Фармация, 2 курс, лекции биохимии / 13

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Экз №__

Кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики

«УТВЕРЖДАЮ»

ИО начальника кафедры

клинической биохимии и

лабораторной диагностики

полковник медицинской службы

В.ПАСТУШЕНКОВ

«___» _____________ 2008 г.

доцент кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики

кандидат биологических наук доцент Е.ШЕЛЕПИНА

_____________________________________________________________________

должность, ученая степень, ученое звание, воинское звание, инициал имени, фамилия автора (авторов)

ЛЕКЦИЯ № 13

_________________________________________

(номер по тематическому плану изучения дисциплины)

по дисциплине: «Биохимия»

___________________________________________________________

(наименование учебной дисциплины)

на тему: «РЕГУЛЯЦИЯ И ПАТОБИОХИМИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ»

________________________________________________

(наименование темы занятий по тематическому плану изучения дисциплины)

с курсантами и студентами 2 курса факультетов подготовки врачей

(военно-медицинских специалистов иностранных армий)

Обсуждена и одобрена на заседании кафедры

«____» ____________ 200___ г.

Протокол №______

Уточнено (дополнено):

«____» ____________ 200___ г.

_____________________________________

(воинское звание, подпись, инициал имени, фамилия)

План лекции

1. Локализация ферментов липидного обмена в клетке. Особенности метаболизма жировой ткани, механизм мобилизации триглицеридов.

2. Регуляция обмена липидов.

3. Нарушение липидного обмена. Биохимические факторы риска развития атеросклерозов.

4. Изменение обмена липидов при атеросклерозе.

5. диолипопротеинемии. Клинико-биохимические показатели нарушений липидного обмена.

Введение.

Жиры обеспечивают и незаменимыми жирными кислотами. На долю триацилглицеролов приходится около 98% общего количества липидов пищи. Остальные 2% составляют фосфолипиды, холестерол и его эфиры. Триацилглицерол, в состав которых входят преимущественно насыщенные жирные кислоты, имеют твердую консистенцию. Что касается триацилглицеродов растительного происхождения, в состав которых входит большое количество ненасыщенных жирных кислот, являющихся предшественниками простагландинов и тромбоксанов, то они имеюжт жидкую консистенцию.

Печень участвует во всех этапах обмена жиров, начиная с их переваривания и кончая участием в процессах катаболизма. Благодаря своим детергентным свойствам желчные кислоты, участвуя в эмульгировании липидов и активации панкреатической липазы, способствуют формированию мицелл и процессам их всасывания. С желчью из организма удаляется ряд веществ, которые не могут выделяться через почки. При паренхиматозных поражениях печени удаление красителей резко нарушено. Это нашло применение для оценки экскреторной функции печени, что является исключительно важным для патологии. Печнь является конечным органом, куда поступают измененные под воздействием тканевых липопротеидлипаз хиломикроны, которые приносят в клетки печени фосфолипиды, холестерин и частично триацилглицеролы. В самой печени, впрочем, частично и в других органах, происходит активно их синтез. Однако главным является биосинтез в клетках печени липопротеидов, избыточное количество которых, как, например, ЛПНП приводит к развитию атеросклероза.

В условиях, при которых количество липидов в рационе обеспечивает от 20 до 60% жирные кислоты являются преимущественно насыщенными и мононенасыщенными, как это имеют место когда в рационе доминируют животные жиры, концентрация липидов в крови может быть в 2 раза выше, чем при рационе, богатом полиненасыщенными жирными кислотами. Поэтому целесообразно при эпидемиологических обследованиях на возможность распространения у населения атеросклероза, исследовать ряд биохимических показателей: общий липиды, жирные кислоты, холестерин и липопротеиды фракции крови. Известно, что у населения малоразвитых стран, в рационе которых преобладают растительные масла, богатые линолевой кислотой, концентрации липидов в сыворотке крови относительно невелика, а частота заболеваний атеросклерозом значительно ниже, чем у населения развитых стран.

Регуляция липидного обмена

Липидный обмен прежде всего регулируется центральной нервной системой. Кора мозга оказывает трофическое влияние на жировую ткань либо через нижележащие отделы ЦНС- симпатическую и парасимпатическую системы, либо через эндокринные железы. В настоящее время целый ряд биохимических механизмов, лежащих в основе действия гормонов на липидный обмен, установлен.

Известно, что длительный отрицательный эмоциональный стресс, сопровождающийся увеличением выброса катехоламинов в кровяное русло, может вызывать заметное похудание. Здесь уместно напомнить, что жировая ткань обильно иннервируется волокнами симпатической нервной системы, и возбуждение этих волокон сопровождается выделением норадреналина увеличивают скорость липолиза в жировой ткани; в результате усиливается мобилизация жирных кислот из жировых депо, и содержание неастерифицированных жирных кислот в плазме превращается. Как уже отмечалось, тканевые липазы существуют в двух взаимопревращающихся формах. Одна из которых фосфорилирована икаталитически активна. Адреналин стимулирует через аденилатциклазу синтез ц-АМФ. В свою очередь ц-АМФ активирует соответствующую протеинкиназу, которая способствует фосфорилированию липазу, т.е образованию ее активной формы. Следует заметить, что действие глюкагона на липолитическую систему сходно с действием катехоламинов. Не подлежит также сомнению, что секрет передней доли гипофиза, в частности, гормон роста, оказывает влияние на липидный обмен. Гипофункция железы приводит отложению жира в организме, наступает гипофизарное ожирение. Напротив, повышенная продукция гормона роста стимулирует липолиз, содержание жирных кислот в плазме крови увеличивается. Показано, что стимуляция липолиза гормоном роста блокируется ингибиторами синтеза мРНК. Кроме того, известно, что действие гормона роста на липолиз характеризуется наличием лаг-фазы продолжительностью около часа, тогда как адреналин стимулирует липолиз почти мгновенно. Иными словами, есть основание считать, что первичное действие этих двух типов гормонов на липолиз проявляется различными путями. Адреналин стимулирует активность аденилатциклазы, а гормон роста индуцирует синтез данного фермента. Конкретный механизм, с помощью которого гормон роста избирательно увеличивает синтез аденилатциклазы, пока неизвестен.

Инсулин оказывает противоположное адреналину и глюкагону действие на липолиз и мобилизацию жирных кислот. Совсем недавно было показано, что инсулин стимулирует фосфодиэстеразную активность в жирной ткани. Поскольку фосфодиэстераза играет важную роль в поддержании стационарного уровня ц-АМФ в тканях, увеличение содержания инсулина должно вызывать повышение активности фосфодиэстэразы, что в свою очередь приводит к уменьшению концентрации ц-АМФ в клетке, а, следовательно, и образования активной формы липазы.

Несомненно, что и другие гормоны, в частности тироксин,половые гормоны, также вызывают влияние на липидный обмен.

Влияние ряда факторов на мобилизацию жирных кислот из жировых депо.

Фактор Катехоламины, глюкагон, тироксин, глюкокортикоиды Гормон роста, АКТГ Простогландины Инсулин Стресс, физическая нагрузка, голодание, охлаждение

Характер влияния Усиление усиление усиление угнетение усиление

Предполагаемый механизм действия Активация аденилатциклазы Усиление синтеза аденилатциклазы и гормончувствительной липазы Ослабление дейстивия катехоломинов на аденилатциклазу, угнетение аденилатциклазы Торможение освобождения жирных кислот в результате активации гликолиза в жирной ткани; активация фосфодиэстеразы ц-АМФ Стимуляция секреции катехоламинов и угнетение секреции инсулина.

Нарушение липидного обмена

Нарушение процессов всасывания жиров. Нарушение липидного обмена могут наступать уже в процессе переваривания и всасывания жиров. Одна группа расстройств связана с недостаточным поступлением панкреатической липазы в кишечник, вторая группа расстройств обусловлена нарушением поступления в кишечник желчи.

Кроме того, нарушения процессов переваривания и всасывания липидов могут быть связаны с заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Образовавшиеся в полости кишечника в-моноглицериды и жирные кислоты не могут нормально всасываться из0за повреждения эпителиального покрова кишечника.

Во всех этих случаях кал содержит много нерасщепленного жира или невсосавшихся высших жирных кислот и имеет характерный серовато-белый цвет.

Нарушение процессов перехода жира из крови в ткани. При недостаточной активности липопротеидлипазы крови нарушается переход жирных кислот из хиломикронов плазмы крови в жировое депо. Чаще это наследственное заболевание, связанное си полным отсутствием активности липопротеидлипазы. Плазма крови при этом имеет молочный цвет из-за чрезвычайно высокого содержания хиломикронов. Наиболее эффективное лечение этого заболевания заключается в замене природных жиров, содержащих жирные кислоты с 16-18 углеродными атомами. Эти жирные кислоты способны всасываться из кишечника непосредственно в кровь без предварительного образования хиломикронов.

Кетонемия и кетонурия. В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях. Однако при голоданиях, а также у лиц с тяжелой формой сахарного диабета содержание кетоновых тел в крови может повышаться до 20-30мм. Это состояние носит название кетонемии, оно обычно сопровождается резким увеличением содержания кетоновых тел в моче. Например, если в норме за сутки с мочой выводится около 40мг кетоновых тел, то при сахарном диабете содержание ацетоновых тел в суточной порции мочи может доходить до 10-50г и более.

В настоящее время явления кетонемии и кетонурии при сахарном диабете или голодании можно объяснить следующим образом. И диабет и голодание сопровождаются резким сокращением запасов гликогена в печени. Многие ткани и органы, в частности мышечная ткань, находятся в состоянии энергетического голода, при недостатке инсулина глюкоза не может с достаточной скоростью поступать в клетку. В этой ситуации благодаря возбуждению метаболических центров в ЦНС импульсами с хеморецепторов клеток, испытывающих энергетический голод, резко усиливается липолиз и мобилизация большого количества жирных кислот из жировых депо в печень. В печени происходит более интенсивное образование кетоновых тел. Образующиеся в необычно большом количестве кетоновые тела с током крови транспортируются из печени к периферическим тканям. Хотя периферические ткани при диабете и голодании сохраняют способность использовать кетоновые тела в качестве энергетического материала, однако ввиду необычно высокой концентрации кетоновых тел в притекающей крови, мышцы и другие органы не справляются с их окислением.

И как следствие, возникает состояние патологического кетоза.

Перекисное окисление липидов как одна из причин нарушении функций мембран клеток.

Прооксидантная и антиоксидантная системы организма

В клетках организма и, прежде всего, в эритроцитах при самопроизвольном окислении ряда органических веществ образуются активные формы кислорода.

Так возможны следующие реакции их накопления:

О2 + е---------------О2 (супероксидный анион кислорода)

О2 + е + 2Н-----------Н2О2 (пероксид водорода)

О2-----------е + О2

Н2О2---------------ОН + ОН + О2 (реакционный гидроксильный радикал)

ОН + О2----------------- О2 + ОН (синглетный кислород)

Активные формы кислорода имеют высокую химическую активность и реагируют со многими веществами организма: нуклеиновыми кислотами, белками и липидами.

Наиболее изучено их действие на липиды, что приводит к перикисному окислению липидов(ПОЛ). наиболее подвержены действию активных форм кислорода, названных еще «свободными радикалами», ненасыщенные жирные кислоты. Примером воздействия является возникновение цепных химических реакций:

а)R – H + X-------------------XH + R

жирная свободный перекисный радикал

кислота радикал жирной кислоты

Пероксиды жирных кислот нестабильны, распадаются с образованием альдегидов и кетонов (МДА, диеновый радикал). Пероксидное окисление уменьшает гидрофобность липидов, изменяет их конформацию, приводит к образованию сшивок между молекулами липидов и белков. Вследствие этого при окислении мембранных липидов резко повреждается структура и функция мембран. В эритроцитах активные формы кислорода возникают при окислении гемоглобна в метгемoглобине (Met Hb)

Hb(Fe) + O ------------- MetHb (Fe) + O

Кроме активных форм кислорода , в состав прооксидантной системы входят: -витамины D и А

- аскорбиновая кислота и липолевая кислота

- свободный ион Fe ,т.к. возможна следующая реакция:

Fe + O +H ---------------Fe +HO

(гидропероксид-

- реакционный радикал)

АНТИОКИСЛИТКЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ ЭРИТРОЦОТОВ.

МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ ОТ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ КИСЛОРОДА

1.Действие супероксиддисмутазы (СОД)

О + О 2Н ------------- Н О +О

(пероксид

Водорода)

2.Действие каталазы (пероксидаза)

2Н О --------------2Н О + О

3. Действие глутатионпероксидазы (Fe) и глутатионредуктазы:

глутатионпероксидаза

а) 2Г – SH + H2O2------------------------------------- Г- S-S- Г + H2O.

(глутатион)

глутатионпероксидаза

б) Г- S-S- Г + НАДФ - Н2---------------------------------------- 2ГSP + НАДФ.

4. Действие метгемоглобинредуктазы:

+3 MetHb редуктаза +2

MetHb( Fe) -----------------------> Hb(Fe ) + H

НАДН НАД+

5. Органические вещества; стимулирующие антиокислительную систему:

- гормон тироксин;

- витамин Е (α-токоферол) ( способен окисляться ( Отдавать е ) с образованием малоактивного свободного радикала);

- природные фенолы, ароматические амины ( дибулон);

- гидрированные пиридины;

- белок плазмы крови – церуллоплазмин.

В клетках организма существует сбалансированность в действии прооксидантной и антиоксидантной систем, оценкой такого сопряженного механизма может служить метод устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу.

Атеросклероз и липопротеиды. В настоящее время доказана ведущая роль определенных классов липопротеидов в патогенезе атеросклероза. Известное положение академика Н.Н. Аничкова « без холестерина нет атеросклероза » на современном уровне наших знаний можно выразить словами: « без атерогенных липопротеидов не может быть атеросклероза » (А.Н. Климов, 1974).

Напомним, что плазменные липопротеиды – сложные комплексные соединения, в состав которых, кроме белка, входит липидный компонент. Плазменные липопротеиды имеют характерное строение: внутри липопротеидной частицы находится жировая капля /ядро/, содержащая неполярные липиды (триглицериды, эстерифированный холестерин). Жировая капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, белок и свободный холестерин (рис. 4). Основная функция плазменных липопротеидов – липидов в организме.

В плазме крови человека обнаружено несколько классов липопротеидов.

α - липопротеиды, или липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), богаты белком и фосфолипидами. ЛПВП постоянно находятся в плазме крови здоровых людей в концентрациях 125-425 мг% у мужчин и 250-650 мг% у женщин (А.Н.Климов, 1974).

β- липопротеиды, или липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), являются самым богатым холестерином классом липопротеидов. Уровень ЛПНП в плазме крови здоровых лиц составляет 300-450 мг%.

Пре-β -липопротеиды, или липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), являются главной транспортной формой эндогенных триглицеридов.

Наконец, хиломикроны (ХМ) образуются в стенке кишечника в процессе всасывания экзогенных триглицеридов и холестерина. ХМ являются главной транспортной формой экзогенных триглицеридов.

Сравнительный размер различных классов плазменных липопротеидов и их химический состав представлен на рис.

Считают, что основным местом образования плазменных ЛПОНП и ЛПВП является печень, а уж из ЛПОНП в плазме крови при действии на них липопротеидлипазы образуются ЛПНП (см. рис.).

Установлено, что атеросклероз и связанные с ним заболевания протекают при значительном повышении содержания в плазме крови фракции ЛПНП, а во многих случаях и фракции ЛПОНП.

Показано, что ХМ не могут проникать внутрь сосудистой стенки из-за своих больших размеров, а ЛПВП, ЛПНП и частично ЛПОНП имеют среди липопротеидов самый малый размер и, по-видимому, легче могут удаляться из стенки сосуда через его лимфатическую систему. Кроме того, ЛПВП, имея в своем составе наиболее высокий процент белка и фосфолипидов, способны метаболизировать в сосудистой стенке быстрее, чем богатые холестерином и триглицеридами ЛПНП и ЛПОНП. Наконец, в крови больных атеросклерозом не удалось обнаружить качественно новых липопротеидов, отличающихся от таковых у здоровых людей.

* Следует отметить, что помимо плазменных липопротеидов в организме существуют мембранные липопротеиды. Последние имеют несколько иное строение, чем плазменные липопротеиды, функция их тесно связана с метаболизмом клетки.

В настоящее время более эффективной симптоматической терапией является длительный плазмафорез или иммуносорбция апо-В-содержащих липопротеидов у больных семейной гиперхолестеринемией. Это способствует регрессии клеточных проявлении атеросклероза в культуре клеток, если среда культивирования циркулировала через колонку с иммуносорбентом. У больных с атеросклерозом повторные лечебные сеансы иммунофореза способствовали нормализации уровня холестерина плазмы, что сопровождалось снижением приступов стенокардии и улучшением клинического статуса больных.

Второй возможный путь антиатерогенной терапии связан с коррекцией нарушения липидного обмена при дис-альфалипопротеидемиях. Изучается лечебный эффект различных комплексов апо-А-1 белка с фосфолипидами. В эксперименте с культурой клеток из атеросклеротической аорты человека показано, что такие комплексы действительно могут стимулировать транспорт холестерина из клетки.

ЛИТЕРАТУРА

а)использованная при подготовке текста лекции:

1. Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике. – М., 1981.

2.Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. Основы биохимии. –М. Мир, 1981

3.Ленинджер А. Биохимия . Мир , 1985

б) рекомендуемая для самостоятельной работы по теме лекции:

1.Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., Биологическая химия, -М.,1990

2.Комаров Ф.И., Коровкин Б.Ф., Меньшиков В.В. Биохимические исследования в клинике

3.Николаев А.Я., Биологическая химия. –М., Высшая школа 1989

Наглядные пособия

Слайд 1 – влияние некоторых ферментов на мобилизацию жирных кислот из жировой ткани.

Слайд 2 – мультиэнамный комплекс синтетазыжирных кислот

Слайд 3 –путь биосинтеза холестерина

Слайд 4 – схематическая модель липопротеидной частицы

Слайд 5 –химический состав различных классов липопротеидов.