5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В
.pdfУ мальчиков для выявления объемных образований надпочечников предпочтительней применение МРТ или КТ.
Для уточнения формы ППР определяют уровни гонадотропных гормонов, эстрогенов и андрогенов. Уровни ЛГ, ФСГ и эст-
радиола отражают состояние гипоталамо-гипофизарно- гонадной системы, концентрация ДГЭА и ДГЭА-С – секреторную активность надпочечников.
Для дифференциальной диагностики между центральной и ложной формами ППР во всех случаях следует провести функциональную пробу с ЛГ-РГ. При истинном ППР проба с диферелином вызывает пубертатный ответ ЛГ и ФСГ. У детей с периферическими формами ППР гонадотропины не реагируют на стимуляцию.
Повышение ДГЭА-С характерно для преждевременного адренархе. Избыток надпочечниковых андрогенов возможен при вирилизирующих формах ВГКН, опухолях надпочечников и яичников.
В клинической практике с целью дифференциальной диа-
гностики преждевременного адренархе и врожденной гипер-
плазии коры надпочечников, преимущественно в случаях неклассических форм последней, используют тест с лекарственным средством АКТГ короткого действия. Тест может проводиться в стационарных и амбулаторных условиях в любое время суток. В стандартном тесте оценивают уровни 17-ОН-ПГ до и через 60 минут после внутривенного или внутримышечного введения АКТГ однократно в дозе 250 мкг/м2 поверхности тела: подъем 17-ОН-ПГ более 121 нмоль/л характерен для классической формы ВГКН, связанной с дефицитом 21-гидроксилазы; уровень 17-ОН-ПГ после стимуляции 30–36,3 нмоль/л свидетельствует о неклассической (поздней) форме 21-ОН ВГКН.
Опухолевая причина ППР требует проведения исследования на наличие АФП, β-ХГЧ.
Лечение ППР
Основные цели лечения:
устранение клинических симптомов заболевания;
нормализация секреции половых гормонов, ускоряющих костное созревание и закрытие зон роста для достижения социально приемлемого роста.
Лечение при ППР зависит от этиологии и формы заболевания.
331
Изолированное преждевременное телархе или адренархе
Медикаментозное лечение не требуется. Необходимы только повторные осмотры на протяжении 1–2 лет. Периодичность осмотров – 3–6 месяцев с определением скорости роста и костного возраста. Ребенок и родители нуждаются в моральной и психологической поддержке. Родителям необходимо объяснить, что состояние их ребенка – это вариант нормы, оно преходящее и не опасное для здоровья и жизни. Изолированное преждевременное адренархе или телархе медикаментозного лечения не требуют.
При прогрессии скорости роста, костного возраста и полового созревания необходимы консультация эндокринолога и углубленное эндокринологическое обследование на областном и Республиканском уровнях.
Лечение истинного идиопатического ППР
Оно предполагает блокирование импульсной секреции ЛГРГ. С этой целью используются аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (гонадолиберина) пролонгированного действия: трипторелин 3,75 мг при массе тела более 15 кг (при массе тела менее 15 кг – 60–100 мкг/кг – 1,85 мг в/мышечно), кратность введения 1 раз в 28 дней, внутримышечно. В норме гонадолиберин секретируется в гипоталамусе в импульсном режиме, что способствует активации гонадотропных клеток гипофиза и секреции ЛГ и ФСГ. Наоборот, непрерывное воздействие гонадолиберина в больших дозах приводит к блокированию его рецепторов на гонадотропных клетках и подавлению секреции гонадотропинов. В итоге снижается секреция половых гормонов и останавливается рост и половое развитие. Менструации прекращаются, вторичные половые признаки не прогрессируют или подвергаются обратному развитию. Аналоги гонадолиберина в 50–100 раз активнее природного гормона, их действие более продолжительное, они не вызывают побочных эффектов.
Показанием к назначению синтетических аналогов гонадо-
тропин-рилизинг гормона является ранний возраст и быстрая динамика костного созревания. При медленно прогрессирующем заболевании следует осторожно подходить к данному лечению.
Лечение необходимо начинать сразу же после постановки диагноза и продолжать до наступления хронологического возраста нормального пубертата.
332
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Нормализация уровня ФСГ отмечается через 3 недели, уменьшение размеров тестикул и матки с 6 месяцев лечения. Торможение скорости роста и скелетного созревания наблюдается к концу 1 года лечения. Улучшается ростовой прогноз. Препарат хорошо переносится пациентами. В ходе лечения необходим постоянный контроль изменения костного возраста, скорости роста, коэффициент стандартного отклонения (SDS) роста.
Если возраст ребенка в момент постановки диагноза граничит с возрастом наступления нормального пубертата, костный возраст опережает паспортный не более чем на 2 года и прогностический конечный рост благоприятный, лечение аналогами гонадолиберина можно сразу не назначать, в данном случае ребенок требует внимательного ежеквартального наблюдения.
При изолированном телархе на фоне сниженной функции щитовидной железы показана заместительная гормональная терапия тиреоидными гормонами. Критерием адекватности лечения служат нормальные показания ТТГ и Т4своб..
При синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта патогенетическая терапия не разработана. В случаях частых массивных кровотечений возможно применение ципротерона в суточной дозе 70–100 мг. Препарат оказывает антипролиферативное влияние на эндометрий, что приводит к прекращению менструаций. Для снижения гиперэстрогенемии используют ингибитор ароматазной активности – тестолактон в дозе 20–40 мг/кг/сут. или тамоксифен, блокирующий рецепторы к эстрогенам.
Функциональные кисты яичников в большинстве случаев подвергаются самостоятельному обратному развитию в течение четырех месяцев. При образовании фолликулярных кист внутриутробно или у новорожденных девочек лечение обычно не проводится. Резекция яичника или лапароскопическое вылущивание с ушиванием стенок проводится при обнаружении кист диаметром более 8 см.
Хирургические методы лечения применяют у детей с ППР, развивающимся на фоне гормонально активных опухолей надпочечников, яичников, яичек, объемных образований ЦНС, эктопических опухолей, продуцирующих хорионический гонадотропин, однако у части больных удаление новообразований не приводит к регрессу ППР. Гипоталамическую гамартому удаляют только по
333
строгим нейрохирургическим показаниям. При наличии очаговой и общемозговой симптоматики проводится соответствующее виду опухоли оперативное вмешательство или лучевая терапия. Необходимо помнить, что лучевое воздействие или хирургическое вмешательство на область дна 3 желудочка может провоцировать ППР. По этой причине такие дети должны постоянно наблюдаться у эндокринолога. В случаях, когда ведущим клиническим проявлением заболевания являются только симптомы ППР, возможно проведение только консервативного лечения.
У девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием на фоне ВГКН при необходимости проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов. Пенисообразый или гипертрофированный клитор рекомендуют резецировать сразу после установления диагноза независимо от возраста ребенка.
Диспансерное наблюдение пациентов с ППР
Всех детей с диагнозом преждевременного полового созревания следует постоянно наблюдать (не реже 1 раза в 3–6 месяцев) до начала и на протяжении всего периода физиологического пубертата. При каждом посещении у пациентов с любой формой ППР (истинной или ложной) врач оценивает скорость роста, костный возраст, стадию полового развития, контролирует уровни половых гормонов и гонадотропинов в сыворотке крови, а также 1 раз в 6 мес. проводит пробу с гонадолиберином, 1 раз в год – УЗИ малого таза.
ЗАДЕРЖКА ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ (ЗПР)
Задержка пубертата – это состояние, характеризующееся отсутствием вторичных половых признаков у детей, достигших верхней границы нормы для сроков начала полового созревания
(14 лет для мальчиков и 13 лет для девочек). Использование тер-
мина «истинная задержка пубертата» в более раннем возрасте некорректно.
Главным признаком задержки полового развития у девочек
является отсутствие телархе и адренархе (к 13 годам), у мальчиков – отсутствие адренархе и роста в размерах яичек (к 14 годам). Если половое развитие у девочки началось своевременно, но мен-
334
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
струации не наступают в течение 5 лет, говорят об изолированной задержке менархе.
Появление первых признаков полового развития у девочек в возрасте от 12 до 13 лет, а у мальчиков – от 13 до 14 лет определяется как позднее половое развитие, оно не требует медицинского вмешательства, но в этом случае обязательным является проведение первичного обследования ребенка с последующим его наблюдением.
Не всегда истинная задержка полового развития связана с наличием патологического процесса.
У 95% детей имеет место конституциональная задержка роста и пубертата, в остальных 5% случаев ЗПР чаще обусловлена тяжелыми хроническими заболеваниями, реже – первичной эндокринной патологией.
Классификация ЗПР
1.Простая задержка пубертата.
2.Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм.
3.Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. Вторичный гипогонадизм диагностируют при отсутствии
вторичных половых признаков у девочек в возрасте старше 13 лет, у мальчиков – старше 14 лет и неадекватном ответе лютеинизирующего гормона (ЛГ) на стимуляцию аналогом гонадо- тропин-рилизинг-гормона – подъем менее 10 мЕд/л.
Простая задержка пубертата наиболее часто встречается среди всех возможных причин задержки полового развития (95%), особенно у мальчиков.
Этиология и патогенез
Простая задержка пубертата может быть генетической (конституциональной)илиразвитьсяврезультатеследующихпричин:
нелеченной эндокринной патологии (гипотиреоз или изолированный дефицит гормона роста, появившиеся в возрасте нормального пубертата);
тяжелых хронических или системных заболеваний (синдром мальабсорбции, кардиопатия, нефропатия, заболевания крови, печени, легких, хронические инфекции, психогенная анорексия);
чрезмерных физических нагрузок (особенно у девочек);
335
наличия хронического эмоционального или физического стресса;
недостаточного питания.
Конституциональная (генетическая) задержка полового развития
Занимает наибольший удельный вес, является вариантом нормы и представляет собой временное состояние, обусловленное общей задержкой созревания, т. е. в одинаковой степени имеет место задержка роста, костного возраста и пубертата. Конституциональная задержка полового развития связана с запаздыванием активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, изза низкого уровня ЛГ, ФСГ и половых гормонов половое развитие начинается позже, в большинстве случаев это состояние не требует заместительной терапии половыми гормонами.
Клиническая картина
Чаще встречается у мальчиков. Клинически характеризуется отсутствием признаков полового развития, задержкой роста (родители отмечают замедление скорости роста, начиная с 10–11 лет, иногда даже раньше), задержкой костного возраста.
Наилучший клинический критерий, подтверждающий наличие простой, а не патологической задержки полового развития – полное соответствие костного возраста ребенка тому хронологическому возрасту, которому соответствует его настоящий рост.
Другой клинический критерий – степень созревания наружных половых органов, граничащая с нормальной, характеризующей начало полового созревания (например, у мальчиков – размер яичек, в случае простой задержки, составляет 2,2–2,3 см в длину, т. е. граничит с нормальными для начала пубертата – 2,4 см).
Проведение дифференциальной диагностики при простой задержке пубертата включает следующие основные моменты:
1.Тщательный сбор семейного анамнеза выявляет наличие позднего пубертата у кого-либо из родственников (60–90%), чаще всего у одного из родителей одного пола с пациентом. При отсутствии вторичных половых признаков в возрасте 13 лет у мальчиков и 12 лет у девочек проводится базовое обследование: определение скорости роста, костного возраста, кариотипа, а также рентгенография турецкого седла с целью исключения краниофарингиомы. При каждом посещении определяется масса и длина
336
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
тела ребенка, оценивается стадия полового развития по Таннеру.
2.Для проведения более глубоких исследований целесообразно подождать до наступления предельного возраста нормального пубертата. Если в эти сроки вторичные половые признаки не появляются, необходимо углубить обследование.
3.Проводится гормональное обследование: определение ба-
зальных уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ), половых стероидов (тестостерон, эстрадиол), пролактина, ТТГ, св.Т4, АКТГ, кортизола
инадпочечниковых андрогенов (ДГЭА, ДГЭА-С), а также ИФР-1 в сыворотке крови, исследование секреции гонадотропинов во время ночного сна.
У мальчиков в возрасте старше 5–6 месяцев и у девочек после 1–1,5 лет и до начала периода полового созревания (8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков) исследование гормонов гипоталамо- гипофизарно-гонадной системы для исключения гипогонадизма не показано (возраст «физиологического гипогонадизма»).
4.С целью дифференциальной диагностики задержки пубертата и гипогонадизма проводятся тесты с аналогом гонадолиберина и хорионическим гонадотропином:
тест с аналогом гонадолиберина: после определения ба-
зальных уровней ЛГ и ФСГ вводят аналоги гонадолиберина короткого действия (трипторелин) и определяют уровни ЛГ и ФСГ через 1 ч и 4 ч после введения препарата. Подъем уровня ЛГ выше 10 мЕд/л позволяет исключить вторичный гипогонадизм;
тест с человеческим хорионическим гонадотропином
(ХГ): используется трехдневная проба с внутримышечным введением 1500 ЕД ХГ и исследованием уровня тестостерона перед введением препарата и через 24 часа после последней инъекции.
Подъем уровня тестостерона у детей выше 3,5 нмоль/л позволяет исключить первичный гипогонадизм.
У мальчиков наиболее диагностически информативен тест с ХГ. Он основан на стимуляции клеток Лейдига в яичках, вырабатывающих тестостерон. Существует две разновидности теста (короткий и пролонгированный).
Короткий тест: ХГ внутримышечно по 1500 ME через день (всего 3 инъекции) или по 2000 ME ежедневно в течение 3 дней, определение тестостерона в сыворотке крови до начала теста и на
337
следующий день утром (строго через 24 часа) после последней инъекции ХЕ.
Пролонгированный тест: ХГ внутримышечно по 1500 ME
через день (всего 7 инъекций), определение тестостерона в сыворотке крови до начала теста и на следующий день утром (строго через 24 часа) после последней инъекции ХГ.
В норме отмечается достоверное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови в 5–10 раз. Если на короткую пробу достоверного ответа не последовало, и имеются сомнения, можно выполнить пролонгированную. После проведения данного теста возможно спонтанное наступление пубертата.
5.Обязательным является биохимическое исследование крови: общий белок, креатинин, глюкоза, электролиты (ионы кальция, фосфора), АлАТ, АсАТ.
6.Выполняется рентгенография левой кисти и левого лучезапястного сустава (костный возраст).
7.Проводится УЗИ щитовидной железы, органов малого таза (яичек), консультация врачами: неврологом, генетиком (кариотипирование), офтальмологом (глазное дно, поля зрения), акуше- ром-гинекологои (урологом). отоларингологом (обоняние).
8.Для исключения органической природы задержки пубертата выполняется МРТ (КТ) области гипофиза с контрастированием.
Простую задержку пубертата следует дифференцировать с патологической задержкой, обусловленной первичным, либо вторичным гипогонадизмом.
Общие признаки: отсутствие вторичных половых признаков. Отличия: для дефицита гонадотропных гормонов характерны нормальный рост и нормальная скорость роста; при простой
задержке пубертата и при вторичном гипогонадизме содержание гонадотропинов и половых стероидов в сыворотке крови соответствует нормальным препубертатным уровням, что не позволяет их дифференцировать.
Уровень тестостерона у мальчиков может быть при простой задержке на верхней границе нормы для детей вне пубертата (0,3–0,4 нмоль/л), тогда как при патологической задержке его цифры очень низкие.
338
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Секреция гонадотропинов во время ночного сна будет нормальной при простой задержке пубертата, т.е. наблюдаются пики ФСГ и ЛГ, при гипофизарном дефиците гонадотропинов пики ФСГ и ЛГ отсутствуют.
При простой задержке пубертата тест с хорионическим гонадотропином выявляет достоверное 5–10-кратное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови. При гипогонадизме данный тест отрицательный.
Лечение
При простой задержке полового развития лечения чаще всего не проводится. Однако иногда во избежание нежелательных психологических последствий, особенно для мальчиков, целесообразно назначение заместительной терапии малыми дозами половых стероидов.
Начинать лечение у мальчиков можно не ранее 15 лет: пролонгированные препараты тестостерона вводятся внутримышечно по 25 мг 1 раз в 2 недели, или по 50–100 мг 1 р/мес., пероральные – по 20–40 мг/сут. ежедневно.
Лечение под контролем уровня тестостерона в сыворотке крови может длиться до 1 года, но чаще всего достаточно 3–4 месяца для того, чтобы добиться роста яичек и увеличения содержания тестостерона в крови до нормальных пубертатных уровней. После появления первых признаков наступления пубертата (объем яичек более 4 мл) лечение можно прекратить и дать возможность ему развиваться самостоятельно.
У девочек простая задержка полового развития встречается крайне редко. В этом случае лечение эстрогенами целесообразно начинать только после 14,5 лет и в малых дозах. Назначается этинилэстрадиол по 2 мкг/сут. ежедневно в течение 3 месяцев. Как правило, впоследствии пубертат наступает спонтанно.
Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм
Развивается вследствие дефекта на уровне половых желез. Различают:
1)врожденный первичный гипогонадизм;
2)приобретенный первичный гипогонадизм.
Врожденный первичный гипогонадизм отмечается при сле-
дующих заболеваниях:
дисгенезия гонад (неполное или неправильное формиро-
339
вание гонад внутриутробно), может сочетаться с хромосомными нарушениями (синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45,Х), синдром Клайнфельтера (кариотип 47,ХХУ);
врожденные синдромы, не связанные с хромосомными нарушениями (более 20 синдромов, сочетающихся с гипергонадотропным гипогонадизмом, например, синдром Нунан и др.);
врожденный анорхизм (отсутствие яичек);
истинная дисгенезия гонад (фенотип женский, кариотип 46,XX или 46,ХУ, наличие дефектной половой хромосомы, вследствие чего гонады представлены в виде рудиментарных тяжей);
генетические нарушения продукции ферментов, участвующих в синтезе половых гормонов;
нечувствительность к андрогенам вследствие генетических нарушений рецепторного аппарата, когда гонады функционируют нормально, но периферические ткани их не воспринимают (синдром тестикулярной феминизации, фенотип женский или мужской, но с гипоспадией и микропенией).
Врожденный первичный гипогонадизм
Дисгенезия гонад, сочетающаяся с хромосомными наруше-
ниями – синдромы Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера (см. главу 6).
Дисгенезия гонад, не сочетающаяся с хромосомными нару-
шениями – синдром Нунан (см. главу 6). Приобретенный первичный гипогонадизм
Развивается вследствие:
радиоили химиотерапии, перенесенной травмы гонад или после оперативных вмешательствах на гонадах;
вследствие аутоиммунных заболеваний или перенесенных инфекций гонад, а также в результате нелеченного крипторхизма
умальчиков;
приема противоопухолевых препаратов, (повреждают клетки Лейдига и сперматогенные клетки), в препубертатном возрасте повреждения минимальны, так как эти клетки находятся в состоянии покоя и поэтому менее чувствительны к цитотоксическому действию противоопухолевых препаратов, в пубертатном и постпубертатном периодах препараты могут вызывать необратимые изменения сперматогенного эпителия;
приема больших доз циклофосфамида и облучения всего
340
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/