5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В
.pdfУ девочек обнаруживаются признаки вирилизации: активизируются апокриновые железы (потовые, сальные), увеличивается масса тела за счет мышечной ткани, гипертрофируется клитор. У мальчиков и девочек рост ускоряется.
Эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников (кортико-
эстромы) у детей встречаются очень редко. У девочек в этом случае они протекают по типу изосексуального ППР, а у мальчиков – гетеросексуального (в клинике ведущим симптомом является гинекомастия).
При исследовании гормонального профиля в первом случае характерно увеличение уровня дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С) и ювенильные уровни ЛГ и ФСГ. Во втором – увеличивается концентрация эстрадиола. В диагностике опухоли надпочечников применяется УЗИ.
Стероидсекретирующие опухоли гонад в детском возрасте встречаются нечасто. У девочек старшего возраста обнаруживаются арренобластомы (злокачественные опухоли), располагающиеся в корковом слое или воротах яичника. Недифференцированные опухоли обладают более выраженным вирилизирующим действием, в то время как дифференцированные оказывают как слабо выраженное маскулинизирующее, так и феминизирующее влияние. Гранулезоклеточная опухоль яичников, чаще доброкаче-
ственного генеза, секретирует большое количество эстрогенов, вызывая у девочек ППР по изосексуальному типу. Избыток эстрогенов вызывает менструальный синдром – от скудных кровянистых выделений до обильных, пигментацию ареол, уплотнение железистой ткани, гипертрофию и отечность вульвы. Количество эстрадиола резко увеличено при допубертатных показателях ЛГ и ФСГ.
У мальчиков редко встречаются лейдигомы, секретирующие тестостерон. Это доброкачественная опухоль, которая поражает одно яичко. Внешне оно увеличено, бугристое, плотной консистенции. Синдром андрогенизации развивается быстро.
Сертолиома – новообразование, содержащее клетки Сертоли. В этом случае повышается выброс в кровь эстрадиола, который формирует гинекомастию у мальчиков, ускоряет рост и костное созревание.
321
Уровень гонадотропных гормонов при обеих опухолях тестикул соответствует возрасту детей.
Фолликулярные кисты яичников – частая причина ППР у де-
вочек. Однако они обнаруживаются и у здоровых девочек в препубертатном периоде. Диаметр этих кист от 0,5 до 1,5 см. Наличие кисты в яичниках не является признаком патологии. Но в некоторых случаях кистозная ткань начинает преждевременно и избыточно продуцировать эстрадиол. Как правило, эти кисты имеют размер 3–4 см. Фолликулярные кисты могут сопровождаться нерегулярными скудными сукровичными выделениями из половых путей, гипертрофией и отечностью кожи вульвы, увеличением складчатости влагалища, умеренной пигментацией и набуханием сосков. Размеры матки и костный возраст соответствуют паспортному возрасту. Причиной, вызывающей формирование и персистенцию фолликулярных кист, может быть транзиторный подъем гонадотропинов (в основном ФСГ). Кисты яичника обнаруживаются при УЗИ малого таза. В большинстве случаев фолликулярные кисты через 1,5–2 месяца самопроизвольно регрессируют, и клиника ППР исчезает. Хирургическому лечению подлежат кисты больших размеров или протекающих с осложнениями.
Ложные формы заболевания могут спонтанно трансформироваться в истинные, что связано с вторичной активацией гипо- таламо-гипофизарной оси.
При истинном и ложном ППР всегда отмечается ускорение линейной скорости роста и значительная прогрессия костного возраста.
Частичное, или неполное преждевременное половое развитие может протекать в виде 2-х форм:
преждевременное изолированное телархе (ПИТ);
преждевременное изолированное адренархе (ПИА).
Преждевременное изолированное телархе
Преждевременное изолированное телархе (ПИТ) – непро-
грессирующее изолированное увеличение молочных желез у девочек, является наиболее часто встречаемым доброкачественным вариантом ППР. В большинстве случаев наблюдается у девочек в возрасте 6–24 месяцев, находящихся на грудном вскармливании, чаще – у маловесных и недоношенных. Реже диагностируется по-
322
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
сле достижения 3-х летнего возраста, в основном, в возрасте
4–7 лет.
Причиной увеличения молочных желез считается высокий уровень гонадотропных гормонов (особенно ФСГ), что физиологично для детей до 2-х лет. Пиковая концентрация ФСГ после рождения сохраняется до 6 мес., а затем медленно начинает снижаться к 2–3 годам. В дошкольном возрасте у таких пациенток в яичниках выявляются фолликулы, достигающие размеров как у взрослых женщин. Некоторые авторы связывают это с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной системы. ФСГ активирует фермент ароматазу, что приводит к усиленной выработке эстрогенов из тестостерона в гранулезной ткани фолликула. Другими причинами изолированного телархе могут быть периодические выбросы эстрогенов, либо повышенная чувствительность рецепторного аппарата молочных желез к эстрогенам.
Обычно молочные железы уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными до пубертатного периода.
Клиническая картина
При осмотре и пальпации определяются увеличенные молочные железы с одной или двух сторон. У части девочек отмечается умеренная эстрогенизация вульвы. Другие вторичные половые признаки отсутствуют.
При изолированном телархе скорость роста не нарушается (5–6 см в год), костный возраст соответствует хронологическому.
Чаще всего процесс регрессирует самостоятельно и не требует медикаментозного вмешательства, но, в то же время, появившееся телархе может быть первым признаком истинного или ложного ППР, поэтому всех девочек с телархе необходимо повторно обследовать (не реже 2 раз в год).
Если телархе сочетается с ускорением костного возраста, но при этом нет никаких других признаков преждевременного полового развития, это состояние оценивается как промежуточная форма ППР и требует более тщательного наблюдения (ежеквартально) с контролем УЗИ яичников, гормонального статуса и костного возраста.
323
Преждевременное изолированное адренархе
Преждевременное изолированное адренархе (ПИА) – по-
явление изолированного полового оволосения (на лобке и/или подмышечных впадинах) у девочек раньше 8 лет, у мальчиков раньше 9 лет. Чаще встречается у девочек в возрасте 6–8 лет.
ПИА может быть вариантом нормы, так как, созревание сетчатой зоны коры надпочечников под влиянием АКТГ у детей начинается гораздо раньше (с 6 лет), в то время как секреция гонадолиберинов, ответственных за начало пубертата, запускается позже.
Причиной препубертатного оволосения является увеличение выработки надпочечниками предшественников тестостерона со свойствами слабых андрогенов – дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭА-С), а также 4-андростендиона, которые стимулируют лобковое и подмышечное оволосение.
У девочек ПИА может быть связано с избыточной периферической конверсией тестестерона в дигидротестестерон (повышенная активность ароматазы).
Однако, у некоторых детей преждевременное изолированное адренархе может быть спровоцировано непрогрессирующими внутричерепными повреждениями, вызывающими избыточную продукцию АКТГ (гидроцефалия, менингит и др.).
В настоящее время появляется все больше данных о связи ПИА с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), в частности, дефицита активности фермента 21-гидроксилазы и, реже, 3β-гидроксистероид- дегидрогеназы. При наличии вирилизирующего заболевания появляются клинические признаки андрогенизации: у девочек – угри, жирная кожа, гипертрофия клитора, высокая задняя спайка промежности, гирсутизм, чрезмерное развитие мышечной массы; у мальчиков – изменение голоса, увеличение полового члена, активация сальных и потовых желез. У таких детей наблюдается ускорение роста и костного возраста.
Оно может быть также первым проявлением гормонально активных опухолей гонад и надпочечников. Девочки с преждевременным адренархе должны находиться в группе риска по развитию синдрома поликистозных яичников. Этой группе пациентов требуется корригирующая терапия глюкокортикоидами.
324
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Кроме того, ПИА может отмечаться при местном применении кортикостероидов/андрогенов.
Клиническая картина
При осмотре выявляется изолированное лобковое оволосение, иногда в сочетании с подмышечным. Могут отмечаться также акне, резкий запах пота. Ускорения темпов роста и созревания скелета при этом не отмечается. В ряде случаев костный возраст может незначительно опережать хронологический (не более чем на 1 год).
При отсутствии других признаков андрогенизации организма, допубертатных размерах матки и яичников, а у мальчиков тестикул, нормальных показателей тестостерона и умеренно увеличенных ДГЭА-С, прогноз благоприятный и половое развитие не отклоняется от нормы.
О конституциональном характере ППР можно говорить,
если при сборе семейного анамнеза выясняется, что у родственников I-II степени родства пубертат начался на 2–3 года раньше.
В группу с генетическими заболеваниями и синдромами, сопровождающимися ППР (так называемыми гонадотропиннезависимыми формами ППР) входят пациенты с синдромом Мак- Кьюна-Олбрайта, семейным тестотоксикозом, синдромом Рассе- ла-Сильвера.
Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта
Синдром Мак-Кьюна-Олбрайта – врожденное заболевание, чаще встречается у девочек. Причиной эндокринных нарушений при синдроме Мак-Кьюна-Олбрайта является мутация гена, ответственного за синтез белка Gs-альфа, посредством которого происходит передача сигнала от комплекса гормон-рецептор ЛГ и ФСГ на мембрану половой клетки.
Мутантный белок постоянно активирует аденилатциклазу в рецепторах ЛГ и ФСГ, что способствует автономной стимуляции половой железы и повышенному синтезу половых гормонов в отсутствии контроля со стороны гипоталамо-гипофизарной системы. Предполагают, что мутации Gs-альфа происходят на ранних стадиях эмбриогенеза. Посредством Gs-альфа-белка с рецепторами взаимодействуют и другие гипофизотропные гормоны (ТТГ, АКТГ, СТГ), а также остеобласты, меланин, гастрин.
Клиническая картина
325
Первые признаки заболевания ассоциируются с характерными светло-коричневыми пигментными пятнами на коже, которые имеются у новорожденного или появляются в течение первого года жизни.
Основные клинические симптомы заболевания:
преждевременное половое развитие;
раннее наступление менархе у девочек (в первые месяцы и годы жизни), задолго до наступления телархе и адренархе, маточные кровотечения вызваны кратковременным повышением уровня эстрогенов, яичники имеют обычный размер, но в них можно обнаружить крупные персистирующие фолликулярные кисты;
пигментные пятна на коже цвета «кофе с молоком», преимущественно на одной стороне тела или лица и в верхней половине туловища (пигментации кожи напоминает «географическую карту»);
фиброзная остеодисплазия, проявляется в виде поражения длинных трубчатых костей (кисты в трубчатых костях), измененные кости деформируются, возникают патологические переломы;
другие эндокринопатии (гиперкортицизм, тиреотоксикоз, гиперсоматотропизм);
часто встречаются кисты яичников, печени, наблюдаются гастроинтестинальные полипы, сердечно-сосудистые заболевания.
У некоторых пациентов повышены уровни гонадотропных гормонов. В таких случаях можно говорить об истинном ППР.
Этиологические методы терапии не разработаны.
Синдром семейного тестотоксикоза
Синдром семейного тестотоксикоза – обусловлен избы-
точной нерегулируемой секрецией тестостерона гиперплазированными клетками Лейдига. Это наследственное врожденное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью, проявляющееся только у лиц мужского пола. Избыточная продукция тестостерона вызвана точечной мутацией гена рецепторов ЛГ и ХГ, находящихся на клетках Лейдига. Вследствие постоянной стимуляции происходит гиперплазия клеток Лейдига, что способствует избыточной секреции тестостерона, неподдающейся контролю ЛГ.
326
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Клиническая картина
Вторичные половые признаки обычно появляются в возрасте 3–5 лет, а первые симптомы андрогенизации (acne vulgaris, резкий запах пота, снижение тембра голоса) могут наблюдаться уже в 2 года. Характерны маскулинное телосложение, увеличение полового члена, эрекции, ускоряется рост и созревание скелета. Объем тестикул увеличен, но не соответствует степени андрогенизации. По клинической картине тестотоксикоз сходен с истинным ППР.
При исследовании гонадостата выявляются высокие уровни тестостерона при препубертатных показателях ЛГ и ФСГ. Отсутствует реакция ЛГ и ФСГ на тест с люлиберином (ЛГ-РГ), а также импульсная спонтанная секреция ЛГ, характерная для пубертатного периода.
При биопсии яичек обнаруживают хорошо развитые извитые семенные канальцы, избыток зрелых клеток Лейдига, половые клетки на разных стадиях сперматогенеза. Рано активируется сперматогенез. В некоторых извитых семенных канальцах выявляются дегенерирующие половые клетки. У взрослых результаты пробы с гонадолиберином нормальные; у некоторых больных с повреждением сперматогенного эпителия повышен уровень ФСГ.
У большинства мужчин с семейным тестотоксикозом фертильность не нарушена.
Синдром Рассела-Сильвера
Синдром Рассела-Сильвера – врожденное заболевание генетическая модель наследования, которого неизвестна, характеризуется комплексом наследственных аномалий и ППР (подробнее
– см. главу 6).
Диагностика ППР
I. Подробный сбор анамнеза:
точный возраст и последовательность появления вторичных половых признаков;
семейный анамнез – наличие у родственников I–II степени родства особенностей роста и полового развития, наличие в семье близкородственных браков (риск ВГКН);
сведения об инфекционных заболеваниях ЦНС, о наличии неврологических симптомов или нарушения зрения;
327
случайный прием лекарств (контрацептивов или половых стероидов), питание ребенка.
II. Осмотр и физикальные данные:
стадия полового развития по Таннеру;
антропометрические данные (масса тела, длина тела и их оценка в стандартных отклонениях от нормы), индекс Кетле, оценка скорости роста;
измерение АД (повышено при некоторых формах ВГКН);
наличие симптомов гиперандрогенизации (акне, резкий запах пота, гирсутизм, гипертрофия клитора);
осмотр слизистой оболочки влагалища;
наличие пигментных пятен на коже;
наличие симптомов гипотиреоза;
определение размеров печени;
неврологическое обследование, исследование глазного дна, полей зрения;
осмотр акушером-гинекологом (урологом), нейрохирургом (по показаниям), врачом-генетиком.
III. Лабораторная и функциональная диагностика:
определение уровней гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ), эстрадиола, тестостерона, пролактина; ТТГ, Т4 своб. (при подозрении на гипотиреоз); АКТГ, кортизола; показателей секреторной активности надпочечников – ДГЭА, ДГЭА-С в сыворотке крови, 17-КС в моче (определяются при подозрении на ложное ППР), уровня 17-гидроксипрогестерона (далее-17-ОН-ПГ – для
исключения ВГКН); определение концентрации 4-андросте- ндиона (менее информативно, так как он синтезируется не только в надпочечниках, но и в яичниках); АФП, β-ХГЧ (при подозрении на опухолевую природу ППР);
проба с аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (трипторелином) (см. ниже), используется для подтверждения диагноза истинного ППР);
рентгенография левой кисти и левого лучезапястного сустава (для определения костного возраста и сравнения его с паспортным);
цитологическое исследование слизистой оболочки преддверия влагалища (при избытке эстрогенов в препубертатном периоде увеличиваетсяотносительноечислоповерхностныхклеток);
328
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
рентгенография черепа (проводится при подозрении на синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, при наличии неврологической симптоматики или изменений на глазном дне);
рентгенография трубчатых костей (проводится при подозрении на синдром Мак-Кьюна-Олбрайта);
МРТ и КТ головного мозга (гипофиза) с контрастированием, включая горизонтальное изображение турецкого седла и области гипоталамуса (проводится для исключения органической природы ППР с целью диагностики опухолей головного мозга и/или врожденных аномалий развития мозга);
КТ надпочечников (по показаниям при подозрении на ВГКН);
УЗИ органов малого таза, яичек, надпочечников и брюшной полости (оценивают форму, размеры и симметричность яичников, размеры матки (у девачек), яичек (у мальчиков), печени и надпочечников);
УЗИ щитовидной железы (при подозрении на гипотиреоз), молочных желез.
Проба с гонадолиберином
Для диагностики истинного гонадотропинзависимого ППР проводится проба с аналогом гонадотропин-рилизинг гор-
мона. Диагностической («положительной») считается проба, в
которой после стимуляции максимальный уровень ЛГ превышает базальный уровень в 10 и более раз и уровень ФСГ (ЛГ/ФСГ >1), достигая значения более 5 МЕ/л. При положительной пробе назначается лечение аналогами гонадотропин-рилизинг гормона.
В зависимости от результатов пробы выделяют медленно прогрессирующее ППР – прогрессия менее одной стадии по Таннеру за 6 месяцев; при этом результат пробы с аналогом го- надотропин-рилизинг гормона должен быть отрицательный (значение ЛГ после стимуляции менее 5 МЕ/л, пик ФСГ превышает пик ЛГ, ЛГ/ФСГ <1).
Дифференциальная диагностика при ППР
Первичная диагностика основывается на оценке стадии по-
лового развития ребенка по Таннеру. Ранний пубертат у мужчин в семье по материнской и отцовской линии характерен для синдрома семейного тестотоксикоза. Наличие в семье братьев с ППР
329
или сестер с симптомами вирилизации чаще встречается при ВГКН.
Из анамнеза следует выяснить время появления вторичных половых признаков, скорость их прогрессирования. У девочек оценивается степень развития молочных желез и ареолы, состояние кожи, наружных гениталий, наличие кровянистых выделений. У мальчиков – степень маскулинизации, наличие оволосения на лобке и подмышками, степень изменения наружных гениталий (размеры пениса, тестикул).
У обоих полов оценивают показатели роста с подсчетом коэффициента стандартного отклонения (SDS).
Раннее начало заболевания и быстрое нарастание симптомов типично для синдрома семейного тестотоксикоза и гипоталамической гамартомы. Клинические симптомы гипотиреоза, сочетающиеся с ППР, позволяют предположить синдром Ван-Вика- Громбаха.
При указании в анамнезе на врожденные аномалии ЦНС, травмы,воспаления–следуетподуматьоцеребральнойформеППР.
Исследование костного возраста является обязательным для оценки степени ППР. Если костный возраст опережает паспортный более чем на 2 SDS, это свидетельствует об избытке половых стероидов. Значительное ускорение костного созревания характерно для центральных форм ППР, а также андрогенсекретирующих опухолей надпочечников, ВГКН. При изолированных формах ППР (преждевременное телархе и адренархе) костный возраст соответствует хронологическому.
Опухолевый вариант церебрального ППР исключают с по-
мощью компьютерной и магнитно-резонансной томографии.
Эти методы исследования входят в обязательный стандарт плана обследования пациентов с ППР.
УЗИ тазовых органов следует проводить всем девочкам с подозрением на ППР. Размеры яичников и матки должны быть сопоставимы с уровнем половых гормонов. Двустороннее увеличение яичников–достоверныйпризнакцентральнойформыППР.
Структура яичников, диаметр фолликулов, соотношение дна и шейки, длины матки и эндометрия являются важными оценочными параметрами. Яичники могут быть асимметрично увеличены у девочек с периферическими формами ППР.
330
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/