3 курс / Патологическая физиология / Атеросклероз_сосудов_сердца_и_головного_мозга

260	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
			Еще раз повторим, что любая медика-
			ментозная терапия дислипопротеинемий
			должна проводиться на фоне строгого со-
			блюдения гиполипидемической диеты.
			Подбор диеты, как бы банально это ни
			звучало, действительно является краеу-
			гольным камнем любой терапии, направ-
			ленной на нормализацию уровня липидов
			в крови. Часто одной только коррекции
			диеты бывает достаточно для того, чтобы
			купировать гиперлипидемию, особенно
			если она обусловлена неправильным пи-
			танием или ожирением, а при необходи-
			мости – использовать лекарства. Они дол-
			жны назначаться в дополнение к диетоте-
			рапии, а не вместо нее.
			Построение гиперлипидемической ди-
			еты основано на принципах:
			– ограничение поступления с продукта-
			ми питания насыщенных жирных кислот;
Рис. 204. Уровни холестерина и триглицеридов в плазме крови взрос!			– ограничение поступления холестери-
лых людей в норме и при гиперлипидемиях			на с пищей;
		рения.	– снижение массы тела в случаях ожи-
устанавливается при содержании ТГ, превышающем
200 мг/дл (2,3 ммоль/л), и при нормальном уровне ХС.		Предпосылкой любой лечебной диеты является ее со-
Комбинированная гиперлипидемия сочетает в себе при-		ответствующая питательная ценность [34]. Чтобы удов-
знаки ГХС и ГТГ. В последнее время по рекомендации		летворять существующие нормы, пища должна содер-
многих специалистов в оценку уровня ХС внесены не-		жать достаточное количество витаминов, минеральных
большие изменения: его стали делить на желаемый (ме-		солей и макрокомпонентов. Она должна быть разнооб-
нее 200 мг/дл), пограничный (от 200 до 239 мг/дл) и		разной. Фрукты, овощи и бобовые служат хорошим ис-
высокий (более 240 мг/дл) [30].		точником витаминов А и С, фолиевой кислоты и многих
Умеренное повышение липидов в крови само по себе		микроэлементов. Злаки, хлеб, каши содержат витамины
не представляет большой угрозы с точки зрения разви-		группы В, белок, волокна и некоторое количество желе-
тия атеросклероза, но при сочетании с другими небла-		за. Мясо птиц и рыбы – хорошие источники белка. Не-
гоприятными факторами (курение, повышенное АД,
ожирение, гормональные нарушения и др.) может при-
вести к раннему возникновению ИБС или способство-							Таблица 46
вать прогрессированию патологического процесса.		Желательный, или «целевой» уровень липидов крови
В настоящее время признана необходимой “агрессив-		при проведении первичной и вторичной профилактики
ная” тактика лечения гиперлипидемии у больных ИБС,							атеросклероза
направленная на снижение уровня липидов и атероген-
		Липидные				Профилактика
ных липопротеинов до субнормальных величин [31].
		показатели		Первичная			Вторичная (нали=
Надо особенно подчеркнуть, что эксперты Националь-				(клинических			чие признаков
ной образовательной программы по холестерину США				признаков атеро=			атеросклероза, в
даже не рассматривают уровень общего ХС как пара-				склероза нет)			частности, ИБС)
метр, используемый у больных ИБС для определения				мг/дл		ммоль/л	мг/дл		ммоль/л
показаний к гиполипидемической терапии, а считают
		Общий		<200		<5,2	–		–
нужным опираться только на исследования ХС-ЛПНП,		холестерин (ОХС)
уровень которого у людей, уже имеющих признаки ате-
		ХС=ЛПНП		<130		<3,4	<100		<2,6
росклероза, не должен превышать 100 мг/дл (табл. 46).
		ХС=ЛПВП		>40		>1,0	>4 0		>1,0
Определение общего ХС оставляется для целей скри-
нинга и проведения первичной профилактики у лиц с		ОХС/ХС=ЛПВП			<4,5		<3,5
гиперлипидемией, тогда как у больных с явным атеро-
		ХС=ЛПНП/ХС=ЛПВП			<3,0		<2,5
склерозом и ИБС признано необходимым определять
ХС-ЛПНП уже при первом обследовании [32, 33].		Триглицериды		<150		<1,7	<150		<1,7

7.1. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза

261

жирные сорта мяса можно включать в диету, так как они богаты белком и содержат железо в легко усваиваемой форме. Это же относится и к молочным продуктам: обезжиренное молоко богато кальцием и белком. Яичные желтки богаты холестерином, тогда как в яичном белке содержится, в основном, белок и нет холестерина. В состав большинства орехов входит белок и ненасыщенные жиры, следовательно, они не вызывают повышения концентрации ХС в крови. Таким образом, диета, преследующая своей целью снижение содержания холестерина в рационе, хотя и требует изменения в содержании жиров, может быть достаточно питательной, вкусной и разнообразной (приложение 25).

Многие исследователи полагают, что альтернативой рациону, богатому животными жирами, является характер питания жителей средиземноморских стран, отли- чающийся высоким потреблением мононенасыщенных жиров в виде оливкового масла и клетчатки [35].

Здесь же уместно напомнить об овсяной каше, в которой содержится много клетчатки, как губка, впитывающей в кишечнике жировые частицы, в том числе и холестерин. Овсянка богата липотропными веществами – лецитином, холином, линолевой кислотой, –облегчаю- щими и ускоряющими переработку холестерина, поступающего с пищей [36].

Не лишены значения работы по исследованию возможностей коррекции липидных нарушений с использованием минеральных вод разного химического состава из природных источников Сибири и Дальнего Востока. Показано, что углекислые минеральные воды позитивно влияют на наиболее распространенные типы гиперлипидемий [37].

В модельных экспериментах было установлено, что водный экстракт чеснока подавляет синтез холестерина

âпечени, и, кроме этого, чеснок обладает антиатерогенным и кардиозащитным эффектами, благодаря подавлению агрегации тромбоцитов, повышению фибринолитической и антиоксидантной активности крови, нормализации липидного обмена и снижению повышенного АД [38–40]. Если клинические исследования подтвердят эффективность чесночных препаратов, их можно будет считать идеальным средством для профилактики и лечения гиперлипидемий. Кстати, чеснок можно употреблять в натуральном виде по 1–2 очищенной дольке, запивая молоком. Неприятный запах чеснока изо рта можно удалить, пожевав листья петрушки.

Умеренное потребление алкоголя (не более 20 г/сут

âпересчете на этиловый спирт), по данным зарубежных исследователей, снижает риск смерти от ИБС, благодаря повышению уровня антиатерогенного ХС-ЛПВП и увеличению содержания в крови тканевого активатора плазминогена, в результате чего уменьшается вероятность тромбоза [41, 42]. Однако мы не берем на себя смелость рекомендовать применение алкоголя для профилактики атеросклероза, так как в каждом конкретном случае необходимо сравнивать риск развития заболева-

ния сердца с риском появления алкогольной зависимости, не говоря уже о возможности отравления фальсифицированной продукцией.

Как известно, для нормальной жизнедеятельности организму требуется более 40 эссенциальных пищевых веществ, которых ни один из отдельно взятых продуктов не содержит в достаточном количестве [34, 43]. Поэтому и при гиполипидемической диете пища должна быть разнообразной и набор продуктов здесь вполне достаточен (рыба, курица, тощее мясо, зернобобовые, растительные масла, фрукты, овощи), то есть рацион должен быть сбалансированным и полноценным.

Рекомендации Американской ассоциации кардиологов и Национальной образовательной программы США по холестерину [29, 32] предусматривают ступенеобразный характер построения гиполипидемической диеты, преследующей своей целью прогрессивное ограничение поступления ненасыщенных жиров и холестерина с пищей.

Согласно этим рекомендациям, лица с умеренной гиперхолестеринемией, а также все здоровые люди, должны следовать диете 1-й ступени (табл. 47). Если реакция

Таблица 47

Гиполипидемическая диета 1 й ступени

Состав

Снизить потребность жира до 30% общей калорийности, соотношение между насыщенными, моно и полиненасыщенными жирными кислотам и – 1:1:1.

Содержание холестерина в пище – менее 300 мг/день.

Общие рекомендации

Снизить потребность мяса до 200 г/день.

–Рыбу и домашнюю птицу предпочитать другим видам мяса.

–Включать только курятину или индюшатину без кожи.

–На этой стадии допускается употребление лососевых и другой жирной рыбы.

–Использовать постную телятину, говядину, свинину или молодую баранину.

Ограничить употребление яиц до двух в неделю, включая и те, которые употребляются при приготовлении пищи (белок не ограничен).

Употреблять молоко с содержанием жира не более 1%, йогурт, сыр и творог с пониженным содержанием жира.

Исключить твердые жиры, такие как сливочное масло, плавленные сыры, животные жиры (лярд), кокосовое пальмовое масло, шоколад.

Использовать только растительные масла, оливковое масло или мягкие маргарины.

Допускаются хлеб, злаки, картофель, рис и сдобное тесто, приготовленные без яичных желтков.

Избегать употребления цельномолочных продуктов, мяса с жировыми прослойками, рыбьей икры, потрохов, кондитер ских изделий, в приготовлении которых используются твердые жиры и желтки, и обильных десертов.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

262	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

на эту диету оказалась слабой или у субъекта имеются другие факторы риска атеросклероза, показано соблюдение диеты 2-й ступени (табл. 48). Пациентам с выраженной гиперлипидемией и клиническими проявлениями атеросклероза и ИБС показано назначение диеты 3-й ступени (табл. 49). Эти рекомендации хорошо апробированы, доказали свою эффективность и, несомненно, сыграли важную роль в снижении в США смертности от ИБС.

Отечественные методические рекомендации по диетотерапии атерогенных дислипопротеинемий представлены Р.Г. Огановым с соавт. [43].

С помощью строго соблюдения диеты удается снизить концентрацию сывороточного ХС на 10–20%; обыч- но это происходит в течение первых 3–6 месяцев [44].

У больных ИБС критерием эффективности диетотерапии является уровень ХС-ЛПНП ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), при достижении которого пациент в течение всей последующей жизни должен придерживаться подобранной диеты. Если при контрольном исследовании содержание в крови ХС-ЛПНП превышает 130 мг/дл (3,4 ммоль/л), обсуждаются показания к началу медикаментозной гиполипидемической терапии.

Гиполипидемическое медикаментозное лечение

Таблица 48

Гиполипидемическая диета 2 й ступени

Состав

Снизить потребность жира до 25% общей калорийности, соотношение между насыщенными, моно и полиненасыщенными жирными кислотам и – 1:1:1.

Содержание холестерина в пище – менее 200 мг/день.

Общие рекомендации

Снизить потребность мяса до 170 г/день.

–Ограничить мясо, заменить рыбой или мясом птицы.

–Включать только курятину или индюшатину без кожи и только постное мясо.

Исключить яичный желток, а белок и его заменители не ограничены.

Употреблять молоко с содержанием жира до 0,5%, сыр и творог с пониженным содержанием жира.

Исключить твердые жиры, такие как сливочное масло, плавленные сыры, животные жиры (лярд), кокосовое, пальмовое масло, шоколад.

Использовать только растительные масла, оливковое масло или мягкие маргарины.

Можно употреблять все фрукты и овощи, кроме кокосовых орехов, оливок и авокадо.

Допускаются хлеб, злаки, картофель, рис и сдобное тесто, приготовленные без яичных желтков. Ограничить крахмалистую пищу для предотвращения увеличения веса.

Избегать употребления цельномолочных продуктов, мяса с жировыми прослойками, рыбьей икры, потрохов, кондитер ских изделий, в приготовлении которых используются твердые жиры и яичные желтки, и обильных десертов.

имеет свои особенности в зависимости от клинической ситуации. Так, гиперхолестеринемия у лиц без признаков атеросклероза требует поэтапного диетического вмешательства, и, если не достигнуты “желательные” уровни ХС, назначается медикаментозное лечение. Исклю- чение составляют лица с высоким содержанием ХС (более 300 мг/дл), которым лекарственное лечение необходимо начинать как можно раньше [30, 44]. У больных ИБС со стенокардией или недавно перенесенным инфарктом миокарда гиперлипидемия имеет совершенно иное клиническое значение. У этих пациентов высок риск обострения заболевания, поэтому мы не можем спокойно рекомендовать им диету и неторопливо подбирать гиполипидемическое средство. Больного ИБС необходимо лечить более активно, чтобы уже в первые месяцы от начала лечения вызвать отток холестерина из сосудистой стенки и предотвратить обострение ИБС [45–47].

К настоящему времени изучено большое количество веществ, обладающих гиполипидемическим действием и имеющих различную химическую структуру. В основе клинической классификации таких фармакологических препаратов лежит разделение лекарств на две группы в зависимости от того, действуют они на липопротеины, богатые триглицеридами, или на липопротеины, богатые холестерином (рис. 205):

– препараты с преобладающим влиянием на общий ХС

Таблица 49

Гиполипидемическая диета 3 й ступени

Состав

Снизить потребность жира до 20% общей калорийности, соотношение между насыщенными, моно и полиненасыщенными жирными кислотам и – 1:1:1.

Содержание холестерина в пище – менее 150 мг/день.

Общие рекомендации

Снизить потребность мяса до 85 г/день.

–Ограничить мясо, заменить рыбой или мясом домашней птицы.

–Включать только курятину или индюшатину без кожи и постное мясо.

Исключить желток, а белок и его заменители не ограничены.

Ограничить молочные продукты снятым молоком, йогуртом и сыром с содержанием жира менее 1%.

Исключить твердые жиры, использовать только растительные масла, оливковое масло или мягкие маргарины в небольшом количестве.

Можно употреблять все фрукты и овощи, кроме кокосовых орехов, оливок и авокадо.

Допускаются хлеб, злаки, картофель, рис и сдобное тесто, приготовленные без яичных желтков. Исключить цельномолочные продукты, мясо с жировыми прослойками, икру, потроха, кондитерские изделия, в приготовлении которых используются твердые жиры и яичные желтки, и обильные десерты.

7.1. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза

263

Х С

ТГ

Секвестранты желчных кислот

Фибраты

Пробукол

Никотиновая кислота

Рыбий жир

Статины

Рис. 205. Характеристика основных гиполипидемических средств по их преимущественному действию на уровень холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ)

плазмы и ХС-ЛПНП (ингибиторы синтеза ХС, секвестранты желчных кислот, пробукол);

–препараты с преобладающим влиянием на уровень плазменных триглицеридов и ЛПОНП (фибраты, никотиновая кислота, рыбий жир).

Очевидно, что при такой номенклатуре спектры действия препаратов, принадлежащих к разным группам, будут в той или иной мере перекрываться, как, впрочем, перекрываются и соответствующие признаки различных типов гиперлипидемий [6].

Другое разделение [30] основано на механизме действия лекарств и выглядит следующим образом:

1)средства, стимулирующие удаление ХС-ЛПНП, действующие через рецепторные механизмы (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, секвестранты желчных кислот);

2)средства, уменьшающие скорость образования ХСЛПНП, ограничивая синтез их предшественников – ЛПОНП (никотиновая кислота);

3)средства, ускоряющие катаболизм* ЛПОНП (фибраты);

4)средства, стимулирующие удаление ХС-ЛПНП по нерецепторному пути (энтеросорбенты).

Для коррекции атерогенных дислипопротеинемий применяется широкий спектр лекарственных препаратов [30, 44, 48, 49]:

–ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины);

–секвестранты желчных кислот (смолы);

–производные фибриковой кислоты (фибраты);

–никотиновая кислота;

–пробукол;

–гепарины;

–эссенциальные фосфолипиды;

–препараты (пищевые добавки) на основе рыбьего жира.

Первые 4 группы препаратов (статины, смолы, фибраты, никотиновая кислота) являются классическими липиднормализующими средствами, разработанными для этой цели. Исключением является никотиновая кислота, которая, скорее, была приспособлена к этой группе лекарств. Остальные средства являются либо пищевыми добавками (эйконол, максепа, алисат), либо лекарствами других классов, но имеющих, в том числе липидкорригирующий эффект (пробукол, гепарины, эссенциале).

В идеальном варианте было бы крайне желательным, чтобы гиполипидемический препарат, снижая в крови содержание атерогенных липопротеинов (ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП), не влиял, а еще лучше повышал бы уровень антиатерогенного ХС-ЛПВП (табл. 50).

Среди лечебных препаратов, способных снижать содержание в крови общего ХС и ХС-ЛПНП наибольшее признание получили статины. К препаратам этой группы относятся: ловастатин (мевакор, медостатин), симвастатин (зокор), правастатин (правакол, липостат), флувастатин (лескол), которые зарегистрированы в России и сейчас разрешены к клиническому применению. Активность флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина по снижению уровня ХС и ХС-ЛПНП соотносится как 1:2:2:4. Это означает, что одинаковой степени гиполипидемического эффекта можно достичь, принимая 10 мг симвастатина, 20 мг ловастатина или правастатина, или 40 мг флувастатина (табл. 51). При этом частота побочных действий этих препаратов в указанных дозах существенно не различаются [50, 51].

Важно также, что, в отличие от других гиполипидемических препаратов, статины не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный и пуриновый обмен, что позволяет использовать эти препараты при лечении гиперлипидемии у больных с ожирением, сахарным диабетом, подагрой. Они не изменяют фармакокинетики других лекарственных препаратов, таких как бета-адре- ноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ [30].

Поиски новых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы продолжаются. Создан препарат пролонгированного действия аторвастатин с выраженным холестерин-сни- жающим эффектом и отчетливым действием на повышенной уровень триглицеридов [52, 53]. Среди соединений этого ряда надо упомянуть церивастатин, который проявляет достаточный гиполипидемический эффект в крайне низких (0,2–0,3 мг) суточных дозах [54].

Анализ данных литературы и наши собственные наблюдения свидетельствуют, что статины являются эффективными и безопасными при длительном применении гиполипидемическими средствами, которые в каче- стве монотерапии или в комбинации с другими липиднормализующими препаратами могут с успехом использоваться у большинства больных с гиперхолестеринемией, не поддающейся коррекции с помощью диетотерапии.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

264	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Таблица 50

Принципиальные механизмы действия и влияние на уровень липидов и липопротеинов наиболее широко применяемых гиполипидемических препаратов

Название

Первичный

Влияние на уровень липидов и ЛП

препаратов

эффект

ОХС

ТГ

ЛПОНП

ЛПНП

ЛПВП

Статины (лова

Угнетение син

↓↓↓

↓

↓

↓↓↓

↑

статин, праваста

теза ХС

тин, симвастатин,

в печени

флувастатин и др.)

Секвестранты

Активация

↓↓↓

↑

↑

↓↓

−

желчных кислот

катаболизма

(холестирамин,

ЛПНП в

колестипол и др.)

печени

Фибраты (кло

Активация

↓

↓↓↓

↓↓↓

↓

↑

фибрат, безафиб

катаболизма

рат, фенофибрат,

ЛПОНП

гемфиброзил и др.)

Никотиновая

Угнетение

↓

↓↓

↓↓

↓

↑↑

кислот а и ее

образования

производные

ЛПОНП

(аципимокс, эн

дурацин и др.)

Пробукол

Ускорение ката

↓

−

−

↓

↓

болизма ХС. Ан

или ↑

или ↑

тиоксидантное

действие

Эссенциальные

Активация ката

↓

↓

↓

↓

↑

фосфолипиды

болизм а ЛПН П и

(липостабил и др.)

образования ЛПВП

Рыбий жир

Торможение син

−

↓↓

↓↓

−

−

( ω 3 жирные

теза ТГ в печени,

ил и ↓

ил и

↓

или ↑

кислоты)

активация окис

ления ЖК в тканях

Таблица 51

Влияние статинов

нпа уровень ХС ЛПНП

Суточная доза, мг

ловастатин

правастатин

флувастатин

симвастатин

1 0

↓ 1 7–20%

↓ 1 7 – 2 5 %

↓ 1 6 – 1 9 %

↓ 2 7 – 3 0 %

2 0

↓

25–28%

↓

21–29%

↓

19–21%

↓

28–38%

4 0

↓

31–35%

↓

26–30%

↓

25–26%

↓

37–41%

8 0

↓

31–46%

↓ 3 4 – 3 5 %

↓ 46%

показаний, возможное побочное действие и переносимость препаратов (приложение 27).

При выборе лекарства, наряду с его эффективностью, следует учитывать способность пациента переносить данное средство, а также приверженность больного к лечению. При этом пациент должен уча- ствовать в таком обсуждении и ему может предоставляться право выбора из нескольких лекарственных средств до принятия решения об окончательной тактике лече- ния. Вот некоторые примеры такого предварительного обсуждения:

•статины лучше всего подходят больным, получающим много лечебных воздействий, с клиническими проявлениями прогрессирующего атеросклероза и с тяжелыми формами гиперхолестеринемии [31, 33, 50]. Пациента могут волновать вопросы отсутствия информации о побоч- ных эффектах при длительном лечении статинами, а также о довольно высокой стоимости этих препаратов в аптечной сети;

•секвестранты желчных кислот (смолы) лучше всего подходят для молодых пациентов, людей мотивированных и убежденных в необходимости лечения и его безопасности. Их не следует назначать пациентам, страдающим запорами, геморроем, рецидивирующими симптомами язвенной болезни или пищеводной грыжи, а также больным, длительное время принимавшим много лекарств, или лицам, много разъезжающим по разным местам;

•никотиновая кислота лучше всего подходит, когда важно сравнительно низкая стоимость лекарства и удобство применения в виде таблеток эндурацина пролонгированного действия; она также показана для длительного лечения больных ИБС при отсутствии побочных эффектов [48, 49, 55]. Однако этот препарат плохо переносится женщинами с приливами в предменструальном периоде.

В клинической практике выбор препарата и оптимальная его дозировка представляются довольно сложными задачами. Искусство врача заключается в точном выборе наиболее подходящего для данного больного препарата с учетом комплекса клинических характеристик пациента. Другими словами, при назначении гиполипидемической терапии (на фоне обязательного соблюдения диеты) необходимо учитывать сочетание биохимических и клинических синдромов, наличие противо-

К сожалению, в определенном проценте случаев монотерапия гиполипидемическими средствами даже в максимальной дозе может не дать желаемого эффекта. Тогда приходится прибегать к значению комбинированной терапии двумя или даже тремя препаратами. Ниже представлены некоторые ситуации, когда требуется такое лечение.

1.Выраженная гиперхолестеринемия, когда уровень общего ХС выше 300 мг/дл (8,0 ммоль/л), в сочета-

7.1. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза

265

нии с гипертриглицеридемией (уровень ТГ более 400 мг/дл, или 4,6 ммоль/л). В этих случаях монотерапия статинами может оказаться недостаточной для нормализации уровня триглицеридов, а монотерапия фибратами – недостаточной для коррекции гиперхолестеринемии. В таких ситуациях рекомендуют добавлять к основному препарату другое из указанных выше лекарств [56]. Доза добавляемого средства должна быть на уровне начальной и может увеличиваться постепенно после повторного исследования липидов через 2 мес от начала комбинированного лечения.

2.Выраженная гиперхолестеринемия в сочетании с пониженным содержанием в крови ХС-ЛПВП (менее 39 мг/дл, или 1,0 ммоль/л). В подобных случаях монотерапия статинами может существенно снизить уровень общего ХС и лишь умеренно воздействовать на концентрацию ХС-ЛПВП в крови. Если после 2- месячной монотерапии статинами уровень ХС-ЛПВП остается низким, то требуется добавление к лечению какого-либо препарата никотиновой кислоты.

3.Выраженная гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем ХС-ЛПВП служит показанием для назначения комбинации фибрата с никотиновой кислотой.

4.Выраженная гиперхолестеринемия в сочетании с гипертриглицеридемией и низким содержанием ХСЛПВП, не корригируемая комбинацией статина и фибрата, требует добавления никотиновой кислоты.

5.При выраженной изолированной гиперхолестеринемии, когда с помощью статина либо секвестранта в максимально рекомендуемой дозе не удается добиться нормализации уровня общего ХС, необходимо на- чать комбинированную терапию статином и секвестрантом, или статином и никотиновой кислотой, или секвестратом и никотиновой кислотой.

6.При выраженной изолированной гипертриглицеридемии, когда монотерапия фибратом либо препаратом рыбьего жира не позволяет добиться нормализации уровня триглицеридов, необходимо к первому препарату добавить никотиновую кислоту.

Следует помнить, что при комбинированной терапии вероятность развития побочных действий увеличивается. В первую очередь, это касается осложнений, связанных с поражением печени (комбинация статинов и никотиновой кислоты, статинов и фибратов, фибратов и никотиновой кислоты), и поражением мышц (статины и фибраты).

При появлении подобных осложнений и/или изменениях биохимических показателей (превышение в 3 раза нормальных значений АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, свидетельствующих о гепатотоксическом влиянии препаратов; превышение активности КФК в 3 раза в со- четании или без явлений миопатии) лечение гиполипидемическими препаратами следует прекратить. После нормализации указанных биохимических показателей

следует подумать о выборе других лекарств или о продолжении прежней терапии, но с назначением меньшей дозы препаратов.

Пациентам, получающим лекарства и их комбинации, приведенные выше, необходимо обеспечить эффективный контроль за уровнем липидов и липопротеинов в плазме крови. Больным, у которых не произошло нормализации липидных показателей, в добавление к лекарственным средством могут быть использованы иные пути коррекции дислипидемии.

Радикальные, или нефармакологические методы ле- чения нарушений липидного обмена никогда не следует применять до тех пор, пока не будет установлено, что активные медикаментозные способы либо бессильны в борьбе с гиперлипидемией, либо не переносятся пациентом [57]. К радикальным методам относятся экстракорпоральное удаление липопротеинов, а также операции частичного илеошунтирования, портакавального шунтирования и трансплантация печени. В основном эти методы применяют в случаях тяжелой семейной гиперхолестеринемии, хотя иногда к ним прибегают и при лечении больных с другими формами гиперлипидемии.

В последние 30 лет получила распространение своеобразная отрасль дезинтоксикационных мероприятий – экстракорпоральное очищение крови. Методы, применяемые с этой целью: плазмаферез, плазмафильтрация, гемо- и плазмасорбция – по результативности и, по-ви- димому, по механизму действия, близки между собой [57–59]. Однако на сегодняшний день плазмаферез и гемосорбция уступает место иммунологическим методам лечения гиперлипидемии с применением высокоселективных сорбентов. В частности, ЛПНП-аферез представляет собой иммуноадсорбционный метод селективного связывания и экстракорпорального удаления атерогенных липопротеинов из плазмы крови.

При проведении ЛПНП-афереза пациента подклю- чают к системе экстракорпорального кровообращения, которая посредством плазмафильтров и проточных плазмасепараторов центрифужного типа разделяет кровь на клеточные элементы и плазму, поступающую в иммуносорбентную колонку (рис. 206). В качестве иммуносорбента используется гель нерастворимой полисахаридной матрицы агарозы (или сефарозы) с ковалентно привязанными моноспецифическими поликлональными бараньими антителами против ЛПНП плазмы человека. После перфузии через иммуносорбционные колонки очищенная от ЛПНП плазма соединяется с эритроцитами и возвращается пациенту.

Под нашим наблюдением с 1992 г. находится больной с тяжелым нарушением липидного обмена (при поступлении в клинику уровень общего ХС составлял 337 мг/дл, или 8,7 ммоль/л) и выраженным стенозирующим атеросклерозом коронарных, сонных и подвздошных артерий. В течение первого года процедуры ЛПНП-афе- реза проводили через каждые 2 недели. После снижения содержания общего ХС в плазме до субнормальных

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

266	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Рис. 206. Схема экстракорпоральной иммуносорбции ате рогенных липопротеинов

величин к лечению был добавлен ловастатин, а еще че- рез год – эндурацин для повышения фракции ХС-ЛПВП и коррекции гипертриглицеридемии. Такой подход позволил значительно уредить сеансы ЛПНП-афереза, поддерживать сравнительно низкий уровень липидов в плазме крови. К настоящему времени у больного значительно уменьшилась выраженность стенокардии, повысилась толерантность к физической нагрузке. Таким образом, оптимальная комбинация экстракорпорального и медикаментозного лечения тяжелой, в данном случае семейной, гиперхолестеринемии является достаточно эффективной и позволяет предотвратить прогрессирование атеросклеротического процесса и его клинических проявлений.

В отдельных случаях для лечения гиперхолестеринемии, не поддающейся диетотерапии и лекарственным воздействиям, применяют операцию частичного илеошунтирования, известную как операция Бухвальда [60]. Суть этой операции состоит в выключении большей ча- сти подвздошной кишки (до 200 см) из активного пищеварения, точнее, всасывания, путем наложения анастомоза между ее проксимальным концом и начальным отделом толстой кишки. Основным результатом такой операции является 4-кратное усиление экскреции желчных кислот, что ускоряет катаболизм ХС в печени, в итоге возрастает его выведение через кишечник. Уровень общего ХС в плазме снижается на 30–40%, а ХС-ЛПВП не изменяется или даже слегка возрастает [30, 44, 57].

Операция портакавального шунтирования, приводившая к значительному снижению содержания ХС-ЛПНП в крови вследствие уменьшения кровотока через печень, была использована у небольшого числа больных с семейной гиперхолестеринемией, и в настоящее время вытеснена другими методами лечения [57].

Трансплантация печени считается самым действенным способом лечения гомозиготной формы семейной

гиперхолестеринемии, позволяющим почти полностью нормализовать показатели липидного обмена [61]. Однако эта операция не получила широкого распространения из-за сложности ее выполнения и высокого риска послеоперационных осложнений. Основным недостатком операции является необходимость пожизненного применения иммунодепрессантов.

Генно-инженерные подходы, без сомнения, станут новым словом в лечении многих наследственных заболеваний и, вполне очевидно, что больные с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии являются одними из первых кандидатов для такого рода лечения [62].

Генетическая терапия основывается на переносе генов, контролирующих синтез тех или иных аполипопротеинов или их рецепторов в тканях больных, у которых функции собственных одноименных белков нарушены [63]. Первые попытки генетической коррекции наследственного дефекта апо-рецепторов уже осуществлены. Для этого первоначально проводят резекцию 15% массы печени пациента и удаленные печеночные клетки выращивают в условиях культивирования, затем с помощью рекомбинантных ретровирусов в эти клетки переносят нормально функционирующий ген апо-рецеп- тора, после чего клетки, получившие ген, возвращают больному путем инъекции в воротную вену [64].

Âнастоящее время разрабатываются более удобные

èменее сложные методы введения и экспрессии генов в организм человека, не требующие хирургического вмешательства, успешное внедрение которых в клиническую практику будет означать начало новой эры в медицине – генной терапии нарушений обмена веществ.

Опасно ли снижение холестерина до низкого уровня? На этот вопрос дан исчерпывающий ответ в обзорной статье А.Н. Климова [65]. В частности, высказывается мнение, что для холестерина крови, как, впрочем, и для триглицеридов, не существует клинической границы, ниже которой существовала бы опасность развития патологических реакций. Если учесть, что в результате даже самой эффективной терапии уровень общего ХС в крови редко удается снизить до 155–160 ìã/äë (4,0–4,1 ммоль/л), а такой уровень имеет примерно половина населения мира, проживающего в Китае, Индии, странах Юго-Восточной Азии, Африки и Южной Америки, все лица юношеского возраста независимо от места проживания, а также вегетарианцы [66], то вряд ли есть основания с чисто физиологических позиций говорить об опасности лекарственного снижения концентрации холестерина в крови.

К настоящему времени завершено большое количе- ство многоцентровых клинических исследований, проведенных на тысячах обследованных, в которых изуча- лась эффективность гиполипидемических препаратов в первичной и вторичной профилактике ИБС, их влияние на результаты коронарной ангиографии, ультразвукового исследования сонных артерий [45, 47, 48, 50, 67]. Для

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

	7.1. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза	267
	обозначения подобных исследований признаком хоро-	собные разрушать коллаген, может служить причиной
	шего тона стало предлагать оригинальные аббревиату-	разрывов капсулы атеросклеротической бляшки [69].
	ры, имеющие какое-нибудь символическое значение, на-	Гиполипидемические средства, удаляя эфир холес-
	пример, STARS, MARS, REGRESS и т.д.	терина именно из этих бляшек, способствуют уменьше-
	В этих многоцентровых, рандомизированных, пла-	нию липидного ядра, выраженности воспалительной
	цебо-контролируемых и многолетних исследованиях	реакции и укреплению фиброзной капсулы. Процесс
	эффектов липидснижающей терапии установлено не-	уменьшения вероятности нарушения целостности обо-
	сколько очень важных факторов [30, 44, 48, 68]:	лочки бляшки обозначают как ее стабилизацию [48, 68,
	• Данные, полученные как в контрольных группах, так	70].
	и в группах вмешательства, показывают, что атеро-	С процессами атерогенеза и тромбообразования тес-
	склероз – непрерывно прогрессирующий процесс.	но связаны ангиоспастические реакции через механиз-
	• Снижение в крови уровня холестерина под влияни-	мы дисфункции эндотелия и нарушения простациклин-
		тромбоксанового баланса. Уменьшение продукции про-
	ем гиполипидемической терапии приводит к замед-
		стациклина эндотелием ведет к падению антиагрегаци-
	лению прогрессирования атеросклероза, как коронар-
		онной активности сосудистой стенки, а снижение син-
	ного, так и других локализаций.
		теза тканевого активатора плазминогена приводит к сни-
	• Подтверждено положение о том, что атеросклероз –
		жению антитромботических свойств эндотелия [68–70].
	генерализованный процесс, и его уменьшение в од-	Несмотря на то, что механизмы положительного дей-
	ном месте, например, в сонных артериях, сопровож-	ствия гиполипидемических препаратов на состояние
	дается косвенными признаками уменьшения выра-	эндотелия и тканевую перфузию до конца не изучены,
	женности в другом сосудистом бассейне.	уже сегодня доказано улучшение вазомоторной функции
	• Для проявления терапевтического влияния стенозы	эндотелия и восстановление способности коронарных
	коронарных артерий требуется значительное время	артерий к дилатации под влиянием активной липид-нор-
	(не менее 2 лет).	мализующей терапии [71]. Кроме того, установлена до-
	• Снижение уровня холестерина сопровождается бы-	статочно выраженная антитромботическая активность
	стрым уменьшением числа сердечно-сосудистых ос-	некоторых гиполипидемических препаратов, в частно-
	ложнений, более быстрым и более выраженным, чем	сти, статинов [72].
	можно ожидать, исходя из динамики стенозирующе-	Суммируя изложенное, клиническое улучшение те-
	го атеросклероза.	чения атеросклероза и ИБС под влиянием гиполипиде-
	Последний вывод, действительно, вызывает недоуме-	мического лечения объясняется в настоящее время сле-
		дующими причинами (рис. 207):
	ние и законный вопрос: чем можно объяснить такое па-
		– стабилизацией атеросклеротических бляшек;
	радоксальное несоответствие между незначительным
	уменьшением коронарного стеноза (лишь на 1–2%) на	– улучшением функционального состояния эндотелия
	фоне гиполипидемического лечения и существенными	артерий;

положительными сдвигами в клиническом течении ИБС?

Здесь, прежде всего, необходимо на-

Лечебное и/или профилактическое воздействие на атерогенную

помнить, что при атеросклерозе развитие

гипер- и дислипидемию

острого ишемического синдрома (неста-

бильной стенокардии, инфаркта миокар-

Нормализация или снижение уровня атерогенных липидов в крови,

увеличение концентрации липопротеидов высокой плотности

да) связывают с прогрессированием гемо-

динамически незначимых стенозов арте-

рий. Образующие такие стенозы “моло-

Частичный

Предотвра-

Стабилизация

Усиление

Положительное

регресс

щение

«мягких»

антитромбоген-

воздействие на

дые” атеросклеротические бляшки содер-

атеро-

развития

бляшек

ного потенци-

эндотелий-

жат много липидов, имеют тонкую фиб-

склероти-

атерома-

ала крови

зависимый

розную капсулу, богатую пенистыми клет-

ческих

тозных

фактор

бляшек

бляшек

расслабления

Предотвращение

ками, и потому больше предрасположены

артерий

к разрыву оболочки с последующим кон-

тромбообразования

тактом липидного содержимого атеромы

Улучшение

Улучшение клинического течения

Предотвращение

с кровью, кровоизлиянием в бляшку и

коронарного

заболевания, уменьшение числа инфарктов

спазмов венечных

тромбозом [25, 26]. Кроме тонкой фиброз-

кровотока

миокарда, случаев нестабильности

артерий

ной капсулы такие уязвимые бляшки име-

ют выраженную воспалительную реак-

Снижение смертности, увеличение продолжительности жизни

цию, а повышенная активность макрофа-

	гов, выделяющих металлопротеазы, спо-	Рис. 207. Схема механизмов положительного действия гиполипидеми
		ческого лечения атеросклероза

268	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

–улучшением текучести крови, ее вязкостных свойств;

–нормализацией функции тромбоцитов;

–уменьшением тромбогенного потенциала крови;

–частичной регрессией атеросклеротических бляшек;

–предотвращением появления новых очагов поражения сосудов.

Таким образом, имеются все основания для вполне определенного вывода: гиполипидемические вмешательства приводят к стабилизации стенозирующего процесса в артериях или даже к регрессии атеросклеротических бляшек, то есть обладают не только антиатерогенным (первичным профилактическим), но и антиатеросклеротическим (терапевтическим) действием. Поэтому, еще раз повторяем, больные атеросклерозом и ИБС должны получать гиполипидемическое лечение, независимо от уровня общего ХС в плазме крови, критерием эффективности проводимой терапии служит уровень ХСЛПНП ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), а также улучшение клинических показателей.

Выше были представлены общие принципы и методы лечения больных атеросклерозом независимо от его локализации. Мы считаем также целесообразным отдельно остановиться на лечении атеросклеротического поражения сосудов определенных локализаций и в первую очередь – коронарных и мозговых.

7.2. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ СТЕНОКАРДИИ И ИНФАРКТА МИОКАРДА

Приступая к лечению больного ИБС, врач должен правильно информировать его о сущности заболевания, подробно, но осторожно объяснить, почему возникают приступы стенокардии и как их предупреждать. Значе- ние диагноза ИБС следует разъяснить таким образом, чтобы больной не потерял оптимизма и выработал правильное отношение к своему заболеванию.

Изменение образа жизни больного, упорядочение режима труда и отдыха, устранение физических и психоэмоциональных перегрузок, а при необходимости рациональное трудоустройство – все эти мероприятия являются обязательными слагаемыми любой программы лечения больного ИБС с приступом стенокардии. Игнорирование общих мероприятий и надежда только на помощь антиангинальных средств – грубая ошибка. Рекомендации врача должны быть не общими, а конкретными, индивидуализированными, основанными на данных о производственных нагрузках, привычках и семейных отношениях больного.

Следует обратить внимание на факторы риска, имеющиеся у больного, и настоятельно убедить его в необходимости и возможности их устранения. Кроме того, полезны дозированные динамические физические тренировки, уровень которых определяется функциональным классом стенокардии.

К важнейшим общим мероприятиям относится назначение низкокалорийной диеты, направленной на устранение ожирения, нередко сопутствующего ИБС. Надо особенно подчеркнуть необходимость коррекции нарушений липидного обмена с помощью средств и методов, описанных в предыдущем разделе. Соответствующие диетические ограничения назначаются при сопутствующей артериальной гипертонии (поваренная соль), явных и латентных нарушениях углеводного обмена (простые углеводы). Одним из самых опасных факторов, отягощающих ИБС, является курение, поэтому врач должен приложить максимум усилий, чтобы помочь больному преодолеть эту привычку [73].

Эти общие мероприятия имеют важное значение на всех этапах развития заболевания и должны сочетаться со всеми прочими видами медикаментозного и хирургического лечения коронарного атеросклероза.

Антиангинальные, антитромботические и метаболические препараты для лечения хронической ИБС

Чтобы лучше понять механизмы терапевтического действия препаратов, применяемых для лечения стенокардии, необходимо коротко напомнить некоторые аспекты патогенеза хронических форм ИБС.

Несмотря на значительное разнообразие клинических проявлений ИБС, в основе патогенеза всех форм заболевания лежит нарушение равновесия между потребностью сердечной мышцы в кислороде и доставкой его с кровью по коронарным артериям, что приводит к возникновению ишемии, а в тяжелых случаях – и некроза миокарда (рис. 208). Как видно из рисунка, детерминантами, определяющими потребность миокарда в кислороде, являются частота сердечных сокращений (ЧСС), сократимость и напряжение миокарда (преднагрузка и постнагрузка). Их увеличение сопровождается повышением потребности сердца в кислороде, а уменьшение – снижением кислородных запросов миокарда [44]. При стенокардии и других хронических формах ИБС стенозирующий атеросклероз крупных субэпикардиальных артерий обнаруживается у 85–95% больных [74]. Сле-

ЧСС

А/в разница

Поступле-

Потребле-

О2

ние О2

ние О2

Сократимость

Напряжение

Коронарный

стенки

кровоток

Резистент-

Объем

Давление в

Давление

ность

желудочков

желудочках

в аорте

коронарных

сосудов

ИШЕМИЯ

Рис. 208. Основные механизмы поддержания кислород ного баланса миокарда

7.2. Медикаментозное лечение стенокардии и инфаркта миокарда

269

довательно, возможность кровоснабжения сердечной мышцы у таких больных в большинстве случаев весьма ограничены, и при повышении потребности миокарда в кислороде, например, при нагрузках, легко может возникать несоответствие между потребностью в кислороде и его доставкой с кровью по стенозированным венеч- ным артериям. Это несоответствие у одних больных проявляется стенокардическими болями, у других оно протекает бессимптомно и обнаруживается лишь при использовании специальных инструментальных методов.

В соответствии с этими представлениями становится очевидным, что наиболее перспективными и эффективными подходами и методами лечения ИБС будут те, которые направлены, с одной стороны, на морфологи- ческие изменения в коронарных артериях, а с другой – на восстановление нарушенного кислородного баланса миокарда. В оптимальном варианте, лечение ИБС должно преследовать решение следующих стратегических задач:

–предупреждение приступов ишемии (стенокардии);

–профилактика инфаркта миокарда и снижение летальности;

–замедление прогрессирования атеросклероза;

–улучшение качества и увеличение продолжительности жизни;

–сохранение трудоспособности больных.

Для длительной терапии больных ИБС со стенокардией напряжения используются две основные группы лекарственных препаратов: антиангинальные, или антиишемические препараты и препараты с иным механизмом действия (табл. 52). В тяжелых случаях прибегают к хирургическому восстановлению коронарного кровотока.

До недавнего времени улучшить кровоснабжение миокарда у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения можно было лишь с помощью оперативных вмешательств. В последние годы, как мы уже указывали, доказана способность некоторых гиполипидемических препаратов (в частности, из группы статинов) замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза, а в некоторых случаях – вызывать обратное его развитие. Кроме этого, установлено, что длительное применение ацетилсалициловой кислоты значительно уменьшает вероятность развития у больных инфаркта миокарда. Поэтому, по современным представлениям, в лече- нии стабильной стенокардии напряжения, наряду с антиангинальными препаратами, рекомендуется использовать аспирин (от 80 до 160 мг/сут) и какой-либо гиполипидемический препарат из группы статинов [74]. Ориентиром эффективности гиполипидемической терапии служит уровень ХС-ЛПНП в плазме крови до 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) и ниже.

Основу медикаментозной терапии стабильной стенокардии напряжения составляют три группы антиангинальных препаратов:

Таблица 52

Основные препараты, применяемые при лечении стабильной стенокардии напряжения

Антиангинальные		Препараты с иным
препараты		механизмом действия
Нитровазодитаторы		Антитромботические препараты
изосорбида динитрат		ацетилсалицилова кислота
изосорбида 5 моно		(аспирин, ласпал и др.)
нитрат		варфарин
молсидомин		гепарины
никорандил		сулодексин (вессел)
нитроглицерин		тиклопидин (тиклид)
β адреноблокаторы		Гиполипидемические препараты
атенолол		а) Статины
бетаксолол		аторвастатин (липитор)
метопролол		ловастатин (мекавор)
надолол		правастатин (липостат)
пропранолол		симвастатин (зокор)
тимолол		флювастатин (лескол)
Антагонисты кальция		церивастатин (липобай)
амлодипин		б) Фибраты
верапамил		безафибрат (безамидин)
дилтиазем		гемфиброзил (гевилон)
мибефрадил		фенофибрат
никардипин		ципрофибрат (липантил)
нифедипин		Метаболические препараты
Прямые ингибиторы		L карнитин
синусового узла		триметазидин (предуктал)
затебрадин
фалипамил

1)нитровазодилататоры, к которым наряду с органическими нитратами относятся молсидомин и никорандил;

2)бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности;

3)антагонисты кальция.

Âоснове антиангинального эффекта указанных препаратов у больных стенокардией со стенозирующим поражением венечных артерий лежит, главным образом, их способность уменьшать потребность миокарда в кислороде. Меньшее значение имеют благоприятные влияния антиангинальных средств на доставку кислорода к сердечной мышце [73, 74].

Для назначения антиангинального лечения и, особенно, контроля его эффективности используют пробу с дозированной физической нагрузкой и суточное амбулаторное мониторирование ЭКГ. Этим методам придается особое значение, учитывая довольно высокую частоту бессимптомной (безболевой) ишемии миокарда. Причем антиангинальная терапия, уменьшая число приступов стенокардии, далеко не всегда одновременно приводит к уменьшению числа эпизодов прогностически неблагоприятной безболевой ишемии миокарда [75].

Нитраты относятся к небольшой части современных лекарственных средств, имеющих более чем вековую историю. Точкой отсчета применения нитратов в

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/