5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В
.pdfномы гипофиза, облучения головного мозга и др. лечение гормоном роста назначают через 6–12 месяцев после оперативного вмешательства при отсутствии продолженного роста или рецидива объемного образования.
Диспансерное наблюдение пациентов с ДГР
Дети, получающие рГР, наблюдаются детским эндокринологом до 18 лет, осматриваются каждые 3–6 месяцев с целью оценки эффективности лечения и, при необходимости, модификации дозы препарата.
При каждом посещении врача (4 раза в год) проводится:
оценка массы и длины тела пациента (прибавка с момента предыдущего осмотра);
скорость роста;
пропорции тела;
оценка стадии полового развития по Таннеру;
переносимость препарата и наличие возможных побочных эффектов.
Основным лабораторным критерием эффективности лече-
ния служит уровень ИФР-1 в сыворотке крови (определяется при верификации диагноза, далее – 1 раза в год и по показаниям), должен соответствовать возрастной норме.
Определение костного возраста (рентгенография левой ки-
сти и левого запястья) проводится 1 раз в год с целью контроля лечения (передозировка рГР) и оценки эффективности лечения (подсчет прогнозируемого роста).
Гормональное исследование крови: ФСГ, ЛГ, тестостерон
(мальчики), эстрадиол (девочки), пролактин, кортизол, АКТГ,
ТТГ, Т4 свободный проводится при верификации диагноза и далее – по показаниям.
МРТ (КТ) гипофиза с контрастированием, консультации узкими специалистами: офтальмологом (глазное дно, поля зрения, на Республиканском уровне – компьютерная периметрия), неврологом, генетиком (кариотипирование) – при верификации диагноза и далее – по показаниям.
Показания для прекращения лечения рГР:
достижение ребенком пубертатного костного возраста (у девочек – 13 лет, у мальчиков – 15 лет) и (или) социально значимого роста (у девочек – 160 см, у мальчиков – 170 см).
261
После закрытия зон роста и достижения окончательного роста пациента:
определяются уровни гормонов гипофиза (ТТГ, ПрЛ, ЛГ и ФСГ), уровень ИФР-1; липидный профиль крови, базальный уровень инсулина, минеральная плотность костей (остеоденситометрия);
для решения вопроса о продолжении лечения препаратами СТГ проводится переоценка соматотропной функции гипофиза,
обязательно после остановки лечения рГР сроком на 1 месяц. По-
вторно выполняются стимуляционные тесты для оценки секреции СТГ – пик выброса СТГ менее 5 нг/мл в повторной пробе с инсулином подтверждает сохранение ДГР.
Поскольку гормон роста синтезируется в течение всей жизни (для взрослого человека он необходим как анаболический гормон, препятствующий процессам старения, улучшающий сократительную функцию сердца, функцию печени, почек, повышающий минеральную плотность костной ткани, мышечный то-
нус), заместительная терапия гормоном роста у молодых людей
сперсистирующим ДГР должна проводится всю жизнь и после закрытия зон роста для коррекции нарушенных метаболических функций (липидный и углеводный обмен), увеличения мышечной массы, снижения количества подкожного жира. Лечение реком-
бинантным рГР в этом случае продолжается по индивидуальным показаниям в метаболических дозах (в 7–10 раз меньше ростостимулирующей, начиная с низкой – 0,15–0,3 мг в день п/к, рекомендуемая окончательная доза обычно не превышает 1 мг/сут.).
ВЫСОКОРОСЛОСТЬ У ДЕТЕЙ
Высокорослость – диагностируют при превышении длины тела ребенка на 2 и более стандартных отклонения (SDS) по сравнению со средними показателями для данного пола и хронологического возраста (>97 перцентили по соматограмме, у мальчиков – >200 см, у девочек – >190 см).
Высокорослость является меньшей проблемой для ребенка, чем низкорослость, и даже считается преимуществом. Но дети с чрезмерно высоким ростом могут встретиться с социальными и психологическими проблемами, такими как неадекватное отно-
262
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
шение к ним окружающих, проблемы с выбором профессии. Обычно чрезмерный рост у детей заставляет родителей обращаться к врачу в случаях сопутствующих симптомов в виде утомляемости, частых заболеваний, нарушений осанки, полового развития и др. При их отсутствии ускоренный рост редко является причиной для беспокойства.
В то же время доказано, что у подростков с высокоросло-
стью в пубертатный период:
может формироваться функциональная неполноценность сердечно-сосудистой системы (в результате отставания структур- но-морфологического развития сердечной мышцы, формирования сосудистой системы от скорости роста костей), в результате чего создаются предпосылки для нарушения регуляции тонуса сосудов, повышения артериального давления, нарушения адаптации сердца к физической нагрузке [Смирнов В.В., 2012];
отмечается относительное (на кг массы тела) снижение становой мышечной силы, что связано, по всей вероятности, с отставанием роста скелетной мускулатуры от темпов роста тела в длину.
Изучение гемодинамических показателей в покое и при выполнении функциональной пробы со стандартной физической нагрузкой позволило отметить у высокорослых юношей и девушек более высокие значения частоты сердечных сокращений в покое, при дозированной физической нагрузке, более продолжительный восстановительный период, тенденцию к повышению артериального давления по сравнению со средними значениями в популяции.
Полученные данные свидетельствуют о менее совершенных механизмах регуляции сердечно-сосудистой системы, снижении экономичности функционирования системы кровообращения у людей с высоким ростом.
Основные причины высокорослости:
конституциональные (семейная высокорослость);
эндокринные (связанные с избытком СТГ в детском и подростковом возрасте и некоторыми вариантами гипогонадизма
уподростков);
генетические |
синдромы, |
сочетающиеся |
с |
263
высокорослостью;преждевременное половое развитие у детей до 10–11 лет.
Классификация высокорослости (гигантизма):
стойкий (постоянный) гигантизм;
транзиторный (преходящий);
частичный гигантизм.
При дифференциальной диагностике высокорослости необходимо оценивать семейный анамнез, скорость роста, пропорции и массу тела ребенка.
Стойкий гигантизм
Наиболее частой причиной стойкого гигантизма у детей и подростков (более чем в 90% случаев) является истинный гиган-
тизм (гипоталамо-гипофизарный).
Причины истинного гигантизма (гипоталамогипофизарного):
повышенная секреция ГР СТГ-продуцирующей опухолью гипофиза (в детском возрасте встречается редко, чаще проявляется в период пубертата);
опухоли гипоталамуса (ганглиоцитома) или периферические (эктопические) опухоли, секретирующие соматолиберин (встречаются у детей еще реже, менее чем в 1% случаев).
Кроме того, выделяют стойкий гигантизм церебрального генеза у детей с выраженной энцефалопатией, сопровождающейся умственной отсталостью.
Стойкий гигантизм отмечается также при различных генетических синдромах (синдром Сотоса, Клайнфельтера, Марфана, гомоцистинурия и т. д.).
Транзиторный гигантизм (ТГ)
ТГ – это преходящее состояние гиперсоматотропизма у детей и подростков вследствие каких-либо патологических причин, продолжается до тех пор, пока причина его не устранена.
Транзиторный гиперсоматотропизм наблюдается:
у новорожденных от матерей с декомпенсированным сахарным диабетом (диабетическая фетопатия), одним из основных клинических симптомов является макросомия новорожденных вследствие гиперинсулинемии плода (инсулин
264
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
не проникает через плаценту и во время внутриутробного развития является одним из основных факторов роста плода), поэтому при рождении крупного ребенка необходимо обязательное обследование матери на наличие сахарного диабета,
втом числе, и гестационного;
у детей с гипертиреозом (вследствие избытка тиреоидных гормонов);
у детей с преждевременным половым развитием
(вследствие гиперсекреции эстрогенов и андрогенов);
при неклассической форме ВДКН (вследствие избытка надпочечниковых андрогенов);
при ожирении (в результате избытка инсулина вследствие развития инсулинорезистентности, имеющей место у большинства пациентов с ожирением).
Частичный (парциальный) гигантизм (ЧГ)
ЧГ представляет собой гипертрофию одной или нескольких конечностей или какой-либо одной части тела, когда имеет место истинное разрастание мягких и костных тканей (костей, мышц, сухожилий) в результате повышенной чувствительности отдельных частей тела к СТГ и при этом отсутствует опухолевая пролиферация и инфильтрация тканей.
В мировой литературе описано около 150 случаев частичного гигантизма. Чаще всего частичный гигантизм является врожденной аномалией. Обычно при рождении отмечается увеличение той или иной части тела, причем с возрастом оно прогрессирует. Описаны случаи частичного гигантизма и как приобретенного заболевания, развивающегося в результате перенесенных инфекционных процессов (нейроинфекции).
Различают пропорциональный и непропорциональный ча-
стичный гигантизм. Последний встречается чаще. При пропорциональном ЧГ часть тела увеличивается равномерно, так что без сравнения с аналогичной симметричной частью она выглядит нормальной. Непропорциональный ЧГ обычно проявляется в увеличении какой-либо одной части конечности (одного или двух пальцев на стопе или кисти).
Выделяют гемигипертрофию туловища (симметричная гипертрофия одной половины туловища) и синдром КлиппеляТреноне (гипертрофия одной конечности в сочетании с кожным
265
варикозным ангиоматозом). Парциальный (частичный) гигантизм у детей встречается редко.
Отдельно выделяют семейную, или конституциональную,
высокорослость.
Рисунок 6.7. – Пациенты с парциальным гигантизмом
Семейная (конституциональная) высокорослость (СВ)
СВ является вариантом нормы, чаще встречается у лиц мужского пола, обусловлена генетическими факторами.
Для семейной высокорослости характерны:
обычно нормальные рост и масса тела при рождении;
высокие темпы роста с рождения, к 3 годам рост детей находится на верхней границе нормальных возрастных показателей для данного пола, в дальнейшем – в ростовом коридоре между 90-й и 97-й перцентилями;
пропорциональный рост и телосложение;
дифференцировка костей скелета (костный возраст) соответствует паспортному или несколько опережает его;
умственное развитие в норме, отсутствуют какие-либо патологические симптомы со стороны центральной нервной системы и желез внутренней секреции;
нормальное физическое и половое созревание;
высокий рост родителей или других ближайших родственников.
266
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
При лабораторном исследовании у детей с конституциональной высокорослостью уровни базального СТГ, ИФР-1 и ИФР-СБ-3 в сыворотке крови в пределах возрастной нормы. При проведении супрессивного теста секреция СТГ ингибируется в ответ на введение глюкозы, которая в физиологических условиях является ингибитором функции соматотрофов гипофиза вследствие торможения секреции соматолиберина, не оказывая существенного влияния на патологически повышенную секрецию СТГ соматотропиномой. В качестве супрессивного теста используется ПГТТ – нагрузка глюкозой из расчета 1,75 г/кг, но не более 75 г. Содержание в крови СТГ определяют до и через 30, 60, 90 и 120 минут после приема глюкозы. Снижение уровня соматотропина в ходе пробы хотя бы в одной порции крови до 1 нг/мл и ниже позволяет исключить диагноз истинного гигантизма и акромегалии. Проба также используется при оценке радикальности проведенной аденомэктомии у лиц с СТГ-продуцирующей опухолью гипофиза.
Диагноз конституциональной высокорослости обычно не вызывает затруднений. Необходимо помнить, что семейная высокорослость может быть диагностирована у ребенка только после исключения синдрома Марфана и гомоцистеинурии.
Высокорослость, связанная с эндокринной системой, делится на 2 большие группы в зависимости от наличия или отсутствия гиперсекреции СТГ:
1. Сочетание гиперфункции гипофиза и высокорослости:
гигантизм (гиперсекреция гормона роста и ИФР-1) – аденома гипофиза с изолированной гиперсекрецией гормона роста или сочетанной гиперсекрецией нескольких гормонов аденогипофиза (СТГ+пролактин+ТТГ);
синдром Мак-Кьюна-Олбрайта (см. главу 7);
синдром множественной эндокринной неоплазии тип 1 (МЭН 1);
эктопическая секреция соматолиберина (соматотропинрилизинг гормона) карциномой поджелудочной железы.
2. Сочетание высокорослости при гиперсекреции других гормонов без гиперсекреции СТГ:
тиреотоксикоз (болезнь Грейвса; центральный тиреотоксикоз в сочетании с гиперсекрецией пролактина и СТГ);
преждевременное половое развитие (истинное идиопати-
267
ческое или органической природы).
Гипоталамо-гипофизарный гигантизм
Заболевание возникает при СТГ-секретирующей аденоме передней доли гипофиза и связано с избыточной продукцией гормона роста, в редких случаях имеется избыточная секреция соматолиберина гипоталамусом или некоторыми опухолями, приводящая к гиперплазии гипофиза. У 40% пациентов имеется смешанная аденома, секретирующая помимо СТГ и пролактин
(ПрЛ).
Известны случаи эктопированной секреции соматолиберина опухолями легких, желудочно-кишечного тракта, надпочечников, поджелудочной железы (диагностируется менее чем в 1% случаев). Повышенная секреция гормона роста может провоцироваться интоксикацией, нейроинфекцией, черепно-мозговыми травмами.
Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей: в основном это касается длинных трубчатых и, в меньшей степени, губчатых (позвонков). Гигантизм развивается у детей с незавершенными процессами окостенения, проявляется чаще в возрасте 9–14 лет и прогрессирует до закрытия зон роста. ГР активирует обмен костной ткани, вызывая усиление остеообразования.
При гипоталамо-гипофизарном гигантизме скорость роста ребенка повышена с момента заболевания. У детей и подростков пропорциональная высокорослость может быть основным и единственным обращающим на себя внимание симптомом. Конечный рост у женщин превышает 190 см, у мужчин 200 см. Родители имеют обычно нормальный рост.
Различают две формы гипоталамо-гипофизарных заболеваний, характеризующихся избыточной продукцией соматотропного гормона: гигантизм и акромегалию.
Гигантизм характеризуется высокорослостью с пропорциональным увеличением всех частей тела, акромегалия – непропорциональным увеличением отдельных частей тела на фоне высокого или среднего роста. Развитие гигантизма типично для детей и подростков, не закончивших рост, а акромегалии – для взрослых, у которых происходит преимущественный рост костей лицевого черепа, реже дистальных отделов конечностей. Акромегалия у детей встречается редко.
268
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/
Основные клинические симптомы гипоталамогипофизарного гигантизма:
ускорение темпов роста с момента заболевания;
высокий рост – >97 перцентили (+3 SDS от средневозрастных показателей);
пропорции тела сохранены, но кисти и стопы растут относительно быстрее, огрубляются черты лица, увеличиваются промежутки между зубами;
половое развитие задержано;
повышенная потливость, вторичный деформирующий остеоартроз крупных суставов, кардиопатия, артериальная гипертензия, гипертрофия внутренних органов;
ожирение, гинекомастия и галакторея (при сопутствующей гиперпролактинемии);
повышенная утомляемость, слабость, головокружение, нарушение зрения (в первую очередь сужение полей зрения), общемозговая симптоматика, обусловленные опухолью.
Гигантизм может сопровождаться гормональными нарушениями. У лиц женского пола развивается первичная аменорея, бесплодие, у лиц мужского пола – гипогонадизм. Супрагипоталамический тип локализации опухоли при гигантизме может вызывать синдром несахарного диабета, гипо- и гипертиреоз.
Диагностика гипоталамо-гипофизарного гигантизма
Диагноз основывается на характерной клинической картине заболевания. Дополнительными критериями служат результаты лабораторных и инструментальных методов исследования:
повышение уровня ИФР-1 по сравнению с возрастной нормой и отрицательные результаты пробы с глюкозой (при проведении ПГТТ после нагрузки глюкозой отсутствует подавление секреции СТГ) – основные диагностические критерии гиперсекреции СТГ вследствие аденомы;
повышение уровня СТГ выше 10 нг/мл в нескольких произвольно взятых пробах крови или повышение экскреции СТГ
смочой – важное лабораторное подтверждение диагноза, но вследствие импульсного характера секреции СТГ и короткого времени существования в плазме результаты однократных измерений СТГ обычно недостоверны;
гипергликемия натощак;
269
гиперкальциемия (более 3 ммоль/л) и гиперкальцийурия, гиперфосфатемия (более 1,6 ммоль/л) – неспецифическое лабораторное подтверждение диагноза;
повышение уровня пролактина в крови;
магнитно-резонансная томография (оптимальная методика визуализации) или компьютерная томография головного мозга;
определение «костного возраста» (отстает от паспортного на 1,5–2,0 SDS);
осмотр окулистом (глазное дно – сужение полей зрения, отечность сетчатки) и неврологом.
Дифференциальный диагноз с другими формами высокорослости проводят при помощи одного из самых надежных диагностических тестов – теста угнетения СТГ глюкозой.
Высокорослость при эндокринных нарушениях без гиперфункции гипофиза встречается при:
гипогонадизме;
хромосомных нарушениях (синдром Клайнфельтера и др.);
синдроме резистентности к андрогенам;
синдроме резистентности к АКТГ;
дефиците ароматазы; резистентности к эстрогенам. Рассмотрим некоторые из этих состояний.
270
Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/