5 курс / Госпитальная педиатрия / Детская_эндокринология_Парамонова_Н_С_,_Жемойтяк_В

ниям. Первичный биохимический дефект – недостаточность фермента цистатион β-синтетазы (CbS), участвующего в преобразовании метионина в цистеин.

В результате дефицита фермента нарушается цикл преобразования (метилирования и деметилирования) метионина и происходит накопление избыточного количества метионина и гомоцистеина (промежуточного вещества, образующегося в ходе синтеза аминокислоты цистеина) в сыворотке крови, появление гомоцистина (окисленной формы цистеина, не содержащегося в норме в тканях и биологических жидкостях человека) и уменьшение содержания цистина в крови. Характерны также высокие показатели почечной экскреции метионина, гомоцистеина, гомоцистина и низкие – цистина.

Заболевание проявляется поражением нервной, костномышечной и сердечно-сосудистой систем. Встречается с частотой 1:50 000–1:250 000, а в странах Ближнего Востока – от 1:1 800 до 1:8 000. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 21 хромосомы в локусе 21q22.1.

Заболевание проявляется не сразу и имеет проградиентное течение. При рождении дети с гомоцистинурией выглядят здоровыми. Клинические симптомы в грудном возрасте неспецифичны и часто ограничиваются задержкой развития. Диагноз устанавливают обычно после 3-х летнего возраста, когда возникает подвывих хрусталиков.

Пациенты с гомоцистинурией имеют фенотипическое сходство с синдромом Марфана (высокий рост, длинные тонкие конечности, удлинение пальцев кистей и стоп, искривление позвоночника). Считается, что около 5% пациентов с синдромом Марфана страдают в действительности гомоцистинурией [McKusick,

1966].

Основные клинические проявления гомоцистинурии:

скелетные деформации (вальгусная установка коленных суставов, кифосколиозы, воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки); астеническое телосложение, изменение формы и аномалии зубов, остеопороз, частые переломы у детей старшего возраста;

мышечная гипотония и разболтанность суставов;

поражение органа зрения (вывих/подвывих хрусталика,

281

катаракта, миопия высокой степени, глаукома, отслойка сетчатки, атрофия зрительных нервов;

поражение сердечно-сосудистой системы с развитием тромбоэмболии,

задержка психомоторного развития, умственная отста-

лость;

светло-русые волосы, голубые глаза, светлая кожа.

Могут встречаться формы болезни, при которых изменения опорно-двигательного аппарата минимальны или полностью отсутствуют. Отличительными особенностями гомоцистинурии при наличии ряда общих внешних признаков с синдромом Марфана являются более серьезные изменения нервной системы, судорожный синдром, снижение интеллекта. Именно снижение интеллекта у больных с синдромом Марфана должно служить основанием для дифференциальной диагностики с гомоцистинурией. Возможно обнаружение кровного родства родителей, что значительно повышает вероятность встречи мутантных генов и развитие гомоцистинурии.

Диагностика

Диагностика гомоцистинурии включает медикогенетическое консультирование, биохимическое исследование крови и мочи, офтальмологическое обследование, рентгендиагностику костной системы. Диагностическое значение при гомоцистинурии имеет повышенный уровень метионина и гомоцистина (или общего гомоцистеина) в плазме крови, цистин в плазме практически отсутствует. Гомоцистеин можно определять не только в плазме крови, но и в свежевыпущенной моче (поскольку он нестабилен и при стоянии мочи может разрушаться). Диагноз гомоцистинурии подтверждает определение активности фермента в биоптатах печени. Концентрация гомоцистина также может повышаться после нагрузки метионином, промежуточным продуктом обмена, которого в норме является гомоцистин.

Лечение

Выбор метода лечения гомоцистинурии зависит от ее формы: при пиридоксинзависимой форме фермент цистатион β- синтетазу удается активизировать назначением больших доз витамина В6 (от 50 до 500 мг/сут.), что приводит к нормализации

282

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

метаболизма метионина в результате чего ребенок не нуждается в дополнительной коррекции питания и может получать диету соответственно его возрасту. При пиридоксинрезистентной форме гомоцистинурии лечение витамином В6 неэффективно. В таких случаях назначается диета с ограничением содержания метионина в пище (назначение малобелкового питания, состоящего из продуктов, бедных этой аминокислотой).

Таким образом, при проведении дифференциальной диагностики высокорослости следует учитывать особенности клиники, сроки манифестации, интенсивность и характер прогрессирования вторичных половых признаков, особенности стероидной секреции.

Целью диагностического поиска у пациентов с высокорослостью является, прежде всего, выявление характера ускорения роста, имеющего либо конституциональную особенность, либо органическую. Знание причины высокорослости, в конечном итоге, определяет терапевтическую тактику.

План обследования пациента с высокорослостью:

1.Анамнез (наличие случаев высокорослости в семье – рост родителей и других родственников, начало ускорения роста у пациента).

2.Клиническое обследование: длина и масса тела (SDS), ско-

рость роста, индекс Кетле (для исключения ожирения), стадия пубертата по Таннеру, размеры щитовидной железы (пальпация), наличие характерных клинических признаков акромегалии или гиперфункции других гипофизотропных гормонов, оценка индекса стигматизации и выявление особенностей дисморфогенеза, характерных для генетических синдромов, оценка умственного развития и состояния ССС (АД, пульс).

3.Лабораторное обследование – БАК: глюкоза, общий бе-

лок, АлАТ, АсАТ, ЩФ, мочевина, креатинин, электролиты (калий, ионизированный кальций, фосфор); определение уровней базального СТГ, ИФР-1 и ИФР-СБ-3 в сыворотке крови; проведение перорального глюкозотолерантного теста (1,75 г глюкозы на 1 кг массы тела) и теста с тиреолиберином (для оценки углеводного обмена и супрессорного действия глюкозы и тиреолиберина на секрецию СТГ); исследование секреции других гормонов гипофиза (АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, пролактина); кортизола, паратгор-

283

мона, прогестерона, гормонов щитовидной железы (св. Т4), по показаниям – половых гормонов (эстрадиол – девочки, тестостерон – мальчики), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-с), хорионического гонадотропина; свободного кортизола в суточной моче.

4.Офтальмологическое (глазное дно, острота и поля зрения), неврологическое, гинекологическое и урологическое обследование.

5.Радиологическое обследование: КТ (МРТ) области гипо-

физа с контрастированием, рентгенография левой кисти и левого запястья для определения костного возраста, рентгенография легких (по показаниям).

6.Инструментальное обследование: ЭКГ, денситометрия,

ультразвуковое исследование органов малого таза (для оценки состояния гонад), щитовидной железы и региональных лимфатических узлов, молочных желез, органов брюшной полости; ЭХОкардиография (по показаниям).

7.При подозрении на генетические синдромы, протекающие

свысокорослостью – консультация генетиком, кариотипирование и другие генетические обследования (ДНК-диагностика, определение аминокислотного состава крови и мочи и др.).

Лечение высокорослости

Лечение органической высокорослости направлено на устранение избыточной секреции ГР и зависит от причины заболевания.

Лечение конституциональной (семейной) высоко-

рослости показано только в тех случаях, когда расчетный окончательный рост девочек выше 185 и мальчиков – 195 см. Поскольку на современном этапе эффективных и безопасных способов предотвращения высокорослости у детей и подростков нет, показания для назначения терапии должны быть очень строгими и, если это лечение все же назначается по психологическим причинам здоровым детям с семейной высокорослостью, необходимо тщательно взвесить преимущества и возможные побочные эффекты лечения и подробно обсудить их с самим пациентом и его семьей, при этом родители должны быть информированы о возможных осложнениях.

284

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

При семейной (конституциональной) высокорослости воз-

можно использование нескольких методов лечения:

1.Половые гормоны – используют в случае отсутствия противопоказаний для стимуляции полового созревания и максимально быстрой дифференцировки скелета с целью более раннего закрытия зон роста и достижения приемлемого окончательного роста. У девочек применяется заместительная терапия эстрогенами (этинилэстрадиол) в дозе 0,1–0,5 мг/сут., лечение начинают не ранее наступления хронологического возраста 11,5 лет или костного возраста 11 лет (II стадии пубертата по Таннеру), но не более 13 лет. У мальчиков

используют препараты андрогенов (пролонгированные производные тестостерона) в дозе 500 мг/м2/мес., начало лечения

–не ранее 12 лет или при наличии костного возраста от 11,5

до 14 лет. При костном возрасте более 14 лет назначение половых стероидов с целью торможения роста противопоказано из-за возможного ускорения роста.

Длительность лечения в обоих случаях составляет в среднем около 2 лет. Возможные осложнения – отеки, чрезмерно быстрое развитие вторичных половых признаков, повышенная частота опухолей в молодом возрасте. Применение высоких доз эстрогенов у девочек и андрогенов у мальчиков в настоящее время ограничено в связи с развитием тяжелых осложнений (тромбоз, гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, тошнота, умеренное повышение АД, прибавка веса), кроме того доказано, что данное лечение уменьшает окончательный рост всего на 3,5–7,3 см.

2.Ингибиторы секреции СТГ – агонисты дофаминовых рецепторов: бромокриптин (Bromocriptin фирмы Gedeon Richter,

Венгрия) в дозе 2,5-10 мг/сут. внутрь в течение 6–12 месяцев (осложнения – тошнота, боли в животе, подавление АКТГ с последующим возможным развитием недостаточности

надпочечников при	быстрой	отмене) или	каберголин
0,5–6,0 мг/нед.
3.Синтетические	аналоги	соматостатина	(Sandostatin,

октреотид фирмы Sandos Pharma Ltd., Швейцария) – тормозят секрецию СТГ, их назначают в случае неэффективности терапии агонистами дофамина в дозе 10–30 мг в/мышечно 1 раз

285

в 4 недели, коррекция дозы 1 раз в 3 месяца и по показаниям. Осложнения обусловлены тормозящим влиянием препаратов на секреторную и моторную функцию желудочно-кишечного тракта и подавление секреции инсулина.

Лечение гипоталамо-гипофизарного гигантизма (при наличии объемного образования)

Лечение зависит от причины гигантизма. При определении тактики лечения учитывают размеры, расположение опухоли и наличие нарушения полей зрения.

Методы выбора – нейрохирургическое лечение, лучевая терапия и медикаментозное лечение.

В случаях истинного гигантизма идеальным лечением счи-

тается хирургическое транссфеноидальное удаление аденомы.

Риск гипофизарной недостаточности при этом отсутствует, риск развития побочных эффектов (несахарный диабет, вытекание спинномозговой жидкости через нос) и летальности минимален. Транскраниальное вмешательство, как высоко травматичное, в настоящее время используется редко.

Хирургическое удаление опухоли считается успешным, если уровень ГР после проведения ПГТТ и уровень ИФР-1 нормализуются. Если один или оба показателя отличаются от нормы, больному проводится дальнейшее лечение, включая повторное хирургическое. Неадекватный контроль уровня ГР увеличивает риск летадьного исхода для пациента в 2 раза.

К альтернативным методам лечения относится лучевая терапия – одноразовая потоком протонных частиц в дозе 50–70 г либо курс дистанционной γ-терапии в течение 30 дней и более с 2-недельным перерывом в суммарной дозе 40–50 г или стереотаксическое высоковольтное облучение гипофиза в дозе около 50 г. При проведении лучевой терапии уровень ГР может не снижаться до нормы в течение нескольких лет.

Осложнения лучевой терапии: повреждение черепных нервов и гипоталамуса, вследствие прямого нейротоксического действия, снижения кровотока и секреции регуляторных пептидов.

Исходя из выше изложенного, радиотерапия не должна применяться в качестве метода первого выбора у детей и подростков из-за частого развития пострадиоционного пангипопитуитаризма.

286

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Медикаментозное лечение назначается в том случае, если хирургическое лечение и лучевая терапия противопоказаны, либо если их использование не принесло ожидаемого лечебного эффекта.

В качестве медикаментозного лечения используют аналоги допамина (бромокриптин, каберголин) и аналоги соматостатина (октреотид, сандостатин), быстро нормализующие циркулирующие уровни СТГ; однако они не должны применяться у молодых пациентов в качестве первичного лечения, так как обладают выраженным побочным действием (особенно бромокриптин). Кроме того, аденомы гипофиза в молодом возрасте чаще имеют большие размеры и склонность к быстрому росту. При размерах аденомы менее 1 см и интраселлярном ее расположении возможна консервативная терапия, эффективная у 10–30% пациентов. Назначают бромкриптин (парлодел) внутрь, начиная с суточной дозы 2,5 мг в 3 приема во время еды. Каждые 3–4 дня дозу увеличивают на 2,5 мг до 15–30 мг/сут.

Более эффективен октреотид, но из-за необходимости ежедневных инъекций его используют реже. Лечение начинают с дозы 50 мкг подкожно 3 р/сут., постепенно увеличивая ее до максимальной – 200 мкг 3 р/сут. Препараты соматостатина позволяют не только снижать секрецию ГР, но и обеспечивать уменьшение (но не исчезновение) аденомы гипофиза. В настоящее время они используются с целью уменьшения размеров опухоли при подготовке к хирургическому лечению и в качестве самостоятельного лечения.

На этапе подбора дозы еженедельно определяют уровень СТГ и ПрЛ в крови, для длительного лечения подбирают минимальную дозу, на которой уровни указанных гормонов поддерживаются на значениях, соответствующих референтным.

Лабораторный контроль осуществляют 1 раз в 3–6 месяцев в течение первого года лечения, затем 1 раз в 6–12 месяцев. Одновременно проводят МРТ или КТ области гипофиза. Продолжительность лечения не менее 1,5–2 лет, по показаниям – дольше. При неэффективности консервативной терапии или рецидивах опухоли используют лучевое, нейрохирургическое или комбинированное лечение.

287

БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО-КУШИНГА

Болезнь Иценко-Кушинга (гипофизарный АКТГ-зависимый синдром Кушинга) – тяжелое нейроэндокринное заболевание ги- поталамо-гипофизарного генеза, протекающее с проявлениями гиперкортицизма, патогенетической основой которого является формирование кортикотропиномы или гиперплазии кортикотрофов гипофиза, сочетающееся с повышением порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к ингибируюшему влиянию кортизола, что приводит к повышению суточной секреции АКТГ, развитию двусторонней гиперплазии коры надпочечников и увеличению продукции гормонов корой надпочечников.

Таким образом, при болезни Иценко-Кушинга (БИК), несмотря на значительную гиперпродукцию кортизола, последний не подавляет продукцию АКТГ, как это происходит в норме, т.е.

имеет место нарушение механизма отрицательной обратной связи между секрецией АКТГ и кортизолом.

Морфологическим субстратом БИК в 85–90% случаев является микро-, в 5–7% – макроаденома передней доли гипофиза

(кортикотропинома), располагающиеся внутри турецкого седла, в остальных случаях обнаруживается диффузная или узелковая гиперплазия АКТГ-продуцирующих клеток (кортикотрофов). Эктопический синдром Кушинга у детей встречается очень редко. При БИК, в отличие от эктопированного АКТГ-синдрома, продукция АКТГ аденомой гипофиза не полностью автономна. Микроаденомы характеризуются небольшими размерами (менее 10 мм).

Этиология и патогенез

БИК чаще встречается у женщин детородного возраста (от 20 до 40 лет), редко диагностируется в детском возрасте, доказана зависимость от беременности и родов, от травм головного мозга и нейроинфекций. У подростков БИК часто начинается в период полового созревания, в детском возрасте чаще встречается синдром Кушинга. Эктопический синдром Кушинга встречается преимущественно у взрослых мужчин.

Возможные механизмы формирования АКТГ-секре- тирующих аденом гипофиза:

de novo как результат спонтанной опухолевой трансформации кортикотропных клеток;

288

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

вследствиегиперсекрециикортиколиберинавгипоталамусе,

как результат аномальной чувствительности гипофиза к гипоталамическим факторам.

Поскольку автономная секреция АКТГ опухолью приводит к гиперфункции коры надпочечников, именно последней и отводится основная роль в патогенезе БИК. При АКТГ-зависимой форме болезни Иценко-Кушинга имеет место повышение функциональной активности всех трех зон коры надпочечников: изменения в клетках пучковой зоны ведут к гиперсекреции кортизола, клубочковой – к повышению уровня альдостерона и сетчатой – к усилению синтеза дегидроэпиандростерона (ДГЭС).

Для болезни Иценко-Кушинга характерно не только повышение функционального состояния коры надпочечников, но и увеличение ее размеров. В 20% случаев на фоне гиперплазии надпочечников обнаруживаются вторичные аденомы небольших размеров (1–3 см).

При кортикотропиномах кроме гиперсекреции АКТГ наблюдается нарушение функции гипофизарных гормонов. Так,

базальная секреция пролактина у пациентов с БИК нормальная или незначительно повышена. Соматотропная функция гипофиза

упациентов с кортикотропиномами снижена. Стимулирующие тесты с инсулиновой гипогликемией, аргинином и L-Допа показали снижение резервов СТГ при болезни Иценко-Кушинга. Уровень гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ) у пациентов снижен. Это обусловлено прямым супрессивным действием избытка эндогенных кортикостероидов на секрецию рилизинг-гормонов гипоталамусом.

В основе патогенеза патологических изменений, которые развиваются со стороны практически всех органов и систем, лежит в первую очередь гиперпродукция кортизола, который в нефизиологических концентрациях оказывает катаболическое действие на белковые структуры большинства органов и тканей (кости, мышцы, миокард, кожа, внутренние органы и т. д.), где постепенно развиваются выраженные дистрофические и атрофические изменения.

Нарушения углеводного обмена заключаются в стойкой сти-

муляции глюконеогенеза и гликолиза в мышцах и печени, что приводит к гипергликемии (стероидный диабет).

289

На жировой обмен избыток кортизола оказывает комплексное действие: на одних участках тела происходит избыточное отложение, а на других – атрофия жировой клетчатки, что объясняется разной чувствительностью отдельных жировых компартментов к ГК.

Важным компонентом патогенеза СК являются электролитные расстройства (гипокалиемия, гипернатриемия), которые обусловлены влиянием избытка минералокортикоидов и кортизола на почки. Прямым следствием этих электролитных сдвигов является артериальная гипертензия и усугубление миопатии, в первую очередь, кардиомиопатии, которая приводит к развитию сердечной недостаточности и аритмиям.

Иммуносупрессивное действие ГК обуславливает склон-

ность к инфекциям. В результате снижения всасывания кальция в кишечнике, синтеза кальцийсвязывающего белка, повышения активности остеокластов (в результате повышенной выработки паратирина) развивается остеопороз.

Клиническая картина БИК

Клиническая картина болезни Иценко-Кушинга обусловлена избыточной секрецией кортикостероидов и, в первую очередь, глюкокортикоидов.

Главные симптомы

1.Выраженная низкорослость.

2.Ожирение. Увеличение массы тела характеризуется своеобразным («кушингоидным») типом ожирения, неравномерным перераспределением подкожной жировой клетчатки в области плечевого пояса, надключичных пространств, в области шейных позвонков («климактерический горбик»), живота, при сравнительно тонких конечностях. Лицо становится круглым («лунообразное»), щеки – багрово-красного цвета («матронизм»).

3.Артериальная гипертензия. Поражение сердечно-

сосудистой системы является характерным для БИК, поскольку глюкокортикоиды поддерживают сердечный выброс и сосудистый тонус, усиливая эффекты вазоконстрикторов и подавляя синтез и активность вазодилататоров, оказывая

непосредственное воздействие на гладкую мускулатуру и

290

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/