, 19:801-5.

Cruciani M, Marcati P, Malena M, et al. Meta-analysis of diagnostic procedures for Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected patients. Eur Respir J 2002, 20:982-9.

D´Egidio GE, Kravcik S, Cooper CL, Cameron DW, Fergusson DA, Angel JB. Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis is not required with a CD4+ T-cell count < 200 cells/microl when viral replication is suppressed. AIDS 2007;21:1711-5.

Degen O, van Lunzen J, Horstkotte MA, Sobottka I, Stellbrink HJ. Pneumocystis carinii pneumonia after the discontinuation of secondary prophylaxis. AIDS 2002, 16:1433-4.

DiRienzo AG, van Der Horst C, Finkelstein DM, et al. Efficacy of trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention of bacterial infections in a randomized prophylaxis trial of patients with advanced HIV infection. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:89-94.

Dohn MN, Weinberg WG, Torres RA, et al. Oral atovaquone compared with intravenous pentamidine for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. Ann Intern Med 1994;121:174-80.

Edman JC, Kovacs JA, Masur H, et al. Ribosomal RNA sequence shows Pneumocystis carinii to be a member of the fungi. Nature 1988, 334:519-522.

El-Sadr WM, Luskin-Hawk R, Yurik TM, et al. A randomized trial of daily and thrice-weekly trimethoprim-sulfamethoxazole for the prevention of PCP in HIV-infected persons. Clin Infect Dis 1999, 29:775-783.

El-Sadr WM, Murphy RL, Yurik TM, et al. Atovaquone compared with dapsone for the prevention of PCP in patients with HIV infection who cannot tolerate trimethoprim, sulfonamides, or both. NEJM 1998,339:1889-95.

Fillaux J, Malvy S, Alvarez M, et al. Accuracy of a routine real-time PCR assay for the diagnosis of Pneumocystis jirovecii pneumonia. J Microbiol Methods 2008, 75:258-61.

Helweg-Larsen J, Benfield TL, Eugen-Olsen J, Lundgren JD, Lundgren B. Effects of mutations in Pneumocystis carinii dihydropteroate synthase gene on outcome of AIDS-associated PCP. Lancet 1999, 354:1347-51.

Hidalgo A, Falco V, Mauleon S, et al. Accuracy of high-resolution CT in distinguishing between Pneumocystis carinii pneumonia and nonPneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients. Eur Radiol 2003, 13:1179-84.

Hughes W, Leoung G, Kramer F, et al. Comparison of atovaquone (566C80) with trimethoprim-sulfamethoxazole to treat Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. N Engl J Med 1993, 328:1521-7.

325

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

Ioannidis JP, Cappelleri JC, Skolnik PR, Lau J, Sacks HS. A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of Pneumocystis carinii prophylactic regimens. Arch Intern Med 1996, 156:177-88.

Kazanjian P, Armstrong W, Hossler PA, et al. Pneumocystis carinii mutations are associated with duration of sulfa or sulfone prophylaxis exposure in AIDS patients. J Infect Dis 2000, 182:551-7.

Leoung GS, Stanford JF, Giordano MF, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole dose escalation versus direct rechallenge for PCP prophylaxis in HIV-infected patients with previous adverse reaction to TMP-SMZ. JID 2001, 184:992-7.

Lopez Bernaldo de Quiros JC, Miro JM, Pena JM, et al. A randomized trial of the discontinuation of primary and secondary prophylaxis against PCP after HAART in patients with HIV infection. NEJM 2001, 344:159-67.

Ma L, Borio L, Masur H, Kovacs JA. Pneumocystis carinii dihydropteroate synthase but not dihydrofolate reductase gene mutations correlate with prior trimethoprim-sulfamethoxazole or dapsone use. JID 1999, 180:1969-78.

Martin JN, Rose DA, Hadley WK, et al. Emergence of trimethoprim-sulfamethoxazole resistance in the AIDS Era. J Infect Dis 1999, 180:1809-18.

Maskell NA, Waine DJ, Lindley A, et al. Asymptomatic carriage of Pneumocystis jiroveci in subjects undergoing bronchoscopy: a prospective study. Thorax 2003, 58:594-7.

Montgomery AB, Feigal DW Jr., Sattler F, et al. Pentamidine aerosol versus trimethoprim-sulfamethoxazole for Pneumocystis carinii in AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:1068-74.

Morris A, Sciurba FC, Norris KA. Pneumocystis: a novel pathogen in chronic obstructive pulmonary disease? COPD 2008;5:43-51.

Morris A, Wachter RM, Luce J, Turner J, Huang L. Improved survival with highly active antiretroviral therapy in HIV-infected patients with severe Pneumocystis carinii pneumonia. AIDS 2003, 17:73-80.

Mussini C, Pezzotti P, Antinori A, et al. Discontinuation of secondary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected patients: a randomized trial by the CIOP Study Group. CID 2003, 36:645-51.

Mussini C, Manzardo C, Johnson M, et al. Patients presenting with AIDS in the HAART era: a collaborative cohort analysis. AIDS 2008, 22:2461-9.

Nahimana A, Rabodonirina M, Bille J, et al. Mutations of Pneumocystis jirovecii dihydrofolate reductase associated with failure of prophylaxis. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4301-5.

Para MF, Finkelstein D, Becker S, et al. Reduced toxicity with gradual initiation of trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia. J AIDS 2000, 24:337-43.

Rosenberg DM, McCarthy W, Slavinsky J, et al. Atovaquone suspension for treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-infected patients. AIDS 2001, 15:211-4.

Schmoldt S, Schuhegger R, Wendler T, et al. Molecular evidence of nosocomial Pneumocystis jirovecii transmission among 16 patients after kidney transplantation. J Clin Microbiol 2008; 46:966-71.

Schneider MM, Borleffs JC, Stolk RP, Jaspers CA, Hoepelman AI. Discontinuation of prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected patients treated with HAART. Lancet 1999, 353: 201-3.

Skelly MJ, Holzman RS, Merali S. S-adenosylmethionine levels in the diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection. Clin Infect Dis 2008;46:467-71.

Soo Hoo GW, Mohsenifar Z, Meyer RD. Inhaled or intravenous pentamidine therapy for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS. A randomized trial. Ann Intern Med 1990;113:195-202.

Stein CR, Poole C, Kazanjian P, Meshnick SR. Sulfa use, dihydropteroate synthase mutations, and Pneumocystis jirovecii pneumonia. Emerg Infect Dis 2004, 10:1760-5.

Stringer JR, Beard CB, Miller RF, Wakefield AE. A new name (Pneumocystis jiroveci) for Pneumocystis from humans. Emerg Infect Dis 2002, 8:891-6.

Thomas CF Jr, Limper AH. Pneumocystis pneumonia. NEJM 2004, 350: 2487-98.

Toma E, Thorne A, Singer J, et al. Clindamycin with primaquine vs. Trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for mild and moderately severe PCP in patients with AIDS: a multicenter, double-blind, randomized trial (CTN 004). Clin Infect Dis 1998, 27:524-30.

Valerio A, Tronconi E, Mazza F, et al. Genotyping of Pneumocystis jiroveci pneumonia in Italian AIDS patients. Clinical outcome is influenced by dihydropteroate synthase and not by internal transcribed spacer genotype. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;45:521-8.

Wakefield AE, Lindley AR, Ambrose HE, Denis CM, Miller RF. Limited asymptomatic carriage of pneumocystis jiroveci in HIV-infected patients. J Infect Dis 2003, 187: 901-8.

Walzer PD, Evans HE, Copas AJ, et al. Early predictors of mortality from Pneumocystis jirovecii pneumonia in HIV-infected patients: 19852006. Clin Infect Dis 2008;46:625-33.

Watson J. Pneumocystis carinii: where are we now? J HIV Ther 2002, 7:8-12.

Weverling GJ, Mocroft A, Ledergerber B, Kirk O, et al. Discontinuation of Pneumocystis carinii pneumonia prophylaxis after start of HAART in HIV-1 infection. Lancet 1999, 353:1293-8.

Wohl AR, Simon P, Hu YW, Duchin JS. The role of person-to-person transmission in an epidemiologic study of Pneumocystis carinii pneumonia. AIDS 2002, 16:1821-5.

Zolopa A, Andersen J, Powderly W, et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. PLoS 2009, 4:e5575.

3 СПИД

326

Церебральный токсоплазмоз

Хотя заболеваемость церебральным токсоплазмозом в Европе с появлением АРТ существенно снизилась (Abgrall, 2001), он по-прежнему остается самой важной оппортунистической инфекцией, поражающей ЦНС у ВИЧ-инфицированных. Сегодня церебральный токсоплазмоз обычно выявляется у больных, которые не знают о своей ВИЧ-инфекции или не находятся под постоянным медицинским наблюдением. Почти всегда он развивается в результате реактивации латентной инфекции Toxoplasma gondii, внутриклеточного паразита, патогенного для птиц, млекопитающих и человека. В разных странах распространенность токсоплазмоза существенно различается (Porter, 1992). В США она относительно низкая, а в некоторых областях Центральной Европы достигает 90%. Токсоплазма обладает тропностью к ЦНС. Поражения других органов (сердца, мышц, печени, кишечника, легких) встречаются крайне редко и обычно обнаруживаются только на вскрытии.

Церебральный токсоплазмоз — угрожающее жизни заболевание, которое с трудом поддается лечению. В тяжелых случаях остаются стойкие неврологические нарушения с тяжелой инвалидизацией (гемипарезы). Нередко из-за остаточных дефектов порог судорожной готовности пожизненно остается сниженным. Необходимо отметить, что из-за персистирования токсоплазмы в головном мозге рецидивы возможны даже через несколько лет.

В странах Запада наблюдаются некоторые отличия между клиническими случаями церебрального токсоплазмоза в последние годы и в первые годы эпидемии ВИЧ-инфекции (Hoffmann, 2007). Сегодня пациенты с токсоплазмозом обычно не получают антиретровирусную терапию или какую-либо медикаментозную профилактику ОИ. Чаще всего диагноз ВИЧ-инфекции устанавливается одновременно с диагнозом токсоплазменного энцефалита (ТЭ), и ТЭ сегодня чаще выступает в роли СПИД-индикаторного заболевания, чем до наступления эпохи ВААРТ.

Клинические проявления

Клиническая картина зависит от локализации очагов. Заболевание может развиться остро или подостро, с нарастанием симптоматики в течение нескольких дней. Основные симптомы — очаговые неврологические нарушения, включая парезы, нарушения речи и выпадение чувствительности (Porter, 1992). Нередко заболевание начинается с лихорадочного органического психосиндрома со спутанностью сознания. Нередко первым и поначалу единственным проявлением инфекции бывает эпилептический припадок. Характерный симптом, который должен навести на мысль о церебральном токсоплазмозе — головная боль на фоне лихорадки или субфебрильной температуры. Менингеальные симптомы встречаются реже. Атипичные проявления церебрального токсоплазмоза описаны у больных с синдромом восстановления иммунной системы на фоне АРТ (Ghosn, 2003).

Очень редкое, но важное проявление токсоплазмоза — хориоретинит. Он протекает с нарушениями зрения, может развиться вместе с поражением головного мозга или изолированно; его необходимо дифференцировать с цитомегаловирусным ретинитом (Rodgers, 1996). Токсоплазменный хореоретинит следует лечить так же, как церебральный токсоплазмоз.

Диагностика

Церебральный токсоплазмоз изредка развивается при количестве лимфоцитов CD4 более 100 мкл-1; при количестве лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1 он встречается крайне редко (Bossi, 1998). Но его следует подозревать у всех пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1. При появлении очаговой неврологической симптоматики, а также эпилептических припадков у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, необходимо в течение недели выполнить КТ или МРТ головы. В этой клинической ситуации МРТ предпочтительнее, чем КТ, поскольку лучше выявляет очаги. Примерно с равной частотой выявляется либо единичный очаг, либо несколько очагов (2–5), либо множество очагов. Примерно в 9 из 10 случаев вокруг очагов обнаруживается кольцевидное контрастное усиление, которому нередко сопутствует отек. Иногда обнаруживаются кровоизлияния.

327

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)

3 СПИД

Церебральный токсоплазмоз — наиболее вероятный диагноз при любых очаговых изменениях в головном мозге, выявленных методами лучевой диагностики. В дифференциальной диагностике наибольшее значение имеет «атипичный» церебральный токсоплазмоз. Чем больше очагов, тем вероятнее диагноз токсоплазмоза. Однако с помощью методов лучевой диагностики не всегда возможно отличить очаг токсоплазмоза от бактериального абсцесса или лимфомы ЦНС. Дифференциальный диагноз должен включать и редкие заболевания, в том числе прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, инфаркт мозга, туберкулому и криптококкому головного мозга. Также следует подумать и о заболеваниях, не связанных со СПИДом, таких как опухоли головного мозга и сосудистые заболевания.

Биопсию головного мозга для уточнения диагноза выполнять необязательно. При подозрении на токсоплазмоз (по клиническим проявлениям и рентгенологической картине) сначала нужно назначить пробное лечение, при ответе на которое диагноз можно считать подтвержденным. Однако, если на фоне лечения через неделю не будет заметно клинического улучшения, и тем более, если состояние пациента ухудшится, то необходимо выполнить стереотактическую биопсию головного мозга, которая в данной клинической ситуации не только абсолютно показана, но и должна быть выполнена безотлагательно. В СМЖ обычно обнаруживается умеренный цитоз и немного повышенный уровень белка, однако, если на МРТ или КТ выявляются характерные изменения (несколько очагов с контрастным усилением), исследование СМЖ необязательно. Исследование СМЖ на токсоплазму с помощью ПЦР, по нашему опыту, себя не оправдывает, поскольку часто дает ложноотрицательные результаты.

Обязательно нужно проводить серологические исследования на токсоплазмоз в динамике. IgG антитела обнаруживаются у 97% больных церебральным токсоплазмозом, поэтому при отрицательном результате следует повторить исследование в другой лаборатории, и, если отрицательный результат подтвердится, диагноз токсоплазмоза становится маловероятным. Ряд специалистов используют высокие и нарастающие титры IgG как диагностические критерии (Derouin, 1996), однако обоснованность такого подхода не доказана. IgM выявляются редко, поэтому исследование на эти антитела обычно бесполезно. Исследование крови с помощью ПЦР также не дает адекватных результатов (см. обзор: Bretagne, 2003).

Лечение

Лечить церебральный токсоплазмоз сложно. Наиболее часто применяемые комбинации препаратов, как правило, эффективны (убедительных данных о формировании устойчивости к ним нет), однако, по крайней мере, у половины больных лечение приходится менять из-за побочных эффектов, в особенности аллергических реакций. Эффективность сульфадиазина и клиндамицина примерно одинакова при одновременном назначении с пириметамином (Dannemann, 1992). Однако в одном крупном европейском исследовании сульфадиазин показался немного эффективнее, однако статистическое превосходство доказать не удалось (Katlama, 1996). Можно назначать ТМП-СМК. По результатам Кокрановского анализа, накопленные данные не позволяют установить превосходство какой-то одной схемы лечения (Dedicoat, 2006).

Рекомендуется начинать пероральную антимикробную терапию с комбинации сульфадиазина и пириметамина. При аллергии к сульфаниламидам в анамнезе вместо сульфадиазина следует сразу назначить клиндамицин внутрь или внутривенно. Больным с нарушениями сознания клиндамицин назначают внутривенно (хотя бы потому, что они не способны принимать его внутрь). Однако из-за высокой частоты аллергии к сульфадиазину многие специалисты считают, что этот препарат вообще применять не следует. На это можно возразить, что клиндамицин тоже способен вызывать аллергические реакции и серьезные побочные эффекты, например, псевдомембранозный колит (который следует заподозрить в случае упорной диареи). Начиная с самой первой публикации (Leport, 1988) лечение пириметамином рекомендуется в первые дни начинать с насыщающей дозы, однако сравнительных данных, которые бы послужили обоснованием для такой рекомендации, нет. Дозы пириметамина, рекомендуемые в разных руководствах, тоже не совпадают. Например, в США рекомендуется назначать в первый день 200 мг (а затем перейти на дозу 50–75 мг/сут в зависимости от веса тела); а во многих европейских странах в первые три дня пириметамин назначается в дозе 100 мг/сут, а затем

328

50 мг/сут. Необходимо отметить, что, в отличие от клиндамицина, пириметамин также активен при сохранном гематоэнцефалическом барьере, и, таким образом, в некоторых случаях он является единственным активным препаратом.

Из-за миелотоксичности сульфаниламидов и пириметамина, блокирующего фолатредуктазу, которая превращает фолиевую кислоту в фолинат, с самого начала лечения необходимо назначить фолинат кальция (к сожалению, препарат стоит дорого). Фолиевая кислота стоит дешево, но не эффективна, так как в присутствии пириметамина не может превратиться в фолинат (Luft, 2000).

Хорошие результаты также были получены при внутривенном введении ТМП-СМК в тех же дозах, что и для лечения пневмоцистной пневмонии (Canessa, 1992). По крайней мере в двух рандомизированных исследованиях с участием пациентов с токсоплазменным хориоретинитом или энцефалитом было доказано, что эффективность ТМП-СМК сравнима с эффективностью сульфадиазина с пириметамином (Torre, 1998; Soheilien, 2005). При аллергии или непереносимости сульфаниламидов и клиндамицина можно использовать атоваквон с пириметамином (Chirgwin, 2002). В качестве схемы резерва можно применять также комбинацию азитромицина с пириметамином (Bosch-Driessen, 2002), однако данных о ее эффективности очень мало.

Длительность лечения составляет не менее 4 недель, лучше 6 недель, а при использовании менее активных резервных схем терапии — и дольше. Эффективность лечения в первые 14 дней оценивается клинически. Часто состояние пациента улучшается уже в первые дни лечения. Если состояние пациента не улучшилось или даже ухудшилось через 2 недели после начала лечения, то, скорее всего, у него нет токсоплазмоза. В этом случае необходимо пересмотреть диагноз и организовать проведение срочной биопсии мозга. В такой ситуации замена схемы лечения токсоплазмоза нецелесообразна и приведет только к потере драгоценного времени.

Как можно скорее необходимо начать антиретровирусную терапию. Не следует включать в схему АРТ препараты, часто вызывающие аллергические реакции, такие, как ННИОТ. При отсутствии возможности HLA-типирования от применения абакавира также следует воздержаться. Контрольную МРТ выполняют пациентам в стабильном клиническом состоянии и не раньше, чем через 2 недели от начала лечения. Регрессия очагов зачастую становится заметной лишь через 4 недели. При повышении внутричерепного давления или выраженном отеке мозга назначают глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг каждые 6–8 ч). В связи с риском развития аспергиллеза глюкокортикостероиды назначают на короткий срок. Какие бы препараты ни использовались, в первое время необходимо определять показатели клинического анализа крови, уровень глюкозы, активность трансаминаз и показатели функции почек не реже трех раз в неделю. На поддерживающую терапию низкими дозами препаратов можно перейти только после уменьшения размеров очагов на 75% или более.

Профилактика

Профилактика заражения. Лица, у которых нет IgG-антител к токсоплазме, чтобы не заразиться токсоплазмой, не должны употреблять в пищу сырое и полусырое мясо (говядину, баранину, свинину, дичь и т. д.). Несмотря на широко распространенное мнение о том, что ВИЧ-инфи- цированные рискуют заразиться токсоплазмой при обычном контакте с кошками (они являются окончательными хозяевами Toxoplasma gondii), доказательств этому пока не получено. Единственное серьезное исследование по этому вопросу не выявило повышения риска токсоплазмоза у владельцев кошек (Wallace, 1993). Тем не менее, необходимо строго соблюдать правила гигиены (чистку кошачьего лотка нужно проводить только в перчатках; подробнее см. Kaplan, 2002).

Первичная профилактика. Всем ВИЧ-инфицированным, у которых есть IgG к токсоплазме, а количество лимфоцитов CD4 менее 100 мкл-1, показана первичная медикаментозная профилактика. Препаратом выбора служит ТМП-СМК. При аллергии к нему можно провести десенсибилизацию (см. раздел про пневмоцистную пневмонию). Вместо ТМП-СМК можно использовать дапсон в комбинации с пириметамином или без него (в последнем случае дапсон назначают в высокой дозе). Пациентам, у которых в течение трех месяцев или более количество

329

3 11. Оппортунистические инфекции (ОИ)