Вопрос №141

Механизмы межклеточной сигнализации с помощью химических посредников и регуляторов. Внутриклеточные и внеклеточные рецепторы сигнальных молекул.

Чаще всего сигналом служат растворенные во внеклеточной жидкости химические вещества. Межклеточную сигнализацию с помощью таких веществ часто подразделяют на три основных типов - аутокринную, паракринную и эндокринную.

Аутокринная сигнализация - клетки отвечают на вещества, вырабатываемые этими же клетками.

Паракринная сигнализация - сигнализирующие клетки влияют на рядом расположенные клетки.

Дистантная сигнализация(эндокринная сигнализация)- при этом гормон или действуют на клетки-мишени вдалеке от места его выработки; у человека гормон (сигнальное вещество) в таких случаях переносится кровью.

Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса - мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы.

Основные типы мембранных рецепторов:

• Ионотропные рецепторы - по существу они представляют собой ионные каналы. При действии на них лиганда они открываются или закрываются, в результате чего меняются внутриклеточные концентрации ионов и мембранный потенциал клетки.

• Метаботропные рецепторы - по существу они являются ферментами, так как передают сигнал, запуская какую-нибудь химическую реакцию.

• Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина).

• Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина).

Основные типы внутриклеточных рецепторов:

Внутриклеточными рецепторами чаще всего служат белки, которые, связываясь с лигандом, выполняют роль транскрипционных факторов.

Вопрос №142

Понятие о первых и вторых посредниках в межклеточной сигнализации. Циклический аденозинмонофосфат как второй посредник. Каскад цАМФ и цГМФ.

Характеристика первичных посредников.

1)Физические факторы (давление, излучение).

2)Гуморальные факторы (БАВ, химические вещества) - неорганические ионы; обладающие высокой специфичностью, витамины обладающие физической активностью, гормоны

3)Кодовые сигналы.

Характеристика вторичных посредников.

Большая часть первичных посредников не проникает в клетку, а действует на хеморецепторы мембраны, активирует или тормозит активность аденилатциклазной системы (АЦС), гуанилат- циклазной (ГЦС), фосфолипазы С, работу Са-мембранного механизма. В итоге изменяется пассивный, активный транспорт ионов, степень связывания Са++ белков кальмодулином и др., т, е. процесс внутриклеточной передачи информации довольно универсален.

Аденилатциклазный механизм

Гормоны, у которых рецепторы находятся на поверхности клетки, в нее не проникают, а действуют через вторых посредников.

Второй посредник - цАМФ, образуется в цитоплазме.

1. цАМФ образуется при помощи трех связанных с мембраной белков:

1. белок-рецептор, состоящий из трех частей

2. G-белок

состоит из трех субъединиц (α, β, γ), α в неактивном виде соединена с ГДФ

3. аденилатциклаза (АЦ) - аллостерический фермент, активный центр - в цитоплазме.

Механизм действия:

2. Гормон соединяется с рецептором менее 1 с и называется первичным вестником сигнала. Образуется гормон-рецепторный комплекс, при этом меняется конформация интегральной части рецептора, и эти изменения передаются на G-белок.

3. У G-белка отщепляется ГДФ и присоединяется ГТФ. В результате G-белок активируется, сродство α-ГТФ к β и γ ослабевает, она отделяется от них.

4. α-ГТФ перемещается по мембране (латеральная диффузия) к аденилатциклазе и активирует ее аллостерически.

5. После этого α-субъединица проявляет ГТФ-азную активность и расщепляет ГТФ до ГДФ+Ф.

6. У α-ГДФ повышается сродство к β и γ, она соединяется с ними, G-белок инактивируется.

7. Активированная аденилатциклаза с высокой скоростью катализирует образование цАМФ из АТФ, причем их образуется сотни, т.е. сигнал усиливается.

8. В цитоплазме находится протеинкиназа А (А-киназа, ПКА). Она состоит из 4 субъединиц (2 регуляторных, 2 каталитических). В отсутствии цАМФ, т.е. в неактивном виде, они соединены вместе.

9. После образования цАМФ соединяется с регуляторными субъединицами А-киназы.

10. В результате регуляторные субъединицы отщепляются, а каталитические активируются.

11. Они могут изменять активность имеющихся ферментов путем фосфорилирования или дефосфорилирования. Донором фосфора является концевая группа АТФ.

Таким образом, механизм действия через вторых посредников можно представить как «каскад» - цепь последовательных биохимических реакций, приводящих к усилению сигнала.