Глюкокортикостероиды в комплексной терапии инфекционных больных

Глюкокортикостероиды (ГКС) — гормональные вещества с исключительно широким спектром действия на жизненно важные системы и функции организма. В связи с этим они нашли применение в патогенетической терапии очень многих заболеваний, в том числе инфекционных.

Продукция ГКС регулируется центральной нервной системой через гипоталамус и гипофиз. Под воздействием центральной нервной системы в гипоталамусе вырабатывается рилизинг-фактор, способствующий образованию в передней доле гипофиза адренокортикотропного гормона (АКТГ), который в свою очередь стимулирует синтез в коре надпочечников гидрокортизона (кортизола) — основного гормона класса ГКС. Гипоталамус–гипофиз–кора надпочечников составляют саморегулирующую систему, функционирующую по принципу обратной связи. Продолжительное избыточное поступление в кровь ГКС угнетает ее функцию на всех уровнях (гипоталамус, гипофиз, кора надпочечников), проявляясь клинически в виде надпочечниковой недостаточности.

В течение суток в состоянии покоя кора надпочечников вырабатывает до 16 мг кортизола. В зависимости от биоритма и потребностей организма нормальный уровень кортизола варьирует от 0,04 до 0,2 мг/л плазмы с максимальной продукцией с 4 до 8 ч утра с минимальной — к 24 ч. Около 90 % ГКС связываются с белками плазмы, становясь таким образом неактивными. В виду низкого аффинитета этих соединений (в частности — с альбумином) связанные ГКС являются своеобразным резервуаром на случай повышенной потребности.

Механизм воздействия ГКС на клетки-мишени состоит из нескольких последовательных этапов: свободного проникновения в клетку, связывания со специфическими рецепторными белками, трансформации комплекса ГКС-рецепторный белок в ядро, усиления транскрипции генетического кода со структурных генов с образованием и РНК. В конечном счете происходит стимуляция специфической функции клеток. Следует учитывать, что при определенной патологической ситуации может возникнуть нарушение любого из перечисленных звеньев, что ведет к относительной глюкокортикостероидной недостаточности, которая может быть избирательной к отдельным клеточным структурам, страдающим от патологического процесса. В таких случаях дополнительное введение ГКС может оказаться не только бесполезным (без терапевтического эффекта), но и вредным (нежелательная стимуляция других органов и систем). Глюкокортикостероиды играют важную роль в поддержании равновесия внутренней среды организма (гомеостаза), моделируя (усиливая или ослабляя) уровень физиологических и биологических процессов в изменяющихся условиях жизнедеятельности. Кроме того, ГКС предопределяют воздействие на клетки других веществ и процессов (пермиссивная, медиаторная, посредническая функция, защита от повреждающих влияний). В экстремальных ситуациях они обеспечивают приспособление организма к повышенным потребностям и условиям функционирования. Такая универсальная роль ГКС обусловлена их многосторонним воздействием на различные звенья обмена веществ, на проницаемость биологических мембран, иммуногенез и воспалительную реакцию, на функциональное состояние различных органов и систем.

Глюкокортикостероиды активно влияют на белковый обмен путем ограничения на уровне микросом включения аминокислот во вновь синтезируемые белки. Одновременно осуществляется катаболическое воздействие путем стимуляции расщепления аминокислот с превращением их углеродной цепи в глюкозу. В то же время в печени под влиянием ГКС индуцируются ферменты синтеза альбумина. При дополнительном и длительном введении ГКС в связи с усиленным распадом аминокислот происходит повышенное выведение азота с мочой, возникает отрицательный азотистый баланс. Распад белков лимфоидной ткани способствует их атрофии, а распад матрикса костной ткани — процессам вымывания из нее кальция.

Глюкокортикостероиды оказывают существенное влияние на углеводный обмен. Они индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза, способствуя образованию глюкозы из аминокислот и уменьшают чувствительность к инсулину при одновременном повышении активности инсулиназы. В результате растет уровень сахара в крови, необходимый для повышенных энергозатрат. Однако при длительном стимулирующем воздействии на инсулярный аппарат поджелудочной железы может произойти его истощение с развитием так называемого стероидного диабета. Обычно он протекает достаточно легко, купируется диетой, снижением и постепенной отменой ГКС.

Глюкокортикостероиды являются одним из важных звеньев нейрогуморальной регуляции обмена жиров, мобилизации их периферических запасов. В результате расщепления жирных кислот происходит накопление в крови кетоновых тел, возникает гипергликемия. При продолжительном применении ГКС катаболизирующий эффект сочетается с отложением жировой ткани на спине, животе, щеках.

Изменения в минеральном обмене при введении ГКС заключаются в усилении реабсорбции натрия почечными канальцами при одновременном выведении с мочой калия и кальция. В случаях продолжительного применения ГКС могут развиться гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипокальциемия с остеопорозом.

Глюкокортикостероиды обладают исключительно мощным противоспалительным действием. Они подавляют такие проявления острого воспаления, как покраснение, жар, боль и отек. Противовоспалительный эффект не зависит от причинного фактора – внедрившегося патогена, физического или химического воздействия, неадекватного иммунного ответа при повышенной чувствительности или аутоиммунном заболевании. В его основе лежат снижение избыточного синтеза или чрезмерного действия таких медиаторов воспаления как интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-2, стимулирующей естественные киллеры субстанции, простагландины, лейкотриены, брадикинины, фактор активации тромбоцитов, нейтральные протеазы и др. Кроме того, ГКС блокируют выделение гистамина, серотонина, ацетилхолина, кинина. Их сильный антигистаминный эффект заключается в снижении выделения гистамина тучными клетками, уменьшении чувствительности к нему тканей, усилении связывания с белками плазмы и выведения из организма, а также повышении секреции гистаминазы. В конечном итоге происходит снижение проницаемости сосудов, экссудации и миграции лейкоцитов. Уменьшению проницаемости тканевых мембран способствует торможение глюкокортикостероидами тканевой гиалуронидазы и расщепления тем самым гиалуроновой кислоты. Подавлению воспалительной экссудации способствует также повышение под влиянием ГКС тонуса капилляров. Однако необходимо помнить, что ГКС, подавляя воспалительную реакцию, не устраняют ее причины, а снижение воспалительной инфильтрации может способствовать распространению микробов за пределы очага инфекции.

Хорошо известен и выраженный иммунодепрессивный эффект ГКС, который заключается в угнетении фагоцитоза, затруднении переработки антигена, разрушении малых лимфоцитов и атрофии лимфоидной ткани. Под влиянием ГКС форсируется разрушение циркулирующих в крови антител и тормозится синтез иммуноглобулинов (вследствие стимуляции катаболизма белков).

Иммунодепрессивный и противоспалительный эффекты ГКС лежат в основе их мощного антиаллергического воздействия. Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, они способствуют уменьшению разрастания соединительной ткани в случаях хронического воспалительного процесса. Необходимо иметь в виду, что ГКС при определенных условиях могут способствовать задержке санации организма и провоцировать генерализацию инфекции. В минимальных, физиологических дозах ГКС являются незаменимым средством регуляции сложных процессов жизнедеятельности. При дополнительном введении они оказывают общетонизирующий эффект. Отмечаются усиление секреции соляной кислоты и пепсина в желудке, тахикардия, повышение артериального давления, усиление работы сердца, возбуждение центральной нервной системы. Изменяются скорость и направленность многих физиологических процессов. Все это вместе взятое составляет основу адаптации, т.е. приспособления организма к постоянно меняющимся условиям существования. Это особенно важно в случаях микробной агрессии, составляющей сущность инфекционного заболевания. При его тяжелом течении, когда микробы выступают в качестве чрезвычайного раздражителя, требуется мобилизация всех приспособительных реакций, обеспечивающих защиту тканей от разрушения и более высокий уровень функционирования жизненно важных органов и систем. При инфекционных заболеваниях можно выделить ряд показаний к терапии ГКС. Некоторые из них следует рассматривать как абсолютные. К ним относятся: анафилактический шок, инфекционно-токсический шок, синдром Яриша–Гексгеймера, эпидермальный некролиз (синдром Лайела), отек-набухание головного мозга с угрозой вклинения, острая печеночная недостаточность.

К безусловным (абсолютным) показаниям и заместительной терапии относится синдром Уотерхауза–Фридериксена — острая тотальная надпочечниковая недостаточность. В соответствии с теорией Г. Селье о механизмах адаптации любой агрессивный фактор, независимо от его характера, вызывает стресс — стереотипную реакцию напряжения, которая протекает в фазах тревоги, сопротивления и истощения. В фазу тревоги происходит резкая активация надпочечников с выделением максимального количества ГКС, обеспечивающих выживание в экстремальных условиях. Если стрессор чрезмерный, то может наступить острая недостаточность коры надпочечников. Таким чрезмерным раздражителем является сверхострое, молниеносное, крайне тяжелое течение некоторых инфекций с выраженным токсикозом, вазопатией и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. К ним относятся менингококцемия, тяжелые формы гриппа, лептоспироза, геморрагических лихорадок. Возникающая острая надпочечниковая недостаточность — синдром Уотерхауза—Фридериксена — проявляется резким падением артериального давления с ареактивностью сосудов к вазопрессорам, тахикардией, олигоанурией, гипотермией. Характерны миалгии, боли в эпигастральной области, рвота. При синдроме Уотерхауза–Фридериксена, как правило, выпадает функция как коркового, так и мозгового слоев надпочечников, что требует, наряду с экстренным введением ГКС, применения минералокортикоидов и катехоламинов.

Фаза сопротивления возникает при продолжительном воздействии стрессора. Она характеризуется повышенным функционированием надпочечников и выделением дополнительного количества ГКС для обеспечения функционирования организма в чрезвычайных условиях. В инфекционной патологии фаза сопротивления соответствует стадии разгара заболевания. Чем она тяжелее и продолжительнее, тем вероятнее наступление фазы истощения — недостаточности функции коры надпочечников, требующей дополнительного введения ГКС. Типичным примером инфекций с вероятным истощением функции коры надпочечников являются острые манифестированные тяжелые формы вирусных гепатитов, тифо-паратифозные заболевания. Чем продолжительнее период разгара инфекционного заболевания, тем вероятнее наступление фазы истощения надпочечников, а следовательно и необходимости дополнительного введения ГКС.

При острых инфекционных заболеваниях может быть использован противовоспалительный механизм действия ГКС. Известно, что воспаление представляет собой защитную реакцию, направленную на локализацию и обезвреживание инфекционного агента. Однако избыточное (гиперергическое) воспаление становится мощным, крайне опасным патологическим фактором, вызывающим разрушение тканей и острое нарушение функции жизненно важных органов и систем. В связи с этим ГКС показаны больным тяжелыми формами вирусных гепатитов с угрозой острой печеночной недостаточности, менингоэнцефалитов, эпидемическим паротитом, осложненным орхитом, панкреатитом. Они должны применяться при крупе, обтурационных трахеобронхитах, в случаях бронхиолита, при лечении больных пневмонией с возможной деструкцией ткани легких.

Подавляя гиперергическое воспаление, ГКС оказывают также и несомненный дезинтоксицирующий эффект, обусловленный уменьшением поступления в кровь микробных эндотоксинов, продуктов тканевого распада и биологически активных веществ — медиаторов воспаления. Этому способствует и оптимизация гемодинамики (в частности микроциркуляции), с улучшением транспорта токсических субстанций к экскреторным органам.

ГКС целесообразно использовать для профилактики и лечения сывороточной болезни, и других протекающих менее драматично аллергических реакций (крапивница, токсикодермия, капилляротоксикоз и др.). Они показаны при лечении инфекционных болезней с преобладающим аллергическим компонентом (бруцеллез). В связи с иммуносупрессивным эффектом ГКС применяют при аутоиммунных осложнениях инфекционного процесса (миокардиты, нефропатии, полиартриты и т.п.). Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, ГКС могут быть полезными при инфекционных заболеваниях, в патогенезе которых важную роль играет разрастание соединительной ткани, например, при хронических формах вирусных гепатитов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях, когда организму инфекционного больного угрожает катастрофа вследствие избыточной воспалительной или аллергической реакции, сомнений в целесообразности их назначения не должно быть. Нельзя допускать фатальных исходов болезни при критических состояниях, в случаях гиперергического воспаления из-за боязни инфекционных или неинфекционных осложнений. В качестве средства выведения инфекционного больного из катастрофы замены глюкокортикостероидам нет.

В настоящее время в арсенале врача имеется значительное количество гормональных препаратов, относящихся к классу ГКС. Сравнительная эффективность различных ГКС отражена в табл. 14. Чаще всего используют преднизолон, который по противовоспалительному эффекту в 5 раз сильнее естественного гормона коры надпочечников кортизола и при этом в меньшей степени задерживает в организме натрий. Этого нежелательного воздействия практически лишен метилпреднизолон, что делает его предпочтительным при лечении больных, склонных к отекам. Кроме того, он в минимальной степени обладает ульцерогенными свойствами. Метилпреднизолон при внутримышечном введении медленнее всасывается, что обеспечивает более продолжительный и равномерный терапевтический эффект. Из других глюкокортикостероидов особого внимания заслуживают триамцинолон и дексаметазон, которые выгодно отличаются от гидрокортизона (кортизола) и преднизолона еще более выраженной противоспалительной активностью.

Триамцинолон при высоком противоспалительном потенциале и катаболическом эффекте в меньшей степени оказывает гипергликемическое и гипертензивное действие. Следовательно, его лучше назначать больным со склонностью к гипергликемии или артериальной гипертензии. В связи с достаточно сильно выраженным иммуносупрессивным эффектом, триамцинолон может применяться при лечении больных с преобладающим аутоиммунным компонентом в патогенезе заболевания (хронический вирусный гепатит) или в случаях осложнений иммуноаллергического характера (полиартриты, миокардиты, нефропатии и др.).

Дексаметазон при более выраженном, чем преднизолон, противоспалительном и противоаллергическом эффектах, оказывает противошоковое действие, практически не влияет на водно-электролитный баланс.

При выборе препарата, следует учитывать также и его другие фармакологические свойства, особенно в случаях продолжительных курсов лечения и при назначении ГКС больным с сопутствующей соматической патологией (язвенная болезнь, гипертоническая болезнь и другие заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет и т.п.), когда так называемые побочные действия ГКС могут в значительной мере ухудшить состояние больного.

Определение доз ГКС зависит от характера патологического процесса и целей их применения. Условно можно выделить так называемые мегадозы, максимальные, оптимальные и поддерживающие суточные дозы.

Мегадозы составляют 10–15 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного. Они рекомендуются исключительно при проведении интенсивной терапии больных с инфекционно-токсическим шоком. Однако в контролируемых исследованиях их преимущество перед максимальными дозами не доказано.

Максимальные суточные дозы соответствуют 180–240 мг преднизолона. Их обычно рекомендуется назначать в случаях, когда имеются абсолютные показания к применению ГКС. При этом они вводятся парентерально, а в случаях циркуляторных расстройств (шоковые состояния) — только внутривенно.

Таблица 14