3.3 Муколитические препараты непрямого действия.

    Долгое время в терапии бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся кашлем с трудноотделяемой мокротой, доминировали препараты, стимулирующие отхаркивание и получившие общее название секретомоторных. По основному механизму действия все секретомоторные лекарственные средства могут быть разделены на две группы – рефлекторного и резорбтивного действия. Эти препараты оказывают как прямое, так и непрямое действие на полимеры бронхиальной слизи (см. таблицу). Так, в частности, препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных трав, терпингидрат, ликорин, эфирные масла оказывают слабое раздражающее влияние на рецепторы слизистой оболочки желудка с последующей (через рвотный центр продолговатого мозга) рефлекторной стимуляцией секреции бронхиальных и слюнных желез. В отличие от них натрия и калия йодид, аммония хлорид и ряд других солевых препаратов резорбтивного действия после их приема выделяются слизистой ДП, стимулируя бронхиальную секрецию и частично разжижая бронхиальную слизь.     Действие секретомоторных препаратов направлено в основном на усиление физиологической активности мерцательного эпителия и перистальтики дыхательных бронхиол в сочетании с некоторым усилением секреции бронхиальных желез и незначительным уменьшением вязкости мокроты.     Однако для применения этих препаратов существуют определенные ограничения. Для неорганических иодидов это, в первую очередь, непереносимость иода. Препараты рефлекторного действия по своей ценности ненамного превосходят плацебо, особенно в обычно рекомендуемых дозах (до 3 раз в день). Эффективны они в дозах, близких к границе переносимости (5–6 раз в день), в то же время возможность развития рвотного рефлекса требует разводить время приема препарата и пищи не менее чем на 2 ч.     Бромгексин является синтетическим производным алкалоида вазицина. Вазицин (Adhatoda vasica) с древних времен применялся на Востоке как отхаркивающее средство и относится к группе муколитиков непрямого действия. При приеме внутрь препарат превращается в активный метаболит – амброксол.     Амброксол, являясь активным метаболитом бромгексина, в целом оказывает аналогичное действие, однако лишен его нежелательных побочных явлений.    Основным механизмом действия обоих препаратов является их способность стимулировать синтез сурфактанта альвеолярными пневмоцитами II порядка, что, в свою очередь, способствует разделению структуры бронхиальной слизи на фазы гель и золь. В результате уменьшается ее адгезивность и восстанавливается мукоцилиарный клиренс. Препараты способны оказывать и непосредственное воздействие на реснитчатый эпителий, препятствуя слипанию ресничек. Способность амброксола повышать синтез, секрецию сурфактанта и блокировать его распад значительно выше, чем у бромгексина. Кроме этого, воздействуя на бронхиальные железы, препараты стимулируют выработку нейтральных полисахаридов и вызывают высвобождение лизосомальных ферментов.

Оказывая положительное влияние на продукцию сурфактанта, амброксол опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт (уменьшая адгезию бронхиальной слизи), что в сочетании с усилением секреции гликопротеидов обусловливает выраженный отхаркивающий эффект препарата.     Кроме того, препараты способны уменьшать вязкость секрета бронхиальных желез, оказывая муколитическое действие, что связано с деполимеризацией и разрушением кислых мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты. Таким образом, бромгексин и амброксол разжижают вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспечивают его продвижение по дыхательным путям, оказывая и секретолитическое, и мукокинетическое действие. Прием препаратов достоверно влияет на вязкость мокроты, ее гнойность и проходимость ДП. Способность как бромгексина, так и амброксола потенцировать синтез сурфактанта делает необходимым применение этих препаратов у больных, находящихся на длительной ингаляционной терапии, в частности оксигенотерапии или искусственной вентиляции легких, при которых разрушается сурфактант. Кроме того, амброксол обладает и антиоксидантными свойствами.     Немаловажным является и возможность потенцирования действия антибиотиков, облегчая их доступ к слизистой ДП.     В то же время отличительной особенностью бромгексина являются его самостоятельное противокашлевое действие, аналогичное по мощности кодеину, и способность провоцировать бронхиальную обструкцию. Эти нежелательные явления проявляются при использовании эффективных доз (8–16 мкг на прием) и заметно ограничивают возможности приема препарата.

Для преодоления нежелательного действия бромгексина рекомендуется применять его только в виде комбинированных препаратов (Бронхосан или Бромгексин).     Амброксол способен оказывать действие как in vivo, так и in vitro, что позволяет использовать разные, в том числе и комбинированные, способы доставки препарата.

При длительном приеме амброксола (3–6 мес) отмечается уменьшение количества обострений ХОБЛ, их продолжительности и тяжести .    

Карбоцистеин и карбоцистеина лизиновая соль обладают одновременно мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм действия связан с активацией сиаловой трансферазы – фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеин нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (уменьшает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов), что восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под воздействием препарата происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхиолах, а значит и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Кроме того, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток).     Таким образом, препарат демонстрирует двойное действие: как муколитик, уменьшая патологическую вязкость и тягучесть слизи, облегчая ее экспекторацию, и как мукорегулятор, улучшая регенерацию слизистой дыхательных путей. При этом действие карбоцистеина распространяется на все поврежденные отделы ДП (верхние и нижние дыхательные пути, придаточные пазухи носа, а также среднее и внутреннее ухо). Препарат способствует купированию воспаления и заметно ускоряет репаративные процессы в слизистой бронхов, трахеи, глотки, носовых ходов и пазух, слизистой среднего уха.     Карбоцистеин действует только in vivo, поэтому применяется только в пероральных формах (сиропы, растворы, таблетки, капсулы).