5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В

эндотелиальные клетки сосудов. Кроме того, стероиды оказывают положительный инотропный эффект на мускулатуру левого желудочка. В основе электролитно-стероидной кардиопатии лежат также нарушения электролитного обмена (гипокалиемия и гипернатриемия). Сочетание артериальной гипертонии с нарушениями метаболизма в сердечной мышце приводит к хронической недостаточности кровообращения и другим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы.

Рисунок 6.12. – Пациентка с болезнью Иценко-Кушинга

4.Гипотрофия мышц, преимущественно конечностей и живота. Миопатия, развивающаяся вследствие дистрофических изменений мышц и гипокалиемии, является характерным симптомом гиперкортицизма. Атрофические процессы, затрагивающие поперечнополосатую и мышечную систему, особенно заметны в верхних и нижних конечностях («истончение» рук и ног). Атрофия мышц передней брюшной стенки ведет к увеличению живота.

291

5.Петехии, кровоподтеки (в результате повышенной ломкости капилляров и истончения кожи).

6.Системный остеопороз – является причиной болей в позвоночнике, часто приводит к снижению высоты тел позвонков

испонтанным переломам ребер и позвонков.

Дополнительные симптомы при БИК:

гиперпигментация кожи в местах трения (шея, локтевые суставы, подмышечные впадины);

половые расстройства в виде вторичного гипогонадизма,

являющиеся одним из ранних симптомов при БИК;

изменения психики – энцефалопатия в виде изменения вегетативной нервной системы при БИК ярко выражена, многообразна и характеризуется эмоционально-личностными сдвигами: от нарушения настроения и сна до выраженных психозов;

вторичный иммунодефицит проявляется гнойничковыми (акне) или грибковыми поражениями кожи и ногтевых пластин, трофическими язвами голеней, длительным периодом заживления послеоперационных ран, хроническим и трудно поддающимся лечению пиелонефритом.

Самые ранние признаки БИК – это артериальная гипер-

тензия и прибавка в массе тела. Другие симптомы гиперкортизолемии могут появляться на протяжении месяцев и даже лет.

В зависимости от выраженности гиперкортицизма и формирования клинических симптомов различают несколько степеней тяжести БИК:

легкаяформа–симптомызаболеваниявыраженыумеренно;

средней степени тяжести – яркая выраженность всех симптомов при отсутствии осложнений;

тяжелая форма отличается выраженностью симптомов и наличием осложнений (сердечно-легочная недостаточность, стероидный диабет, прогрессирующая миопатия, патологические переломы, тяжелые психические расстройства).

В зависимости от скорости нарастания клинической симптоматики различают быстропрогрессирующее (3–6 месяцев) и

торпидное течение заболевания, которое проявляется сравни-

тельно медленным (от одного года и более) развитием гиперкортицизма.

292

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Сочетание низкорослости с «кушингоидным» типом ожирения (даже без наличия стрий), снижение минеральной плотности костной ткани (переломы в анамнезе) является показанияем для проведения МРТ гипофиза, определения АКТГ и повторного (минимум – двухкратно) исследования уровня кортизола в суточной моче.

Уровни кортизола в сыворотке крови могут быть диагностически незначимыми.

План обследования при БИК:

общеклиническое обследование: длина и масса тела (SDS),

скорость роста, индекс Кетле (для исключения ожирения), стадия пубертата по Таннеру, размеры щитовидной железы (пальпация), наличие характерных клинических признаков гиперфункции гипофизотропных гормонов, оценка состояния ССС (АД, пульс); ОАК, ОАМ, БАК: ОХ, ТГ, ЛПВП, ЛПНП, глюкоза, АлАТ, АсАТ, мочевина, креатинин, электролиты (ионы калия, натрия, хлора, кальция, ионизированного кальция и фосфора), ЩФ;

гормональное исследование крови: АКТГ, кортизол, ФСГ,

ЛГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, ИФР-1;

суточный анализ мочи на свободный кортизол (двукратно), суточный ритм секреции кортизола для подтверждения гиперкортизолемии, малая дексаметазоновая проба (1 мг, 2 мг дексаметазона);

консультации врачей: офтальмолога, акушера-гинеколога (уролога), невролога и нейрохирурга;

МРТ области гипофиза с контрастированием, КТ области надпочечников;

пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ), анализ крови на содержание гликированного гемоглобина;

УЗИ органов брюшной полости, малого таза, сердца, почек, надпочечников, щитовидной железы;

костная денситометрия

Диагностика и дифференциальная диагностика БИК

включает ряд этапов:

необходимо подтвердить наличие гиперкортицизма;

провести дифференциальную диагностику форм гиперкортицизма (БИК, АКТГ-эктопированный синдром, синдром

293

Иценко-Кушинга), сходных синдромов (ожирение, метаболический синдром, пубертатно-юношеский диспитуитаризм);

установить локализацию патологического процесса – УЗИ надпочечников, катетеризация надпочечниковых вен, КТ надпочечников, гипофиза.

На каждом этапе могут быть использованы разные пробы, однако ни одна из них в отдельности не позволяет точно диагно-

стировать болезнь. Окончательный диагноз устанавливают только по результатам нескольких проб.

На первом этапе – при подозрении на болезнь ИценкоКушинга после сбора анамнеза и клинического осмотра у всех пациентов с помощью методов лабораторной диагностики необ-

ходимо подтвердить наличие гиперкортицизма. С этой целью определяют:

суточный ритм секреции кортизола в плазме крови утром

(6.00–8.00) и вечером (22.00–24.00), пациент во время исследования должен лежать на спине. У здоровых людей содержание кортизола в сыворотке максимально в 6.00–8.00 и постепенно снижается в течение дня, при этом в 22.00–24.00 становится в 2–5 раз ниже утреннего уровня. Для пациентов с БИК характерно повышение утреннего уровня кортизола в плазме крови и нарушение ритма секреции кортизола, т.е. в ночное или вечернее время уровень кортизола остается повышенным;

суточную экскрецию свободного кортизола в моче

(является необходимым методом лабораторной диагностики гиперкортицизма). Уровень свободного кортизола в моче точно соответствует содержанию свободного, не связанного с белками (переносчиками) кортизола в сыворотке крови и является самым надежным и ценным показателем скорости секреции этого гормона. У пациентов с БИК экскреция кортизола в суточной моче повышена;

проводят малую дексаметазоновую пробу – для дифференциальной диагностики болезни и синдрома ИценкоКушинга с другими заболеваниями и состояниями, сопровождающимися повышением уровня кортизола в крови и увеличением экскреции его с мочой, т. е. для дифференциальной

диагностики между патологическим (эндогенным) и

294

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

функциональным (экзогенным) гиперкортицизмом. Она основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ высокими концентрациями кортикостероидов по принципу обратной связи.

К экзогенному гиперкортицизму относят:

избыточное поступление препаратов глюкокортикоидов при различных заболеваниях;

повышение уровня кортизола при ожирении, сахарном диабете, диэнцефальном синдроме, хроническом гепатите, циррозе печени, беременности и алкоголизме.

Такое повышение кортизола в крови (кроме избыточного поступления препаратов) еще называют функциональным гиперкортицизмом. Уровень кортизола в этом случае снижается при устранении причины.

При выявлении повышенной продукции кортизола проводится следующий (второй) этап обследования – дифференциальная диагностика между различными формами эндогенного патологического гиперкортицизма (болезнью Иценко-Кушинга, синдромом Иценко-Кушинга и АКТГэктопированным синдромом).

Функциональные пробы можно разделить на тесты подавления и тесты стимуляции. К тестам на подавление относятся

малая и большая дексаметазоновые пробы.

Дексаметазоновые пробы

Применяются при выявлении гиперкортицизма (повышенного уровня кортизола в крови). Дексаметазон – это гормон коры надпочечников, причем самый сильный из глюкокортикоидов. В норме при поступлении в организм больших доз этого гормона (в виде препарата) происходит блокада выработки собственных гормонов коры надпочечников, в частности, кортизола. Реакция на дексаметазон дозозависима. На этом принципе основаны различные варианты дексаметазоновой пробы – на подавлении продукции эндогенного АКТГ высокими концентрациями экзогенных кортикостероидов по принципу обратной связи.

В зависимости от используемой дозы выделяют:

1.Малую дексаметазоновую пробу.

2.Большую дексаметазоновую пробу.

Малая дексаметазоновая проба основана на том, что у здорового или больного человека без эндогенного гиперкорти-

295

цизма малые дозы дексаметазона подавляют активность гипофизадреналовой оси и приводят к снижению секреции кортизола, а у лиц с болезнью и синдромом Иценко-Кушинга секреция кортизола при назначении небольших количеств экзогенных глюкокортикоидов не изменяется.

Таким образом, эта пробапроводится в сомнительных случаях для дифференциальной диагностики между патологическим (эндогенным) и функциональным (экзогенным) гиперкортицизмом.

Пробу можно проводить амбулаторно. Имеются несколько вариантов проведения пробы: классический и укороченный, который используют чаще.

Укороченный вариант: в первый день исследования у пациента утром натощак в 8.00 проводится забор крови для определения исходного уровня свободного кортизола. В 23.00 того же дня пациент принимает 1 мг (2 табл.) дексаметазона. На следующее утро в 8.00 производится повторный забор крови для определения уровня свободного кортизола.

Интерпретация результатов:

В норме и при функциональном гиперкортицизме происходит снижение уровня кортизола на 50% и более от исходного уровня (т. е. более чем в 2 раза). В этом случае проба считается положительной.

При эндогенном гиперкортицизме проба отрицательная (снижение уровня кортизола не происходит), т.к. имеются очаги автономной секреции гормонов, на которые не действует вводимый в этой дозе дексаметазон (болезнь или синдром ИценкоКушинга).

Большая дексаметазонювая проба основана на том, что большие дозы дексаметазона могут подавлять секреторную активность кортикотропиномы гипофиза, но не действуют на стероидогенез в кортикостероме и на эктопическую секрецию АКТГ.

Поэтому, когда установлена эндогенная причина повышенного уровня кортизола в крови, т. е. малая проба оказалась отрицательной, проводят большую дексаметазоновую пробу. Эта проба позволяет различить между собой болезнь и синдром ИценкоКушинга. Выделяют 2 варианта пробы: классический и укороченный.

296

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Классический вариант:

Впервый день в 8.00 определяется исходный уровень свободного кортизола в крови. Затем в течение 48 часов пациент принимает дексаметазон по 2 мг 4 р/сут. (каждые 6 часов). На третий день в 8.00 производится повторный забор крови для определения уровня свободного кортизола.

Укороченный вариант:

Впервый день в 8.00 – забор крови и определение исходного уровня свободного кортизола. В 23.00 этого же дня пациент принимает 8 мг дексаметазона. На второй день в 8.00 – повторный забор крови для определения уровня свободного кортизола.

Интерпретация результатов (одинакова в обоих случаях):

При приеме большой дозы дексаметазона при БИК происходит снижение уровня свободного кортизола на 50% и более от исходного уровня. Проба в этом случае считается положительной.

При синдроме Иценко-Кушинга, а также при эктопированном АКТГ-синдроме снижения уровня кортизола не происходит,

ипроба остается отрицательной.

Таким образом, дексаметазоновая проба является отличным стандартом в дифференциальной диагностике заболеваний, протекающих с симптомами гиперкортицизма, в первую очередь, аденом гипофиза.

Современные методы иммунорадиометрического анализа и ИФА позволяют точно определять базальную концентрацию АКТГ в плазме и упрощают дифференциальную диагностику различных форм гиперкортицизма. Так, если у пациента с гиперкортизолемией обнаружено, хотя бы минимальное количество (базальный уровень) АКТГ – это гипофизарный или эктопический гиперкортицизм. Если же АКТГ на фоне гиперкортизолемии не определяется, диагностируется надпочечниковый синдром Кушинга.

При оценке ритма секреции АКТГ установлено, что для БИК характерны нормальное или повышенное утреннее содержание АКТГ и отсутствие его снижения в ночное время. При АКТГнезависимых формах гиперкортицизма (синдром ИценкоКушинга) утреннее содержание АКТГ, как правило, снижено при отсутствии ритма его секреции.

297

Стимуляционные пробы для диагностики БИК включают в себя пробу с кортиколиберином (КРГ), широко используемую за рубежом. Кортиколиберин избирательно стимулирует секрецию АКТГ в кортикотропных клетках. При БИК быстрое в/венное введение КРГ в дозе 1 мкг/кг повышает уровни АКТГ и кортизола в плазме крови почти на 90% от исходного уровня. При АКТГэктопированном синдроме концентрация АКТГ практически не меняется.

Методы топической диагностики при БИК используются для выявления патологического процесса в гипоталамогипофизарной области и надпочечниках (диагностика микроили макроаденом гипофиза и гиперплазии надпочечников). К ним относят:

рентгенологическое исследование турецкого седла

(выявляет только 10–15% опухолей гипофиза),

КТ головного мозга (при разрешающей способности <1 мм выявляет до 85% микроаденом при БИК, при этом диагноз обязательно должен быть подтвержден лабораторными исследованиями),

МРТ гипофиза с контрастированием,

УЗИ, КТ или МРТ надпочечников.

Визуализация кортикотропином представляет собой сложную диагностическую задачу, так как размер их обычно небольшой (2–10 мм). В поликлинических условиях в первую очередь проводится рентгенография костей черепа в боковой проекции с целью выявления рентгенологических признаков аденомы гипофиза.

Косвенными признаками аденомы гипофиза являются:

изменение формы и увеличение размеров турецкого седла,

локальный или тотальный остеопороз спинки седла,

«двухконтурность» дна,

выпрямление передних и задних клиновидных отростков. В случае микроаденомы гипофиза рентгенологически опу-

холь может не определяться.

При ультразвуковой сонографии, МРТ или КТ надпочечни-

ков отмечается двусторонняя гиперплазия надпочечников, являющаяся важным диагностическим критерием БИК.

298

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Методом выбора при визуализации кортикотропином является МРТ или МРТ с контрастированием. Преимуществами это-

го метода, по сравнению с КТ, можно считать лучшую выявляемость микроаденомы гипофиза и синдрома «пустого» турецкого седла, который может встречаться при болезни Иценко-Кушинга.

Лечение

Лечение БИК должно быть направлено на исчезновение основных клинических симптомов гиперкортицизма, стойкую нормализацию уровня АКТГ и кортизола в плазме крови с восстановлением их суточного ритма и нормализацию кортизола в суточной моче.

Все методы лечения болезни Иценко-Кушинга, которые используютсявнастоящеевремя,можноразделитьначетырегруппы:

нейрохирургическое (селективная транссфеноидальная аденомэктомия или гипофизэктомия);

лучевое (протонотерапия, γ-терапия);

комбинированное (лучевая терапия в сочетании с односторонней или двусторонней адреналэктомией),

медикаментозное лечение (терапия ингибиторами стероидогенеза).

Из них основные виды – нейрохирургическое, лучевое и комбинированное, медикаментозная терапия применяется как дополнение к ним.

В настоящее время методом выбора является транссфеноидальная аденомэктомии. Этот метод позволяет добиться быстрой ремиссии заболевания с восстановлением гипоталамогипофизарных взаимоотношений у 84–95% пациентов уже через шесть месяцев. Показанием к аденомэктомии служит четко локализованная (на основании данных КТ или МРТ) опухоль гипофиза. Аденомэктомия может быть проведена повторно, если имеется подтвержденный на КТ или МРТ продолженный рост аденомы гипофиза, в любые сроки после операции. Этот метод характеризуется минимальным количеством осложнений (около 2–3%) и очень низкой послеоперационной летальностью (0–1%).

Адреналэктомия (тотальная одноили двусторонняя) – применяется только в комбинации с лучевой терапией. После то-

299

тальной двусторонней адреналэктомии пациент пожизненно получает заместительную гормональную терапию.

Из методов лучевой терапии в настоящее время использу-

ются протонное облучение и дистанционная γ-терапия, при этом предпочтение отдается протонотерапии. Протонное облучение наиболее эффективно в связи с тем, что энергия выделяется в области аденомы гипофиза и при этом окружающие ткани затрагиваются минимально.

Абсолютным противопоказанием к проведению протоно-

терапии является опухоль гипофиза более 15 мм в диаметре и супраселлярное ее распространение с дефектом полей зрения.

γ-терапия как самостоятельный метод лечения применяется в последнее время редко и только при невозможности проведения аденомэктомии или протонотерапии. Эффективность действия этого метода следует оценивать не раньше, чем через 12–15 и более месяцев после проведения курса облучения.

Ингибиторы стероидогенеза назначают большинству паци-

ентов с эндогенным гиперкортицизмом после постановки диагноза. Выделяют несколько групп этих препаратов:

первую группу составляют препараты, которые блокируют синтез кортикостероидов и вызывают деструкцию коры надпочечников (хлодитан, митотан);

вторую группу – препараты, которые блокируют только синтез стероидов (мамомит, ориметен, элиптен).

Принципы медикаментозной терапии. После определения степени переносимости лекарственного средства лечение начинают с максимальных доз. На фоне приема препарата необходимо осуществлять контроль уровня кортизола в плазме крови и суточной моче не реже, чем один раз в 10–14 дней. В зависимости от уровня снижения кортизола в каждом конкретном случае подбирается поддерживающая доза препарата. Передозировка препаратами, блокирующими биосинтез стероидов в надпочечниках, может приводить к развитию надпочечниковой недостаточности.

Из препаратов, ингибирующих действие АКТГ, используют преимущественно агонисты дофаминовых рецепторов – бромокриптин 2,5–7,5 мг/сут. или каберголин 0,5–4,5 мг/нед.; ингибиторов стероидогенеза – кетоконазол 400–1200 мг/сут. внутрь; ан-

тагонистов альдостерона – спиронолактон 1 мес.–12 лет –

300

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/