5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В

изолированным или в составе множественной гипофизарной недостаточности (гипопитуитаризм).

Гипопитуитаризм – эндокринное заболевание, характеризующееся частичной или полной недостаточностью секреции одного или нескольких гормонов гипофиза – множественная гипофизарная недостаточность (МГН), которая может быть врожденной или приобретенной – МВГН/МПГН (Европейская ассоциация детских эндокринологов, ESPE, 2007).

Таблица 6.1. – Классификация ДГР у детей и подростков (Солн-

цева А.В., 2009)

Форма	МКБ-10
В случае МГН каждый дефицит тропных гормонов классифи-	Е23.0
цируется отдельно:
АКТГ – дефицит;
ТТГ – дефицит;
дефицит ГТГ (ЛГ, ФСГ);
дефицит пролактина (ПрЛ);
несахарный диабет (дефицит вазопрессина)
1. Врожденный ДГР	Е23.0
1.1. Связанный с врожденными дисморфическими синдромами:	Е23.0
почечный канальцевый синдром де Тони-Дебре-Фанкони;
синдром Рейгера;
синдром Кабуки
1.2. Связанный с другими синдромами:	Е23.0
синдром экстродактилии и эктодермальной дисплазии,
расщелины губы / неба
1.3 Известные генетические дефекты:	Е23.0
HESX1;
LHX3;
LHX4;
Prop-1;
POUIF1 (Pit-1);
ген рецептора ГР-РГ;
ГР;
другие специфические генетические дефекты
1.4 Связанные с синдромами «дефекта срединной трубки»:	Q04.4
септооптическая дисплазия;	Q37.9
синдром «пустого» турецкого седла;	Q35.0
гипоплазия аденогипофиза с эктопией нейрогипофиза и
агенезией гипофизарной ножки;

221

	Форма	МКБ-10
арахноидальная киста;
врожденная гидроцефалия
1.5	Связанные с перинатальными инфекциями (н-р, краснуха)	Р35.0
1.6	Связанные с другими заболеваниями	Е23.0
1.7	Идиопатический:	Е23.0
«классический идиопатический ДГР»;
нейросекреторная дисфункция
2. Приобретеный ДГР		Е23.0
2.1	Краниофарингиома	D44.4
2.2	Другие гипофизарные опухоли (герминома, гамартома)	М9064/3
2.3	Опухоли других отделов мозга, например, астроцитома,	С71
эпендимома, глиома, медуллобластома, назофарингеальная		М9400/3
опухоль		М9391/3
		М9380/3
		М9470/3
2.4	Некраниальные опухоли (лимфома, лейкемия)	С91–96
2.5	Травма черепа	S06
2.6	Инфильтративные болезни (гистиоцитоз)	D76
2.7	Сосудистая патология	Q28
2.8	Другие неспецифические причины	Е23.0

Выпадение различных гипофизарных гормонов происходит постепенно в течение нескольких лет, поэтому множественный дефицит гормонов гипофиза может появиться у ребенка с первично диагностированным изолированным ДГР позднее.

Идиопатическая (спорадическая форма) ДГР – наиболее часто встречающаяся этиологическая форма как врожденного, так и приобретенного ДГР, ставится в том случае, если причину заболевания, несмотря на использование самых современных методов исследования, установить не удается.

Выделяют следующие формы идиопатического врожден-

ного ДГР:

гипофизарная – изолированная недостаточность ГР, недостаточность ГР в сочетании с недостаточностью других гормонов;

гипоталамическая изолированная недостаточность соматолиберина;

222

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

психосоциальный	нанизм	или	эмоциональный
депривационный синдром.

Основными причинами наследственных форм врожденного ДГР (табл. 6.1) являются:

врожденные пороки развития гипоталамо-гипофизарной системы;

генетические мутации;

родовая травма или асфиксия в момент родов.

Врожденные дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС) могут быть изолированными или сочетаться с другими врожденными аномалиями ЦНС.

Аплазия гипофиза – наиболее тяжелая изолированная аномалия ГГС, полное врожденное отсутствие гипофиза. Не диагностированные в раннем неонатальном периоде случаи данной патологии несовместимы с жизнью вследствие развития у пациента острой надпочечниковой недостаточности.

Синдром «пустого» турецкого седла – представляет собой турецкое седло, заполненное спинномозговой жидкостью (СМЖ), выявляется при проведении МРТ головного мозга. Гипофиз в этом случае может не определяться или иметь очень маленькие размеры. Возможны два пути формирования этого синдрома: гипоплазия гипофиза с вторичным заполнением турецкого седла СМЖ или первичный дефект диафрагмы седла, открывающий доступ СМЖ через поврежденную диафрагму в турецкое седло, в результате чего и происходит компрессия нормально развитого гипофиза. При синдроме «пустого» турецкого седла наиболее часто отмечается ДГР.

Удвоение или эктопия гипофиза встречаются редко. Врож-

денные дефекты развития гипоталамо-гипофизарной области могут сочетаться с другими врожденными аномалиями ЦНС, что, как правило, сопровождается выраженной задержкой умственного и моторного развития ребенка.

Септооптическая дисплазия (синдром Морсьера) включает гипоплазию мозолистого тела и зрительных нервов, агенезию прозрачной перегородки. Около 37% детей с септооптической дисплазией имеют гипофизарную недостаточность, при этом наиболее часто встречается ДГР.

Большинство врожденных дефектов развития гипоталамо-

223

гипофизарной области спорадические. Реже отмечаются семейные формы ДГР, вызванные специфическими генными мутациями, так среди детей с ДГР, имеющих родственников первой степени родства с выраженной низкорослостью (рост ниже 3SD) в 5–30% случаев подтверждается наследственный характер заболевания, связанный с генными мутациями. Влияние на ранних этапах органогенеза на организм ребенка различных тератогенных факторов приводит к развитию тяжелых аномалий ГГС. Воздействие тератогенных факторов в более поздние сроки гестации приводит к мутациям транскрипторных факторов и нарушению нормальной дифференцировки клеток гипофиза (при сохранении его нормальных размеров) в результате чего отмечается нарушение синтеза гипофизотропных гормонов.

На сегодняшний день известен целый ряд генных мутаций,

приводящихкразвитиюнаследственныхформврожденного ДГР:

Мутации (делеции) генов СТГ (GH-1), или рецепторов СТГ-РГ (GHRHR), приводящие к развитию изолированного дефицита СТГ, делятся на три основных типа в зависимости от способа наследования:

ξДГР 1-го типа наследуется по аутосомно-рецессивному

типу;

ξДГР 2 типа наследуется по аутосомно-доминантному типу, в результате генного дефекта секретируются неполноценные молекулы СТГ;

ξДГР 3 типа – Х-сцепленное рецессивное наследование мутации, часто сопровождается агаммаглобулинемией, в результате чего у детей отмечаются повторные тяжелые инфекции. При данных формах наблюдается положительный эффект при назначении препаратов гормона роста.

Мутации генов гипофизарно-специфических транскрипторных факторов, ответственных за транскрипцию гена СТГ и органогенез гипофиза, приводят к множественной гипофизарной недостаточности и (или) развитию морфологических дефектов различных структур головного мозга, в том числе, гипофиза:

ξ ген POUIF-1 кодирует протеин Pit-1 – один из важнейших транскрипторных факторов, необходимых для нормального внутриутробного развития гипофиза (наследуется по аутосомно-

224

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

рецессивному или аутосомно-доминантному типу, приводит к дефициту СТГ, ТТГ, пролактина);

ξген PROP-1 кодирует транскрипторный фактор, необходимый для экспрессии протеина Pit-1 в соматотропных, лактотропных и тиреотропных клетках переднего гипофиза, а также для синтеза ЛГ, ФСГ и, в более поздние периоды жизни, АКТГ. Мутации этого гена относительно часто встречаются у пациентов

смножественной гипофизарной недостаточностью, характеризующейся выраженной низкорослостью, тяжелым дефицитом гормона роста и факторов роста, низкими уровнями свободного Т4, пролактина, ЛГ и ФСГ и очень низкими уровнями эстрадиола и тестостерона, но при этом нормальным уровнем кортизола (наследуются по аутосомно-рецессивному типу);

ξген LHX-3 отвечает за экспрессию протеина Lhx-З на самых ранних этапах органогенеза гипофиза, в момент формирования кармана Ратке, его действие направлено на активацию генов, контролирующих дифференцировку гипофиза, в результате мутации гена развивается дефицит всех гормонов передней доли гипофиза, кроме АКТГ;

ξгены HESX-1 и Р-LIM – мало изученные транскрипторные факторы, участвующие в формировании множественных структур ЦНС, в том числе и гипофиза, в период эмбриогенеза. Мутации соответствующих генов приводят к множественным морфологическим дефектам ЦНС.

Важно помнить, что не все формы врожденного ДГР выявля-

ются в раннем детстве. Наиболее часто ДГР диагностируется при приобретенной множественной гипофизарной дисфункции.

Причины приобретенного ДГР:

перенесенный вирусный энцефалит, токсоплазмоз, бактериальный, грибковый или туберкулезный менингит;

опухоли гипоталамо-гипофизарной области и других отделов головного мозга;

паразитарные инфекции, инфильтративные болезни (гистиоцитоз X, саркоидоз) – ДГР развивается вследствие инфильтрации гипофизарнойножки,заднегогипофизаилигипоталамуса;

225

сфеноидальный синусит или тромбофлебит кавернозного синуса и деструкция гипофиза при гематологической диссеминации инфекционного агента;

аутоиммунный гипофизит (при полигландулярном аутоиммунном синдроме);

сосудистые нарушения (инсульты), черепно-мозговые травмы, особенно с переломом основания черепа и повреждением гипофизарной ножки, в этом случае ДГР часто сопровождается несахарным диабетом.

Из всех перечисленных причин наиболее часто встречаются

опухоли гипоталамо-гипофизарной области и других отделов головного мозга: краниофарингиома, медуллобластома, гамартома, нейрофиброма, герминома, хромофобная аденома гипофиза, глиома хиазмы, супраселлярные арахноидальные кисты.

Патогенетические механизмы развития ДГР при опухолях гипоталамо-гипофизарной области:

физическое сдавление и разрушение клеток гипофиза опухолью (при интраселлярном или супраселлярном расположении);

повреждение гипофиза, гипоталамуса или гипофизарной ножки в результате нейрохирургических вмешательств по поводу внутричерепных новообразований;

нарушение гипофизарной и гипоталамической функций, как результат химиотерапии и облучения области головы.

В детском возрасте часто диагностируется краниофарин-

гиома.

Краниофарингиома – опухоль головного мозга, локализующаяся в области турецкого седла, имеющая эпителиальное строение и формирующаяся из эмбриональных клеток кармана Ратке, часто ее называют кистой кармана Ратке. Опухоль имеет преимущественно доброкачественный характер, трансформация в злокачественное образование наблюдается крайне редко; встречается в любом возрасте, но несколько чаще регистрируется у детей; пик заболеваемости, как правило, приходится на возраст 5– 13 лет. Краниофарингиомы могут оставаться нераспознанными в течение многих лет. Около 55–60% краниофарингиом – это кистозные образования, 15% – солидные, 25–30% имеют смешанное строение. В 30–40% случаев опухоль имеет гипофизарное происхождение, в 60–70% – супраселлярный рост.

226

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Клинические проявления опухоли зависят от локализации:

компрессия хиазмы зрительных нервов приводит к развитию временной гемианопсии;

рост внутрь третьего желудочка вызывает гидроцефалию с сильнейшими головными болями и рвотой;

разрушение гипоталамуса и гипофиза вызывает гормональную дисфункцию, включая внезапный ДГР и полное прекращение линейного роста ребенка;

поражениенейрогипофизаприводиткнесахарномудиабету.

Таким образом, основными клиническими проявлениями

краниофарингиомы являются:

замедление роста, низкорослость;

ожирение, задержка полового развития;

частые головные боли, рвота, хотя при отсутствии роста внутрь третьего желудочка повышение внутричерепного давления может отсутствовать;

возможны нарушения зрения, сужение полей зрения, атрофия зрительного нерва;

отставание «костного» возраста от паспортного;

при рентгенографии черепа выявляются супраили интраселлярные кальцификаты (типичный признак), увеличение размеров или истончение и эрозия стенок турецкого седла, что особенно хорошо заметно при проведении компьютерной томографии и МРТ.

Другими наиболее часто встречающимися опухолями у детей, вызывающими гипопитуитаризм, являются аденома гипофиза, медуллобластома и глиома (в 20–40% случаев сочетается с нейрофиброматозом).

Аденомы гипофиза составляют 10–15% всех внутричерепных новообразований.

Наиболее частыми клиническими проявлениями аденом ги-

пофиза являются:

головные боли, локализующиеся обычно в теменной, лоб- но-затылочной, ретроорбитальной, лобно-височной или затылоч- но-шейной области, имеющие тупой характер и возникающие вследствие растяжения опухолью диафрагмы турецкого седла;

дефекты полей зрения и параличи зрительных нервов.

227

Аденомы гипофиза относят к клинически значимым, если они имеют большие размеры (макроаденомы >1 см в диаметре) и сдавливают соседние структуры.

Клинические проявления зависят в первую очередь от того, какая анатомическая структура подвергается компрессии. При сдавлении зрительного тракта и зрительного перекреста развивается битемпоральная гемианопсия (слепота, сужение полей зрения); гипоталамуса – гиперфагия, нарушение терморегуляции, потеря сознания, снижение выработки гормонов (статинов и либеринов) гипоталамусом; третьего желудочка – обструктивная гидроцефалия (встречается реже, чем при краниофарингеоме); височной доли – парциальные судорожные припадки.

Микроаденомы (<1 см в диаметре) чаще протекают бессимптомно ивыявляютсяво времяобследованияподругомуповоду.

Патофизиология ДГР

Гормон роста является главным медиатором соматического роста в детском возрасте. Биосинтез и секреция СТГ происходит в соматотрофах, которые являются самыми многочисленными клетками аденогипофиза и составляют около 50% его массы.

СТГ секретируется эпизодически в виде секреторных пиков. Продолжительность такого секреторного импульса составляет от 2 до 6 часов. Основное количество ГР секретируется в ночное время вначале глубокого сна ребенка, зависит от пола, возраста, стадии полового развития и колеблется от 0,02 до 0,06 МЕ/кг/сут. Максимальная амплитуда секреторных пиков достигается в период полового развития, вследствие эффекта эстрогенов, причем как у девочек, так и у мальчиков.

Передняя доля гипофиза напрямую связана с гипоталамусом, в нейронах которого секретируются соматостатин и соматолиберин (СТГ-рилизинг-гормон – СТГ-РГ), контролирующие пульсаторную секрецию гормона роста. СТГ-РГ под воздействием норэпинефрина и серотонина оказывает стимулирующий эффект на синтез и секрецию гормона роста. Соматостатин ингибирует секрецию, но не синтез СТГ, непосредственно на уровне соматотропных клеток, либо опосредованно через супрессию выработки СТГ-РГ.

228

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

С другой стороны, как СТГ-РГ, так и сам СТГ оказывают стимулирующее воздействие на секрецию соматостатина, тем самым прекращая секрецию гормона роста.

Ростостимулирующий эффект СТГ на органы и системы ор-

ганизма человека опосредуется инсулиноподобными фактора-

ми роста (ИФР). Эти гормоны секретируются под контролем СТГ в результате взаимодействия его с рецепторами (СТГ-Р) преимущественно в печени, а также и в других органах и тканях –

хрящевая ткань, легкие, почки, надпочечники и половые железы.

Доказано, что ИФР могут продуцироваться и автономно, т. е. независимо от секреции ГР, что и объясняет наличие незначительного линейного роста у ребенка с полным дефицитом СТГ. Выделены два вида ИФР: ИФР-1 и ИФР-2. Свое название они получили из-за схожести аминокислотного состава их молекул с молекулой проинсулина.

Соматотропный гормон, в свою очередь, также может ока-

зывать прямой ростовой эффект на клетки-мишени незави-

симо от ИФР. ИФР играет основную роль в росте органов и тканей плода в период внутриутробного развития (рост плода мало зависит от СТГ). Причем в эмбриональном периоде основным является ИФР-2. На более поздних стадиях внутриутробной жизни и сразу после рождения ребенка основным фактором, регулирующим его рост, становится ИФР-1, причем независимо от соматотропного гормона, активно стимулирующего рост ребенка лишь после первого – второго года жизни.

После рождения ребенка количество СТГ прогрессивно увеличивается, достигая максимума в пубертатном возрасте и во время беременности. Под действием СТГ в гепатоцитах активизируется продукция не только ИФР-1, но и белков, связывающих ИФР (ИФР-СБ). Существует шесть различных видов ИФР-СБ, каждый из которых выполняет определенную функцию. Наибо-

лее значимым в осуществлении функции роста является ИФР-

СБ-3. ИФР-1 и ИФР-СБ-3 циркулируют в крови в виде единого комплекса, что продлевает период полужизни циркулирующего ИФР-1 и контролирует его высвобождение по мере необходимости в ткани-мишени, на поверхности которых он связывается со специфическими рецепторами, по структуре аналогичными инсу-

229

линовым. Связь с рецепторами и обеспечивает непосредственный ростовой эффект ИФР-1.

В результате врожденного или приобретенного дефицита СТГ, либо СТГ-РГ происходит снижение секреции ИФР-1 и его связывающего белка ИФР-СБ-3, что ведет к задержке линейного роста скелета и других органов и тканей организма ребенка и приводит к выраженной низкорослости. Кроме того, у пациента наблюдается ряд других клинических симптомов, связанных с метаболическими эффектами СТГ (анаболическим, контринсулярным и липолитическим).

Клиническая картина ДГР

Клинические проявления ДГР не зависят от этиологического фактора и включают следующие постоянные признаки:

выраженную низкорослость (длина тела ниже 2 SDS или 3 перцентили от средних показателей для возраста и пола ребенка в популяции, оценка должна производиться с помощью кривой роста или соматограммы);

постнатальное замедление линейной скорости роста (менее 4 см/год или более чем на 1 SDS ниже средней за год для возраста и пола; а при отсутствии низкорослости – более чем на 2 SDS ниже средней);

характерные фенотипические признаки (обычно пропорциональное телосложение и нормальный интеллект, мелкие черты лица – «кукольное» лицо или «лицо херувима» в сочетании с более крупным лбом и запавшей переносицей, высокий голос, тонкая кожа, тонкие ломкие волосы, микропенис

умальчиков);

избыточное развитие подкожно-жировой клетчатки;

гипогликемия натощак (не обязательный признак);

задержка костного созревания – отставание биологического костного возраста ребенка от хронологического на 2 и более года; оценка проводится с использованием рентгенологического атласа (Greulich W.W, Pyle S.I., 1959).

Выраженность данных клинических симптомов зависит от выраженности и длительности ДГР.

Пациенты с подобной клинической картиной должны быть обязательно обследованы на наличие у них ДГР.

230

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/