3 курс / Патологическая физиология / Атеросклероз_сосудов_сердца_и_головного_мозга

280	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

зуд и головная боль. Все они были легко выраженными, препарат был отменен менее, чем в 1% случаев [109, 111].

Таким образом, триметазидин (предуктал) представляет собой новый антиангинальный и противоишеми- ческий препарат, не влияющий на коронарный кровоток

èпоказатели гемодинамики. Учитывая принципиально иной механизм действия, комбинация предуктала со стандартными антиангинальными препаратами может привести к существенному увеличению эффективности лечения ИБС.

•Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) в отличие от других средств этой группы оказывают как непрямое кардиопротекторное действие, например, за счет снижения системного АД, так и прямой протективный эффект, потенцируя вазодилатацию, ингибируя секрецию альдостерона и пролиферацию кардиомиоцитов.

В изучении механизмов действия ингибиторов АПФ

èразработке новых препаратов этой группы важным достижением последних лет стало получение физиологических и биохимических доказательств принципиальных различий в функционировании ренин-ангиотензи- новой системы (РАС). Так, до недавнего времени РАС рассматривалась только как циркулирующая нейроэндокринная система. Теперь же стало известно, что основные компоненты РАС могут синтезироваться в сердце, головном мозге и многих других органах и тканях, то есть наряду с циркулирующей РАС существуют локальные или тканевые РАС. В сердце активация локальной РАС сопровождается усилением сократимости миокарда, гиперплазией кардиомиоцитов и повышенным синтезом коллагена фибробластами. В головном мозге РАС регулирует секрецию антидиуретического гормона

èфункциональную активность парасимпатической нервной системы [112, 113].

Как известно, циркулирующая РАС представляет собой сложную ферментативно-гормональную систему, основными элементами которой являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензин-I, ангиотензин-I-превращаю- щий фермент (АПФ), ангиотензин-II и специфические рецепторы для ангиотензинов (рис. 211). Вместе с тем активация локальных РАС в органах и тканях может опосредоваться не только ангиотензином-II, но и другими пептидами, в частности ангиотензином-III, ангиотен- зином-IV и ангиотензином-(1–7). Более того, оказалось, что в органах и тканях эффекторные пептиды РАС могут образовываться без участия АПФ. В сердце, например, без участия АПФ под действием неизвестных сериновых протеаз* образуется до 80% всего количества ангиотензина-II в миокарде [114].

Главным эффекторным пептидом РАС считается ан- гиотензин-II. Почти все эффекты активации РАС в крови, органах и тканях обусловлены влиянием ангиотен- зина-II на специфические рецепторы (табл. 69). Под действием аминопептидаз ангиотензин-II превращается в ангиотензин-III, который в свою очередь превращается

в ангиотензин-IV. Все эти пептиды обладают значительной биологической активностью [113].

С 1977 г. в клинической практике широко используются ингибиторы АПФ, первым представителем которых является каптоприл. За два десятилетия всестороннего изучения каптоприла была продемонстрирована его высокая эффективность при гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, постинфарктной дисфункции левого желудочка, а также при диабетической нефропатии и реноваскулярной гипертензии [115].

Фармакологическим комитетом России сегодня зарегистрировано 30 препаратов ингибиторов АПФ, поэтому выбрать определенный препарат для лечения конкретного больного представляется весьма трудным. Особенности действия этих лекарственных средств зависят от их способности блокировать активность АПФ; эффективность блокады этого фермента реализуется через органы-мишени. При этом действуют не сами ингибиторы, а их метаболиты: каптоприлат, энаприлат, периндоприлат, рамиприлат и квинаприлат [116].

Ангиотензиноген

ТАП

Калликреин

Тонин

Плазмин Катепсин G Эластаза

EDPAE

Проренин Ренин

Ангиотензин I

АПФ

ТАП

Химаза

Катепсин G

Эластаза

CAGE

Тонин

Эндопептидазы

Аминопептидазы

Ангиотензин I I

Ангиотензин III

АТ3-рецепторы

Ангиотензин IV

Ангиотензин – (1-7)

АТ1 и АТ2-рецепторы

АТ4-рецепторы

Рис. 211. Схема ренин ангиотензиновой системы. АПФ

– ангиотензин – превращающий фермент; ТАП – ткане вой активатор плазминогена; САGE – chymostatin sensitive angiotensin II generating enzyme (химазоподобный фер мент); EDPAE – endothelium derived prorenin activating enzyme

7.2. Медикаментозное лечение стенокардии и инфаркта миокарда

281

Таблица 69

Основные сердечно сосудистые эффекты ангиотензина II

Органы	Эффекты ангиотензина+II
мишени	Острые	Хронические
Сердце	Инотропная стимуляция	Гиперплазия
		кардиомиоци+
		то в и повышен+
		ный синтез кол+
		лагена фибро+
		бластам и (ги+
		пертрофия мио+
		карда и миокар+
		диофиброз)
Артерии	Вазоконстрикция (повышение АД). Вы+	Гиперплази я и
	свобождение эндотелиального рас+	гипертрофия
	слабляющего фактора	гладкомышеч+
		ных клеток (ре+
		моделирование
		сосудов)
Надпо+	Секреция альдостерона (задержка на+	Гипертрофия
чечники	трия и воды, повышение АД). Высво+	надпочечников
	бождение катехоламинов
Почки	Вазоконстрикция преимущественно
	эфферентных (выносящих) артериол
	клубочков (повышение внутриклубоч+
	кового давления). Увеличение реаб+
	сорбции натрия (и воды) в дисталь+
	ных извитых канальцах (задержка
	воды, повышение АД). Увеличение
	биосинтеза простагландинов в
	кортикальном слое почек
Головной	Стимуляция жажды. Увеличение секре+
мозг	ции вазопрессина (вазоконстрикция
	и задержка воды). Стимуляция
	симпатикоадреналовой системы

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ суммированы в табл. 70.

Вопрос о механизмах антиишемического действия ингибиторов АПФ широко дискутируется в литературе. Ингибиторы АПФ могут увеличивать коронарный кровоток за счет снижения постнагрузки и преднагрузки левого желудочка. Уменьшение в связи с этим размеров полостей сердца может вести к снижению систолического напряжения миокарда и, следовательно, к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Полезные метаболические эффекты ингибиторов АПФ поддерживаются и снижением АД без возникновения рефлекторной тахикардии [117, 118].

Кроме этого, антиишемические эффекты ингибиторов АПФ частично можно объяснить улучшением функции эндотелия [119] антиоксидантными свойствами [120]. Эндотелиальные клетки, как известно, играют решающую роль в регуляции функции тромбоцитов, следовательно, за счет благоприятного влияния на эндотелиальную функцию ингибиторы АПФ способны тормозить агрегацию тромбоцитов [21].

Антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ про-

Таблица 70

Фармакологические эффекты ингибиторов АПФ

I. Сердечно сосудистые эффекты

1 . Снижение общего периферического сосудистого сопротивления (снижение системного АД, уменьшение посленагрузки на левый желудочек).

2 . Венодилатация и уменьшение венозного возврата крови к сердцу (снижение давления заполнения желудочков, преднагрузки на левый желудочек).

3 . Ослабление инотропной стимуляции сердца. 4 . Улучшение регионарного кровообращения (в почках, сердце, головном мозге, скелетной

мускулатуре и других органах).

5 . Обратное развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиофиброза (кардиопротекция).

6 . Предотвращение прогрессирования дилатации левого желудочка (кардиопротекция).

7 . Ослабление ремоделирования артерий и улучшение функции эндотелия (ангиопротекция).

8 . Антиатерогенные эффекты.

9 . Улучшение метаболизма в миокарде и скелетных мышцах.

10. Потенцирование сосудорасширяющего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к нитратам.

II. Нейрогуморальные эффекты

1 . Уменьшение превращения ангиотензина+I в ангиотензин+II в крови и тканях.

2 . Уменьшение секреции альдостерона аргинин+ вазопрессина (антидиуретического гормона).

3 . Снижение функциональной активности симпатико+адреналовой системы.

4 . Нормализация функции барорефлекторных механизмов сердца и крупных сосудов.

5 . Увеличение содержания в тканях и крови эндогенных вазодилатирующих и натрийуретических веществ (брадикинина, окиси азота, простагландинов Е2 и I2).

6. Уменьшени е секреци и эндотелиальными клетками эндотелина+I, оказывающего вазоконстрикторное действие.

III. Другие эффекты

1 . Задержка калия в организме и увеличение экскреции натрия.

2 . Снижение частоты желудочковой аритмии, особенно у больных с гипокалиемией.

3 . Повышение фибринолитической активности крови (увеличение секреции тканевого активатора плазминогена и уменьшение высвобождения ингибитора активатора плазминогена 1+го типа).

4 . Гиперурикемическое действие.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

282	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

демонстрировано в многочисленных экспериментальных исследованиях. Показано, что эти препараты могут увеличивать толерантность к глюкозе, снижать концентрацию триглицеридов и повышать уровень антиатерогенных ХС-ЛПВП в плазме крови [122].

Вместе с тем, заключение о целесообразности использования ингибиторов АПФ для лечения больных хронической ИБС может быть сделано после окончания клинических испытаний и обобщения их данных.

Согласно фармакокинетической классификации ингибиторы АПФ делятся на 3 класса [123]:

класс I – липофильные лекарства, прототипом которых является каптоприл (капотен);

класс II – липофильные пролекарства, прототипом которых может служить эналаприл (ренитек);

класс III – гидрофильные лекарства типа лазиноприла (эстрила) и церонаприла (табл. 71).

Ингибиторы АПФ подкласса IIA включают препараты, которые после метаболической трансформации выводятся преимущественно почками. Подкласс IIB – это подгруппа пролекарств, активные метаболиты которых выводятся как путем почечной экскреции, так и че- рез кишечник.

По продолжительности клинического эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на 3 группы:

–препараты короткого действия, которые необходимо принимать 2–3 раза в сутки (каптоприл, метиоприл);

–препараты со средней продолжительностью дей-

Таблица 71

Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ

Класс I – липофильные лекарства Каптоприл (капотен) Алацеприл Альтиоприл Фентиаприл

Класс II – липофильные пролекарства

Подкласс IIА – препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно через почки

Беназеприл (лотензин) Квинаприл (аккупро) Периндоприл (престариум) Цилазаприл (инхибейс) Эналаприл (ренитек)

Подкласс IIВ – препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации

Моэксиприл (моэкс) Рамиприл (тритаце) Спираприл (ренпресс) Трандолаприл (гоптен) Фозиноприл (моноприл)

Класс III – гидрофильные лекарства Лизиноприл (зестрил) Церонаприл

ствия, которые необходимо принимать не менее 2 раз

в сутки (делаприл, зофеноприл);

–препараты длительного действия, которые можно принимать один раз в сутки (лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спироприл, трандолаприл, фозиноприл).

На основании всего изложенного выше показания-

ми для применения ингибиторов АПФ является широкий спектр сердечно-сосудистых заболеваний (табл. 72). Препараты этой группы в настоящее время рассматриваются как средства выбора в лечении артериальной гипертонии, застойной сердечной недостаточности и постинфарктного кардиосклероза.

Терапию ингибиторами АПФ требуется начинать с минимальных доз, постепенно повышая их до результативной (табл. 73), особенно это касается препаратов короткого действия типа каптоприла из-за возможности развития гипотонии (эффект первой дозы). В связи с этим предпочтительнее использовать препараты пролонгированного действия (например, престариум) с отсутствием эффекта первой дозы и возможностью приема один раз в сутки.

Серьезные побочные эффекты при лечении ингибиторами АПФ встречаются довольно редко, среди них описаны следующие [115]:

Таблица 72

Показания для применения ингибиторов АПФ

•Артериальная гипертония

•Застойная сердечная недостаточность

•Дисфункция левого желудочка (асимптомная)

•Постинфарктная дисфункция левого желудочка

•Гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертонии

•Ишемическая болезнь сердца (ишемическая кардиопатия)

•Диабетическая ангиопатия

Таблица 73

Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ при лечении артериальной гипертонии, ИБС и сердечной недостаточности

Препарат	Начальная	Результативная
	доза, мг/сут	доза, мг/сут
Каптоприл	12,5–18,75	75	–150
Эналаприл	2,5	10 –20
Лизиноприл	2,5	5	– 20
Рамиприл	1,25–2,5	5	– 10
Периндоприл (престариум)	2		4
Квинаприл	2,5	10 –20
Цилазаприл	2,5		1 0
Беназеприл	2,5	10 –20

7.2. Медикаментозное лечение стенокардии и инфаркта миокарда

283

–аллергические реакции в виде ангионевротического отека и/или кожных высыпаний;

–непродуктивный, персистирующий кашель;

–обострение хронических легочных заболеваний;

–неуправляемая гипотония и связанные с ней тахикардия, аритмии, усиление стенокардии, инфаркт миокарда, мозговой инсульт;

–повышение активности трансаминаз и/или билирубина в крови;

–усиление протенурии.

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности и кормлении грудью, лейко- и тромбопении [79].

• Блокаторы рецепторов ангиотензина-II являются новым классом лекарственных средств, действие которых направлено на эндокринное и тканевое звенья РАС. В отличие от ингибиторов АПФ, эти препараты не затрагивают метаболизма кининов.

Как видно на рис. 211, действие всех четырех эффекторных пептидов (ангиотензинов) ренин-ангиотензино- вой системы опосредуется специфическими ангиотензиновыми рецепторами, расположенными на мембранах клеток различных органов и тканей. Идентифицированы четыре различных типа ангиотензиновых рецепторов АТ1-, ÀÒ2-, ÀÒ3- è ÀÒ4-рецепторы [124, 125].

Все основные сердечно-сосудистые эффекты активации РАС опосредуются АТ1-рецепторами, которые делятся на два подтипа: АТ1À- è ÀÒ1Â-рецепторы [113]. Плотность распределения этих подтипов АТ1-рецепто- ров в различных тканях неодинакова. Так, АТ1À-рецеп- торы в большом количестве обнаруживаются в гладкомышечных клетках сосудов, аорте, сердце, легких, пе- чени, почках, надпочечниках, селезенке и в некоторых участках головного мозга; АТ1Â-рецепторы располагаются преимущественно в гипофизе, надпочечниках, поч- ках, печени, но практически отсутствуют в сердце, полушариях головного мозга и селезенке. Оба подтипа АТ1- рецепторов опосредуют все основные эффекты ангиотензина II. Функция АТ2 рецепторов изучена недостаточно хорошо, они встречаются во всех органах, но больше всего их в матке, яичниках, мозговом слое надпочеч- ников и головном мозге (табл. 74). Описанные в литературе АТ3- è ÀÒ4-ангиотензиновые рецепторы обнаружены пока только в тканях животных [126, 127].

Как мы уже указывали, АТ1-рецепторы опосредуют все сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина-II, ангиотензина III и ангиотензина-IV, поэтому наиболее перспективным представляется клиническое применение блокаторов именно АТ1-рецепторов [128].

В настоящее время синтезировано более 20 химических соединений со свойствами блокаторов АТ1-ангио- тензиновых рецепторов. Завершены или продолжаются клинические испытания таких препаратов, как лозартан (козаар), вальзартан (диован), ирбезартан (апровель), кандезартан, тазозартан, тельмизартан. Эти вещества имеют различную химическую структуру, которая пре-

Таблица 74

Сравнительная характеристика АТ1 и АТ2 аденозиновых рецепторов

	АТ 1+рецепторы	АТ 2+рецепторы
Тканевое	Гладкая мускулатура сосу+	Матка. Яичники.
распре+	дов. Сердце. Корковый	Мозговой слой
деление	слой надпочечников. Почки.	надпочечников.
	Печень. Головной мозг (со+	Головной мозг
	судодвигательные центры).	(ядра чувстви+
	Гипофиз	тельных нервов).
		Неоинтима
Внутрикле+	Активация фосфолипазы С	Торможение
точные	(образование инозитол+	гуанилат+
эффекты	1, 4, 5+трифосфата) Актива+	циклазы
	ция фосфолипазы А2 (об+
	разование арахидоновой
	кислоты). Активация потен+
	циалзависимых Са2++кана+
	лов. Торможение аденил+
	атциклазы
Функция	Опосредование всех	Овуляция.
	основных эффектов	Рос т и диффе+
	ангиотензина II	ренциация
		клеток
		Апоптоз*
Селек+	Лозартан. Вальзартан.	PD 123177
тивные	Ирбезартан. Кандезартан.	PD 123319
блокаторы	Тазозартан. Тельмизартан.	CGP 42112
	Эпрозартан

допределяет различия фармакологической активности отдельных блокаторов АТ1-рецепторов. Лозартан, ирбезартан, кандезартан являются производными имидазола, тогда как вальтозатран имеет негетероциклическую структуру [113, 125, 127].

Блокаторы АТ1-рецепторов, подавляющие избыточ- ную активацию РАС, имеют определенные преимущества перед другими препаратами аналогичного действия, в частности перед ингибиторами АПФ. Международные многоцентровые исследования показали высокую гипотензивную эффективность ирбезартана при значительно меньшей частоте побочного действия и развития осложнений по сравнению с терапией эналаприлом [127]. В качестве антигипертензивных лекарственных средств блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов уже доказали свою эффективность [113, 125–128]. Возможность применения этих препаратов для лечения хронической ИБС, постинфарктного кардиосклероза, застойной сердечной недостаточности требует дополнительного клинического исследования.

В заключение этого раздела хотелось бы коснуться этических вопросов клинических испытаний новых лекарственных средств.

Такие исследования должны проводиться в хорошо оборудованных клиниках с соблюдением ряда условий,

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

284	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

которые с нашей стране регламентируются Фармакологическим комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации. Важным требованием, обеспе- чивающим корректность испытания, является получе- ние информированного согласия от больного на предложенную ему систему лечения. Однако это условие часто нарушается, а при некоторых формах и методах клинических испытаний лекарственных средств адекватное информирование больного в принципе невозможно [129]. Одним из методов клинического испытания новых препаратов является исследование с плацебо и двойной слепой опыт с плацебо, когда эффект испытуемого средства сравнивается с индифферентным препаратом, замаскированным под действующий агент. При этом в основе такого метода лежит по существу обман доверия больного, и именно исследование с применением плацебо – прямая антитеза идеи информированного согласия больного на лечение.

К счастью, в подавляющем большинстве случаев при клиническом испытании лекарств в современной практике речь не идет о препарате абсолютно нового действия, не имеющем аналогов, а, напротив, о средстве, пополняющем определенную группу лекарств. В случае сравнительного фармакотерапевтического исследования действие нового препарата сопоставляется с несколькими другими известными лекарствами, либо эффект нового средства сравнивается с одним хорошо изученным эталонным препаратом. Возможно последовательное применение разных средств, их чередование, наконец, параллельное применение сравниваемых средств в специально подобранных группах больных с одинаковой или близкой клинической характеристикой (метод параллельных рандомизированных групп).

Таким образом, применение метода клинических испытаний лекарств с использованием плацебо с уче- том всего отмеченного выше и особенно этических мотивов, представляется очень ограниченным.

Тактика дифференцированного лечения стабильной стенокардии напряжения

Несмотря на значительные успехи клинической фармакологии и создание новых антиангинальных средств, лечение больных стенокардией нередко не приносит желаемого результата. Необходимо отметить также, что до сих пор врачи назначают ряд препаратов, слабая эффективность которых давно доказана. К ним можно отнести лекарственные формы с низким содержанием нитроглицерина, так называемые формы “мите”: сус- так-мите, нитронг-мите и др., сензит (фендилин из группы антагонистов кальция), карданум (талинолол из группы бета-адреноблокаторов), пентаэритритола тетранитрат (эринит) и другие. Кроме того, очень часто эффективные антиангинальные препараты назнача- ются в минимальных дозах, не способных оказать достаточное терапевтическое действие. Например, давно известно, что эффективная разовая доза пропранолола

составляет 40–80 мг, тем не менее, как показывает практика, этот препарат нередко назначают в разовой дозе 20 и даже 10 мг. Аналогичным образом верапамил, эффективная разовая доза которого составляет не менее 80 мг, очень часто назначают в разовой дозе 40 мг [130].

Причины неэффективности длительной антиангинальной терапии больных ИБС многообразны, но в основном их можно свести к следующим:

–часть антиангинальных препаратов, в том числе новых, оказалась не столь эффективной, как это считалось первоначально;

–в силу различий в индивидуальной чувствительности ряд больных изначально не реагируют на прием обычных доз даже самых эффективных лекарств, то есть рефрактерны к ним;

–при регулярном применении многих антиангинальных препаратов (чаще – нитратов и антагонистов кальция) их первоначальный эффект может постепенно ослабевать вследствие развития привыкания (толерантности) к ним;

–многие антиангинальные средства могут при длительном применении давать нежелательные эффекты (парадоксальное действие, синдром отрицательного последствия).

Изложенное свидетельствует, что только глубокое знание фармакологии антиангинальных препаратов, дифференцированный подход к терапии, выражающийся в учете особенностей течения болезни, сопутствующей патологии и действия лекарства у каждого конкретного больного – реальный путь повышения эффективности длительного медикаментозного лечения ИБС.

Для проведения дифференцированного лечения больных ИБС необходимо иметь в виду следующие особенности стенокардии напряжения [131]:

•функциональный класс;

•перенесенный инфаркт миокарда;

•эпизоды безболевой ишемии миокарда;

•артериальная гипертония и гиперлипидемия;

•нарушенная функция левого желудочка;

•нарушения сердечного ритма;

•возраст и физическая активность больного.

Принцип ступенчатого медикаментозного лечения больных со стабильной стенокардией в амбулаторных условиях, описанный еще в 70-х гг. [132], не утратил своего значения до наших дней. Суть метода состоит в следующем [131, 133]:

1)назначение медикаментозных препаратов проводится в виде трех ступеней с возрастающим антиангинальным эффектом путем комбинирования лекарств с разными механизмами действия;

2)ступень лечения выбирается в соответствии с уста-

7.2. Медикаментозное лечение стенокардии и инфаркта миокарда

285

новленным функциональным классом стенокардии (табл. 75);

3)лечение должно проводиться в диапазоне установленных разовых и суточных доз препаратов. Эффективные дозы основных антиангинальных лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии напряжения суммированы в приложении 28;

4)если в течение 1 недели лечение на избранной ступени неэффективно, то переходят на следующую, более высокую ступень;

5)при возникновении побочных явлений во время ле- чения данным конкретным препаратом (табл. 76) его отменяют, заменяя другим средством в пределах соответствующей ступени;

6)длительность лечения, переходы на другую ступень и перерывы в лечении определяются функциональным классом больного, клиническим течением заболевания, эффективностью и переносимостью лече- ния.

Приведенная схема, разумеется, не является догмой, однако существенное отклонение от данных рекомендаций ведет к снижению эффективности медикаментозного лечения больных стенокардией в амбулаторных исследованиях.

•Больные стенокардией IФК обычно не нуждаются

âгоспитализации и активном медикаментозном лечении. Основные усилия врача и больного должны быть направлены на устранение имеющихся факторов риска ИБС и недопущение перегрузок, провоцирующих приступ стенокардии. Медикаментозное лечение заключается в своевременном купировании ангинозных приступов и их

Таблица 75

Схема ступенчатого антиангинального лечения больных стабильной стенокардией в амбулаторных условиях

Сту+	Характер и объем	Функциональный
пень	антиангинальной терапии		класс
		I	II	III	IV
1+я	Монотерапия:
	а) нитраты	–	+	–	–
	б) бета+адреноблокаторы	–	+	–	–
	в) антагонисты кальция	–	+	–	–
2+я	Сочетание 2 препаратов:
	а ) нитрат ы +
	бета+адреноблокаторы	–	+	+	–
	б) нитраты + антагонисты кальция	–	+	+	–
	в ) бета+блокатор ы +
	антагонисты кальция	–	–	+	–
3+я	Сочетание 3 препаратов и более:
	а) нитраты + бета+адренобло+
	каторы + антагонисты кальция	–	–	+	+
	б) то же + сердечные гликозиды
	и диуретики	–	–	–	+

предупреждении путем ситуационного применения нитратов или антагонистов кальция за 1 или 2 ч (в зависимости от пика действия данной формы препарата) до ожидаемой большей физической нагрузки.

• Больные стенокардией IIФК также с успехом могут лечиться амбулаторно, и, если удается устранить высокие физические и эмоциональные нагрузки, то приступы стенокардии прекращаются без медикаментозного лечения. В случае госпитализации больного целесообразно соблюдать контрольный период длительностью 5–7 дней, во время которого можно назначать лишь индифферентные средства (седативные, желчегонные и пр.), за исключением нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Контрольный период необходим, так как, во-первых, иногда даже в первые сутки госпитализации приступы стенокардии прекращаются, и, во-вторых, на безмедикаментозном фоне велоэргометрическая проба дает более точные результаты для уточ- нения функционального класса стенокардии. Медикаментозное лечение следует начинать с монотерапии, обычно рекомендуют назначать бета-адреноблокаторы, которые, в общем, более эффективны и лучше переносятся, чем антагонисты кальция, и, в отличие от нитратов, не вызывают толерантности при длительном применении. С увеличением дозы антиангинального препарата обычно повышается его терапевтическая эффективность, но одновременно увеличивается частота побоч- ных явлений. Поэтому лучше не назначать в качестве монотерапии высокие дозы бета-блокаторов или анта-

Таблица 76

Важнейшие побочные эффекты антиангинальных препаратов

Побочные	Нит+	Бета+		Антагонисты кальция
явления	раты	адрено+		нифе	вера+	дило+
		блокаторы		дипин	памил	тиазем
Головная боль,
головокружение	+ + +	0		+ +	+	0
Снижение АД	+	+ + +		+ + +	+	+
Снижение функции
левого желудочка	0	+ +		0	+	+
Синусовая бради+
кардия или атрио+
вентрикулярная
блокада	0	+ + +		0	+ +	+
Синусовая
тахикардия	+	0		+ +	0	0
Желудочно+
кишечные
расстройства	0	+		0	+ +	0
Бронхоспазм	0	+ + +		0	0	0

Примечание: Плюсами обозначены наличие и выраженность побочных эффектов.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

286	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

гонистов кальция, а комбинировать их с нитратами или друг с другом в рациональном сочетании [134].

•Больные стенокардией IIIФК нуждаются в сильнодействующей антиангинальной терапии с одновременным назначением препаратов двух групп. Если проводимое лечение адекватно, то больной стенокардией, имевший исходно IIIФК, начинает переносить более высокие физические нагрузки, соответствующие IIФК. Таким образом, в результате медикаментозной терапии больной должен перейти в лучший функциональный класс и выполнять бытовые и производственные нагрузки без частых приступов стенокардии. У этих больных часто необходимо определить показания к аортокоронарному шунтированию или баллонной дилатации коронарных артерий.

•Больные стенокардией IV ФК, как правило, теряют трудоспособность, поскольку любые, даже минимальные нагрузки вызывают у них ангинозный приступ. Этим больным приходится назначать 2, а нередко и 3 сильнодействующих антиангинальных препарата для достижения заметного клинического эффекта; возможны комбинации нитратов с ингибиторами АПФ [131].

•Больные со спонтанной стенокардией (типа Prinzmetal) в период обострения заболевания подлежат госпитализации. При этой форме заболевания приступ стенокардии обычно купируется нитроглицерином. Для лечения и предупреждения спазмов коронарных артерий

	Таблица 77
	Функциональная классификация стабильной
	стенокардии
I класс	Обычная физическая активность не вызывает
	приступов стенокардии: ходьба или подъем по
	лестнице; приступы стенокардии при энергич+
	ных, быстрых или продолжительных усилиях во
	время работы или активного отдыха.
II класс	Небольшое ограничение обычной физической
	активности: быстрая ходьба или подъем по лест+
	нице; подъем в гору; ходьба или подъем по
	лестнице после приема пищи, в холодную или
	ветреную погоду, в состоянии эмоционального
	стресса или в течении нескольких часов после
	пробуждения; ходьба по ровной местности на
	расстояние более чем 100–200 м или подъем по
	лестнице более чем на один пролет в обычном
	темпе и при обычных условиях.
III класс	Значительные ограничения обычной физической
	активности: ходьба на расстояние одного или
	двух кварталов по ровной местности, подъем на
	один лестничный пролет в обычном темпе и при
	обычных условиях.
I V класс	Невозможность совершать какую+либо физичес+
	кую работу без ощущения дискомфорта: анги+
	нальный синдром может отмечаться в состоянии
	покоя.

с успехом применяют антагонисты кальция, которые особенно эффективны в сочетании с нитратами и транквилизаторами. При лечении некоторых больных достигнуть эффекта удается только сочетанием бета-адреноблока- торов с нифедипином. Опасения, что бета-блокаторы могут способствовать возникновению ангиоспастических реакций коронарных артерий путем активации аль- фа-адренорецепторов, не подтвердились в клинике [133].

•Лечение безболевой ишемии миокарда возможно,

êсожалению, только под контролем суточного мониторирования ЭКГ. В специальных контролируемых исследованиях было показано, что из трех основных групп антиангинальных препаратов наиболее эффективны бета-адреноблокаторы, тогда как прием антагонистов кальция и нитратов вызывал увеличение частоты эпизодов безболевой ишемии миокарда примерно у 20% больных ИБС со стенокардией напряжения II–IIIФК на фоне снижения частоты ангинозных приступов и увеличения переносимости физических нагрузок [131].

При выборе антиангинальных препаратов для длительного лечения больных ИБС со стабильной стенокардией необходимо учитывать особенности течения заболевания и характер сопутствующей патологии (табл. 78). Назначая комбинированную терапию этими лекарственными средствами, следует знать основные механизмы их антиишемического действия, другие фармакологические свойства и возможные побочные эффекты.

Бета-адреноблокаторы можно комбинировать как с нитратами, так и с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Сочетание бета-блокаторов и дигидропиридинов не только усиливает антиангинальную (антиишемическую) эффективность лечения, но и позволяет улуч- шить прогноз жизни у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения [88, 134].

С другой стороны, комбинация пролонгированных нитратов и антагонистов кальция дигидропиридинового ряда в настоящее время считается нерациональной (рис. 212), так как может приводить к резкому снижению АД и вызывает чрезмерную стимуляцию симпати-

Нитраты	Бета+
длительного действия	адреноблокаторы
Верапамил	Нифедипин
Дилтиазем	Амлодипин
	Рациональные комбинации
	Нерациональные комбинации

Рис. 212. Возможные комбинации антиангинальных пре! паратов, относящихся к разным фармакологическим груп! пам

7.2. Медикаментозное лечение стенокардии и инфаркта миокарда	287
	Таблица 78

Выбор антиангинальных препаратов для длительной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения

Сопутствующие факторы,	Нит+	Бета+	Антагонисты кальция
состояния или заболевания	раты	адрено+	верапамил	нифедипин
		блокаторы	дилтиазем	никардипин
Инфаркт миокарда в анамнезе	0	+ + +	+	0
Безболевая ишемия миокарда	+	+ +	+	0
Артериальная гипертония	0	+ + +	+ + +	+
Артериальная гипотония	+ + +	–	–	–
Малоактивный образ жизни	+	+	+	+
Активный образ жизни	0	+	+ + +	+
Синусовая тахикардия, особенно при нагрузке	0	+ + +	+ +	+
Синусовая брадикардия, дисфункция синусового узла	+ + +	–	–	0
Сердечная недостаточность	+ + +	–	–	–
Перемежающаяся хромота	0	–	+	+ + +
Цереброваскулярная недостаточность	0	0	0	+ +
Хроническое обструктивное заболевание легких	0	–	+	+ +
Атерогенная дислипидемия	0	–	+	+
Сахарный диабет	0	–	+	+
Глаукома	–	+	0	0
Желудочно+пищеводный рефлюкс	0	+ +	–	–
Цирроз печени	+	+	–	–
Запор	0	+	–	0
Диарея	0	–	+	0

ко-адреналовой системы, которая значи- тельно снижает эффект проводимой терапии. Здесь же надо принимать во внимание возможность развития толерантности, как к нитратам, так и к нифедипину [80, 81, 100, 130]. Совместное назначение бета-адреноблокаторов и верапамила весьма нежелательно из-за взаимного потенцирования в замедлении атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, отрицательного хроно- и инотропного действия. Большой осторожности требует применение комбинации бета-ад- реноблокаторов и дилтиазема, особенно у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.

Итак, мы рассмотрели медикаментозные методы лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения, и на рис. 213 представлена стратегическая схема врачебных действий при этой форме коронарного атеросклероза. Указанные на этой блок-схеме хирургические методы коррекции коронарной недостаточности

Стабильная стенокардия напряжения или впервые возникшая стенокардия (<30 дней)

Провести нагрузочную пробу Исследовать функцию левого желудочка

Риск осложнений низкий					Высокий риск осложнений
или проба отрицательная
Медикаментозное лечение:
аспирин, нитраты,					Терапия			Коронаро+
бета+адреноблокаторы,
					неэффективна			графия
антагонисты кальция
Терапия эффективна,
качеств о жизни
					Однососудистое поражение: ЧТКА
удовлетворительное
			Двухсосудистое поражение: ЧТКА, АКШ
			Трехсосудистое поражение: ЧТКА, АКШ

Продолжать терапию,

Поражение ствола ЛКА: АКШ

проводить наблюдение

Рис. 213. Примерная схема обследования и лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

288	Глава 7. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА

будут подробно рассмотрены в последующих разделах нашей книги.

Индивидуальный выбор и контроль эффективности фармакотерапии стенокардии напряжения

При лечении больных ИБС до назначения антиангинальных препаратов необходимо:

1)уточнить состояние больного в последние 2 нед – 2 мес для исключения возможности нестабильного течения стенокардии или даже бессимптомного инфаркта миокарда. В частности, надо собрать подробную информацию о частоте ангинозных приступов, частоте приема таблеток нитроглицерина для их купирования, а также об изменении переносимости физической нагрузки особенно за последнее время. Следует провести анализ всех имеющихся ЭКГ за этот период, обращая особое внимание на динамику возможных ишемических изменений, ЧСС, нарушений ритма и проводимости;

2)собрать лекарственный анамнез за все время лече- ния ИБС. Особое внимание надо обращать на названия препаратов, их дозы, эффективность лечения, побочные явления. Данные опроса важно сверить с имеющейся в распоряжении врача медицинской документацией [131].

Для оценки эффективности антиангинальной терапии стабильной стенокардии применяется комплекс клинических и инструментальных методов исследования. Одни из них могут быть использованы любым врачом в своей практической деятельности, другие – только в специализированных учреждениях кардиологического профиля.

• Дневник самонаблюдения является вполне корректным способом динамического контроля результатов ле- чения больных ИБС, со стенокардией напряжения и характерной клинической картиной сердечно-болевого синдрома. В этом дневнике пациент самостоятельно отмечает частоту ангинозных приступов, фиксирует ситуации, при которых они возникают, и указывает количе- ство таблеток нитроглицерина, принятых для купирования болей.

Надо заметить, что такой метод самооценки субъективных характеристик течения заболевания может использоваться только в амбулаторной практике, когда больной сохраняет привычный для него образ жизни и выполняет знакомые бытовые нагрузки, переносимость которых служит достаточно информативным критерием эффективности антиангинальной терапии. Сложнее обстоит дело с оценкой динамики субъективных ощущений у больного, находящегося в стационаре. Так, на основании изучения большого числа антиангинальных средств различного механизма действия в Институте кардиологии им. А.Л. Мясникова было показано, что у больных со стенокардией напряжения, не получавших

антиангинальных препаратов в течение первых 7–10 дней обследования в стационаре, наблюдается улучшение в среднем в 33,2% случаев. В последующий период приема плацебо среди тех, у кого сохранились приступы стенокардии, было замечено их урежение еще в 25,3% случаев [135]. В связи с этим в квалифицированных ле- чебных учреждениях используются различные инструментальные методы исследования кровоснабжения миокарда.

• Селективная коронарография проводится с целью исключения тяжелого поражения основного ствола левой коронарной артерии (стеноз ≥ 50%) либо проксимальной окклюзии ее передней нисходящей ветви в со- четании с проксимальным стенозом ≥ 70% другой основной венечной артерии. При таких тяжелых изменениях коронарного русла:

à)	медикаментозное лечение обычно малоэффективно;
á)	проведение диагностических тестов с физической
	нагрузкой противопоказано;
â)	чрезвычайно высок риск развития обширного инфар-
	кта миокарда и внезапной смерти;
ã)	необходимо обсуждение возможности хирургическо-
	го лечения [131].

• Суточное Холтеровское мониторирование ЭКГ обеспечивает возможность изучения влияния проводимого лечения на частоту болевых эпизодов ишемии миокарда, динамику ЧСС, преходящие нарушения ритма и проводимости в различные часы суток. С помощью этого метода показано, что распределение эпизодов ишемии миокарда как безболевых, так и болевых (общая ишемическая напряженность), носит циркадный характер.

Понятие “общая ишемическая напряженность” вклю- чает в себя все приступы ишемии и их суммарную продолжительность в течение суток. Такая характеристика имеет как прогностическую, так и терапевтическую зна- чимость [136].

Кроме того, Холтеровское мониторирование позволило зарегистрировать два пика наибольшей частоты и длительности приступов ишемии: первый, более выраженный, между 8 и 10 часами утра и второй, менее выраженный, между 16 и 17 часами дня. Как полагают, циркадные ритмы ишемии тесно связаны с развитием инфаркта миокарда, внезапной смертью, желудочковыми аритмиями, и с этими периодами должна совпадать максимальная терапевтическая эффективность данной лекарственной формы подобранного антиангинального препарата [109].

• Пробы с дозированной физической нагрузкой для оценки эффективности и безопасности выбранного антиангинального средства могут проводиться в кардиологическом диспансере или стационаре. Обычно выполняются ступенчатые велоэргометрические пробы (ВЭМ) или дозированные нагрузки на тредмиле. С

7.2. Медикаментозное лечение стенокардии и инфаркта миокарда

289

помощью этих проб могут быть решены следующие задачи [131, 135]:

а) после получения надежных критериев индуцированной ишемии миокарда (развитие типичного приступа стенокардии и/или ишемического смещения сегмента ST на 1 мм и более) можно провести оценку эффекта разовой дозы препарата с использованием парной ВЭМ;

б) парная ВЭМ проводится до приема первой разовой дозы антиангинального препарата и через 1 ч (после приема нитрата) или через 2 ч (после приема бетаблокатора или антагониста кальция). При неэффективности, но хорошей переносимости препарата парную ВЭМ проводят со второй дозой того же препарата, а при необходимости – и с третьей дозой;

в) с целью выбора наиболее эффективного лекарства для длительного лечения можно провести парные ВЭМ с интервалом в 1–3 дня с разовыми дозами каждого из трех антиангинальных препаратов. Таким способом в течение 1 нед можно объективно выбрать наиболее эффективный и безопасный препарат, а также его оптимальную дозу.

• Спировелоэргометрическая проба (СВЭМ), как известно, является высокоэффективным методом исследования функционального состояния системы транспорта и утилизации кислорода (СТК) и физической работоспособности, позволяющим выявлять изменения кислородного гомеостаза организма при различной сердечнососудистой патологии, в том числе при ИБС, и оценивать эффективность коррекции обнаруженных нарушений.

Для изучения влияния нифедипина (коринфара) на основные элементы СТК нами было обследовано 25 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II–IIIФК. Для проведения ВЭМ по стандартному протоколу использовали эргометр фирмы “Siemens-Elema” (Германия-Швеция), кислородное обеспечение физической нагрузки оценивали с помощью газоспироанализатора модели ММС “Sensor Medics” (США-Швейцария), объем сердечного выброса определяли реографическим методом. (Исследование проведено совместно с доктором мед. наук А.А. Соколовым [137]).

Первоначально больным было выполнено острое фармакологическое тестирование препарата, для чего использовали сублингвальный прием 20 мг нифедипина (коринфар фирмы “Germed”, Германия). В исходном состоянии и через 30–40 мин после полного рассасывания таблетки коринфара с помощью газоспироанализа изучали состояние легочной вентиляции, диффузии кислорода в легких и на периферии. В ходе этого исследования нам не удалось обнаружить какого-либо влияния коринфара на дыхательный объем (ДО) и частоту дыхательных движений (ЧДД), то есть структуру минутного объема дыхания (МОД), а также жизненную емкость легких (ЖЕЛ). Достовер-

ное увеличение максимальной объемной скорости выдыхаемого воздуха и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (табл. 79) мы связали с расширением мелких бронхов под действием нифедипина [85]. Уменьшение объема физиологического мертвого пространства, вероятной причиной которого могло быть возрастание числа альвеол участвующих в газообмене, сопровождалось повышением объема альвеолярной вентиляции (АВ) и увеличением эффективности вентиляции легких (отношение АВ/МОД).

Оценивая первую ступень кислородного каскада (атмосферный воздух – легкие) надо отметить некоторое снижение воздушно-альвеолярного градиента, что можно объяснить бронходилатацией. В то же время разница РО2 в альвеолярном воздухе (РАО2) и артериальной крови (РаО2) недостоверно, но увеличился, что обеспечи- вало адекватную оксигенацию крови путем увеличения скорости диффузии кислорода. Наконец, на дистальном участке СТК градиент РО2 в артериальной крови и тканях (PtO2) снизился на 57% от исходного уровня, что указывало на преобладание периферических механизмов реализации влияний нифедипина на кислородный баланс организма.

На этом фоне умеренное уменьшение потребления кислорода организмом (ПО2), наиболее вероятно, было связано со снижением экстракции кислорода тканями. Понижение на пике действия коринфара артериовенозной разницы по кислороду (АВРО2) в какой-то мере ука-

Таблица 79

Влияние однократного сублингвального приема 20 мг коринфара на основные показатели СТК у 25 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения II–III ФК

Показатель	Исходное	После приема
	состояние	коринфара
ДО, л	0,74±0,12	0,77±0,10
ЧДД, мин+1	17,2±2,2	16,9±1,7
МОД, л/мин	11,2±1,5	12,1±2,0
ЖЕЛ, л	3,48±0,15	3,50±0,13
ФЖЕЛ, л/сек	2,85±0,18	2,90±0,14
Скорость потока выдоха, л/сек	6,25±0,52	7,11±0,42*
Объем физиологического
мертвого пространства, мл	178±15	153±16*
Скорость альвеолярной
вентиляции (АВ), л/мин	7,84±0,73	8,96±0,95*
АВ/МОД, усл.ед.	0,69±0,13	0,76±0,11*
Воздушно+альвеолярный
градиент РО2, мм рт.ст.	46,2±5,2	38,4±3,4
Альвеоло+артериальный
градиент РО2, мм рт.ст.	35,3±2,4	36,4±2,2
Артериально+тканевой
градиент РО2, мм рт.ст.	31,1±2,7	18,8±1,9**
ПО2, мл/мин/кг	3,75±0,12	3,54±0,18
АВРО2, об%	11,6±2,11	9,01±1,81

Примечание: звездочками отмечена достоверность отличий показате! лей по сравнению с их значением в исходном состоянии: * – P < 0,05; ** – P < 0,01.

Рекомендовано к изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/