5.5. Наносрібло

Властивості срібла. Срібло – один із найбільш дефіцитних елементів в природі. Його вміст в земній корі близько 7 х 10^-6 % маси. Більша частина срібла (близько 80%) отримують із поліметалічних руд, а також із руд, де міститься золото та мідь. Срібло - благородний метал, стійкий проти корозії. Чисте срібло білого кольору, м’яке, ковке. Питома вага 10,5 г/см³, температура плавлення 960,5 С, близьке за цими властивостями до золота та міді. Найкраще серед металів проводить тепло та електричний струм. Срібло розчиняється лише у таких кислотах, які є окислювачами (азотна кислота, гаряча концентрована сірчана кислота та ін.). У хімічних сполуках срібло, як правило, одновалентне. При дії лугів на солі срібла утворюється гідрат закису, який легко відщепляє воду, утворюючи закис срібла Ag₂O [Klasen H. J. Et al 2000], [Lok C.N. et al, 2007], [C. Carlson et al, 2008]. Під дією світла такі сполуки розпадаються, виділяючи металеве срібло. На цьому явищі ґрунтується фотографічний процес. При дії аміаку з срібла утворюються розчинні у воді комплексні сполуки [Максимов М.М., 1981], [А.В. Бгатов, 1999], [E. J. Rentz 2003], [Ki-Young Yoon at al., 2007].

Вплив препаратів срібла на організм людини. Срібло — важливий для організму мікроелемент, необхідний для нормального функціонування залоз внутрішньої секреції, мозку, печінки та інших органів. Однак срібло відноситься до важких металів, може проявляти і негативну дію на організм людини. При прийомі 2 г солей срібла виникають токсичні прояви, а при дозі в 10 г вірогідна смерть. Крім того, при застосуванні срібла протягом декількох місяців можливе накопичення металу в організмі з розвитком токсичної реакції [Войнар А.И, 1960; V. Alt et al, 2004].

Висока біологічна активність мікроелементів-металів в організмі пов’язана, перед усім, з участю їх у синтезі деяких ферментів, вітамінів та гормонів. В залежності від концентрації катіони срібла можуть як стимулювати, так і пригнічувати активність деяких ферментів. Під впливом срібла в два рази посилюється інтенсивність окислювального фосфорилювання в мітохондріях головного мозку, а також збільшується вміст нуклеїнових кислот, що покращує функцію центральної нервової системи. Підвищення концентрації іонів срібла до 0,01 мкг знижує ступінь поглинання кисню клітками цих органів, що свідчить про участь катіонів срібла в регуляції енергетичного обміну. При інкубації різних тканин у фізіологічному розчині, що містить 0,001 мкг катіона срібла, зростає поглинання кисню мозковою тканиною на 24%, міокардом – на 20%, печінкою – на 36%, нирками – на 25% [Войнар А.И., 1960].

Вплив срібла на обмін речовин в організмі. Мікроелементи-метали в організмі приймають участь в регуляції обміну речовин, функції деяких ферментів, вітамінів і гормонів. У добовому раціоні людини в середньому має міститися біля 80-90 мкг срібла. В організмі тварин і людини вміст срібла складає 20 мкг на 100 г сухої речовини. Найбільш багаті сріблом мозок, залози внутрішньої секреції, печінка, нирки та кістки скелету. По зменшенню кількості срібла органи людини можна розмістити у такій послідовності: мозг, залози внутрішньої секреції, печінка, нирки і кістки. В залежності від концентрації катіони цього металу можуть як стимулювати, так і пригнічувати активність деяких ферментів. Під впливом солей даного металу в два рази підвищується інтенсивність окисного фосфорилювання в мітохондріях головного мозку, а також збільшується вміст нуклеїнових кислот. Зростає поглинання кисню мозковою тканиною на 24%, міокардом – на 20%, печінкою – на 36%, нирками – на 25% при інкубації у фізіологічному розчині, що містить 0,001 мкг катіону срібла. При підвищенні концентрації іонів срібла до 0,01 мкг понижується інтенсивність поглинання кисню клітинами цих органів. Це свідчить про плив катіонів срібла в регуляції енергетичного обміну в організмі [Eric J. Rentz et al, 2003; Chen X, Schluesener H.J. et al, 2008; Braydch-Stolle, Hogstrand C.].

Дози срібла 50-250 мкг/л при тривалому застосуванні є фізіологічними і не викликають негативної дії на організм. Патогістологічні дослідження на тваринах, які отримували з питною водою срібло в дозах, що значно перевищували гранично допустимі (20000-50000 мкг/л), показали, що при тривалому застосуванні та у великих дозах іонів срібла має місце накопичення цього металу в тканинах організму. Тривале споживання людиною питної води, що містила 50 мкг/л срібла (рівень ПДК), не впливає від’ємно на функції органів травлення, в тому числі і на антитоксичну функцію печінки. При тривалій роботі зі сполуками срібла у виробничих умовах може призводити до відкладення цього металу в шкірі та зміні її кольору – аргірії („колір загару”), що є наслідком фотохімічного відновлення іонів срібла. При обстеженні хворих з явищами аргірії не відмічено змін у функції і обміні речовин органів і систем організму. Крім того у цих людей з признаками аргірії мала місце підвищена стійкість до більшості вірусних та бактеріальних інфекцій. [Зак В.И., 7,Statchounski; Williams J.D; Woraz K. 30, 31, 32].

Срібло є ефективним імуномодулятором, призводить до підвищення кількість імуноглобулінів та Т-лімфоцитів [Риткер П.]. При вивченні впливу препаратів срібла на організм людини відмічена його стимулююча дія на кровотворні органи, що виявляється в зникненні молодих форм нейтрофілів, збільшенні кількості лімфоцитів і моноцитів, еритроцитів і гемоглобіну, уповільненні ШОЕ. Таким чином, в світлі сучасних уявлень, срібло розглядається як мікроелемент, необхідний для нормального функціонування внутрішніх органів і систем, а також як сильнодіючий засіб, що підвищує імунітет і що негативно впливає на хвороботворні бактерії і віруси [Becker R.O. Et al, 1999], [Е.Родимин 2003], [Sukdeb Pal et al., 2007].

Дія колоїдного срібла на мікроорганізми.

Значний внесок у вивчення протимікробних властивостей срібної води, її застосування для знезараження питної води та харчових продуктів вніс академік НАН України Л.А. Кульский. Його експериментами, а пізніше і роботами інших дослідників, доведено, що саме іони металів і їх диссоційовані з'єднання (речовини, здатні у воді розпадатися на іони) проявляють бактерицидну дію, викликаючи загибель мікроорганізмів. У всіх випадках протимікробний ефект срібла більш виражений, чим вища концентрація іонів срібла. При вживанні допустимих концентрацій, срібна вода, викликаючи загибель патогенної і умовно-патогенної флори організму та не впливає на сапрофітну флору організму [Потапченко Н.Г., Кульський Л.А., 1985], [Кульский Л.А., 1977]. Бактеріоцидна дія іонів срібла залежить від концентрації цього металу [9] і перевищує такі сполуки як фенол, сулема і препаратів хлору. Спектр протимікробної дії срібла значно перевищує антибіотики і сульфаніламіди, впливаючи антибіотикостійкі штами [Березняков; Потапченко Н.Г. 1, 14].

Найбільш вираженою бактерицидною дією володіє срібло, меншим – мідь і золото. Експериментально це доведено на дифтерійній паличці, яка гинула на срібній пластинці через три дні, на мідній – через шість днів, на золотій – через вісім. Стафілокок гинув на сріблі через два дні, на міді через три, на золоті – через дев'ять днів. Тифозна паличка на сріблі і міді гинула через 18 год, а на золоті – через шість – сім днів [Harris L.G. et al, 2003].

Протимікробна дія срібла зумовлена тим, що відбувається взаємодія електростатичних сил мікробної клітини, які мають від’ємний заряд, і позитивно запряженими іонами срібла [Williams JD; Woraz K.31, 32]. Має місце утворення комплексів нуклеїнових кислот зі сріблом, що порушує стабільність ДНК і життєздатність мікроорганізмів [Soni I;29]. Не виключено, що одним із механізмів протимікробної дії іонів срібла є пригнічення трансмембранного транспорту Nа+ и Cа++ [Dowson C.25].

Препарати срібла, що застосовуються у медичній практиці. Фармакологічні та фармацевтичні властивості препаратів срібла вивчали вчені багатьох країн світу [Кульский Л.А., 1977; Маяковський; Чекман; Becker R.O. еt al, 1999]. Безбарвні прозорі кристали у вигляді пластинок або білих кристалічних паличок без запаху. Дуже легко розчиняється у воді (1:О,6) та менше в спирті (1:30). Під дією світла темніє. Несумісний з органічними речовинами (розкладається), з хлоридами, бромідами, йодидами (утворюється осад). У невеликих концентраціях, срібла нітрат проявляє протизапальну дію, в міцніших розчинах припікає тканини. Володіє бактерицидними властивостями. Застосовують зовнішньо при ерозіях, виразках, надлишкових грануляціях, тріщинах, при гострому кон'юнктивіті, трахомі, при хронічному гіперпластичному ларингіті і тому подібне. Призначають у вигляді водних розчинів, мазей, а також у вигляді ляпісних олівців. Зовнішньо для змащування шкіри і для припікань застосовують 2 - 10 % розчин, 1 - 2 % мазь; для змащування слизових оболонок – 0,25 - 2 % розчин. Олівець ляпісний (Stillius Argenti nitratis, Stillius Lapidis) – тверда біла або сірувато-біла паличка конічної форми із закругленою вершиною. Містить 0,18 г срібла нітрату. Застосовують для припікань. Розчином (2 %) срібла нітрату раніше широко користувалися для профілактики бленореї у новонароджених.

Коларгол (колоїдне срібло) – зеленовато- або синювато-чорні лусочки з металевим блиском, у воді утворюють колоїдний розчин. У 1902 німецький хімік Карл Пааль розробив спосіб захисту частинок срібла шляхом утворення якнайтоншої оболонки з білка альбуміну, який міститься в курячому яйці. Тоді частинки срібла не злипатимуться. Коларгол містить до 70% срібла. Застосовуються у вигляді розчинів для промивання гнійних ран, сечового міхура при циститах і уретритах, очей (у вигляді крапель) при кон'юнктивітах і тому подібне. Інколи застосовують у вигляді мазі при бешихових запаленнях та ін.

Протаргол (Protargolum, Argentum proteinicum). Коричнево-жовтий або коричневий легкий порошок без запаху, слабко гіркого і злегка терпкого смаку. Легко розчинний у воді, нерозчинний в спирті, ефірі, хлороформі. Містить 7,8 - 8,3 % срібла. Застосовують як антисептичний і протизапальний засіб для змащування слизових оболонок верхніх дихальних шляхів (1 - 5 % розчин), для промивання сечовивідного каналу і сечового міхура при гонорейному хронічному уретриті (1 - 3 % розчин), в очних краплях при кон'юнктивіті, блефариті, бленореї (1 - 3 % розчин). У зв'язку з наявністю сучасних антибактеріальних препаратів (сульфаніламіди, антибіотики і ін.), протаргол, як і інші препарати срібла, широкого вживання в даний час не має.

Отримання наночастинок срібла. Розроблені декілька методів отримання частинок нанометалів. Фізичні – подрібнення масивної речовини до часток відповідних розмірів. Хімічні методи основані на відновленні іонів металів до атомів у розчині [Yamamoto T. et al., 2000; Кузьмина Л.Н., Звиденцова Н.С., 2007].

Речовина у наностані надзвичайно реакційно активна, оскільки володіє великою питомою поверхневою енергією. Тому наночастинки легко можуть агрегувати один з одним, взаємодіяти з тими або іншими речовинами в зовнішньому середовищі, руйнуватися, окислюватися і так далі. Існують різні варіанти хімічного синтезу, що розрізняються типом відновника, способом стабілізації наночастинок та іншими особливостями [Сергеев Г.Б. 2006; S. Kyriakou et al., 2003; Haizhen Huang et al., 2004],

Наприклад, використовується технологія, яка називається метод біохімічного синтезу наночастинок металів в зворотних міцелах. Дана технологія використовує загальний принцип хімічних методів – відновлення іонів металів в розчині з подальшою агрегацією атомів і іонів з утворенням наночастинок. Формування наночастинок за такого методу відбувається у внутрішньому середовищі зворотної міцели. Зворотна міцела – це дуже маленька бульбашка, оболонка якої утворена молекулами поверхнево-активної речовини (полярні голівки всередину, неполярні хвости назовні), а усередині (у водному ядрі) знаходяться вода і іони металу [Мовчан Б.А., 2008; Федоров І. 2005; Nadanathangam Vigneshwaran, 2007; [Kalishwaralal Kalimuthu. 2008].

В порівнянні з іншими хімічними методами метод біохімічного синтезу наночастинок металів в зворотних міцелах має переваги, перш за все, з точки зору практичного застосування металевих наночастинок. Крім того, для наночастинок срібла розроблена технологія отримання з розчинів міцел – водних розчинів, в яких наночастинки не втрачають своїх властивостей і продовжують залишатися стабільними в середньому близько півроку [Сергеев Б.М., Кирюхин М.В., 2001; Родимин., 2003; Evanoff D.D., 2005; Baker C., 2005].

Протимікробні властивості наносрібла. У нанорозмірному діапазоні практично будь-який матеріал проявляє своєрідні властивості, особливо такий метал як срібло. Іони срібла володіють антисептичною активністю. Наночастинки срібла розміром 10-30 нм спричинять виражений антибактеріальний ефект і застосовуються для місцевого лікування інфікованих ран шкіри [Hirsch L.R. et al.]. Встановлено, що розчини наносрібла є найефективнішим засобом при безпосередньому контакті з поверхнями, запаленими унаслідок бактерійного зараження [Волков С.В., Ковальчук С.П. та ін., 2008; Чекман І.С., Сердюк А.М, 2009; Chaw K.C. et al., 2005; Kim J.S., 2007]. Наночастинки срібла завдяки малому розміру та іншим фізико-хімічним властивостям надзвичайчайно активні і викликають загибель різних мікроорганізмів: бактерій, вірусів, патогенних грибків [Chen X. Schluesener 24]. Застосування срібла у вигляді наночастинок дозволяє значно знизити у концентрацію срібла зі збереженням примікробних властивостей, в тому числі до мікроорганізмів стійких до антибіотиків [Alt V.21]. Комплекс наносрібла з імідазол циклофосфаном має таку ж протимикробну активність, як 0,5 % розчин срібла нітрат по відношенню до S. аureus, а также E. coli, P. aeruginosa, C. albicans, A. niger и S. cerevisiae. Гостра токсичність (ЛД₅₀) цієї сполуки при внутрівенному введені щурам – 100 мг/кг [Melthus A.27].

Механізм дії наносрібла на мікробну клітину полягає в тому, що іони срібла сорбуються клітинною оболонкою, яка виконує захисну функцію. Клітина залишається життєздатною, але при цьому порушуються її функції, наприклад поділ (бактеріостатичний ефект). Як тільки на поверхні мікробної клітини сорбоване срібло, метал проникає всередину клітини та інгібує ферменти дихального ланцюга, а також роз'єднує процеси окислення і окислювального фосфорилування в мікробних клітинах, внаслідок чого клітина гине [Lansdown A.B., 2006; Sabeel P. Valappil et al., 2007; Shahverdi A.R., 2007].

Серед теорій, що пояснюють механізм протимікробної дії наносрібла на мікроорганізми, найбільш поширеною є адсорбційна теорія, згідно якої клітина втрачає життєздатність в результаті взаємодії електростатичних сил, що виникають між клітинами бактерій, що мають негативний заряд, і позитивно зарядженими іонами срібла при адсорбції останніх бактерійною клітиною [Чекман І.С. та ін., 2008; Shahverdy A.R, Fakhimi Ali., 2007]].

Дія наносрібла специфічна не до інфекції (як у антибіотиків), а по відношенню до клітинної структури. Будь-яка клітка без хімічно стійкої стінки (таку клітинну будову мають бактерії та інші організми без клітинної стінки, наприклад, позаклітинні віруси) схильна до дії срібла. Оскільки клітини ссавців мають мембрану абсолютно іншого типа (що не містить пептидаміногліканів), тому срібло на них не діє [Егорова Е.М., Ревина А.А.2001; Morones J.R., 2005; Jung W. K., 2008].

Крім того наносрібло взаємодіє з пептидогліканами мембран мікроорганізмів, блокуючи їх властивість передавати кисень у протоплазму клітин бактерій, що сприяє протимікробній дії. Це зумовлено тим, що оболонка мікроорганізмів має іншу структуру ніж макроорганізмів. Тому наносрібло більш активно взаємодіє мікроорганізмами ніж клітинами людини [Soni I.; Woraz K., 29, 32].

Колоїдне наносрібло. У колоїдних розчинах наночастинки срібла мають розміри 25 нм та велику питому площу поверхні, що збільшує область контакту срібла з бактеріями або вірусами, значно покращуючи його бактерицидну дію. Таким чином, вживання срібла у вигляді наночастинок дозволяє в сотні раз понизити концентрацію срібла із збереженням всіх бактерицидних властивостей [Чекман І.С., 2008; Panacek A. 2007; Yu Han et al, 2007].

Ефективність бактерицидної дії колоїдного срібла пояснюється властивістю пригнічувати активність ферментів, за допомогою яких забезпечується кисневий обмін у простіших організмах. Тому чужорідні простіші мікроорганізми гинуть у присутності іонів срібла із-за порушення постачання киснем, необхідного для їх життєдіяльності. Препарати колоїдного наносрібла активно беруть участь в зниженні життєдіяльності і припиненні розмноження бактерій, вірусів, грибків і паразитів, стимулюють захисні механізми організму. При цьому іони срібла не впливають на сапрофітну мікрофлору організму. Патогенні бактерії і віруси гинуть протягом 6 хвилинного контакту з препаратами колоїдного срібла. Саме колоїдний розчин наночастинок срібла розглядається як єдина реальна альтернатива токсичним хімічним аналогам, які у наш час знайшли широке застосування як протимікробні засоби [П. Риткер, 1999; Silvestry-Rodriguez N. et al, 2007; Tien D.C., 2008; Kim Y., 2009].

Концерн «Наноіндустрія» розробив технологію виробництва наночастинок срібла, стабільних в розчинах і в адсорбованому стані. Отримані препарати володіють широким спектром протимікробної дії. Таким чином, з'явилася можливість створення цілої гамми продуктів з антимікробними властивостями при незначній зміні технологічного процесу виробниками існуючої продукції [Мосін О., 2008].

Без сумніву слід провести ґрунтовно вивчити токсикологічні властивості препаратів наносрібла. При імплантації наночастинок срібла в м’язи спіни щурів на 30-й день спостереження відмічали виникнення запалення [Chen X., 23].

Заключення. З розвитком нанотехнологій вчені світу засвідчили про повернення „срібної ери” в лікувальну практику і косметологію. Дезинфікуючі властивості наносрібла виявляються через його поверхню, яка контактує з мікроорганізмами. Розроблена технологія отримання наночастинок срібла та методи застосування у медичній практиці. Продовження досліджень з вивчення властивостей препаратів наносрібла сприятиме більш широкому застосуванню препаратів цього металу для лікування різних захворювань. Нанотехнології сприяли здешевіти препарати на основі срібла, доступними для лікування інфекційних хвороб. Залишається актуальною проблема розробка лікарських форм на основі наносірбла.

Наносрібло Останній вар.

1. Березняков И.Г., Страшный В.В. Антибактериальные средства: стратегия клинического применения. – Харьков: Константа, 1997. – 200 С.

2. Зак В.И., Попов В.Н. Микроэлементы в медицине. – М.: Просвещение, 1973. – 280 c.

3. Кульский Л.А. Серебряная вода. – Киев: Освита, 1977. – 176 c.

4. Максимов М.М. Очерк о серебре. – М.: Недра, 1981. – 120 c.

5. Потапченко Н.Г., Славук О.С, Кульский Л.А. Кинетика подавления роста Escherichia coli серебром // Микробиология. – 1985. – №4. – С. 23-26.

6. Риткер Пауль Действие коллоидного серебра на иммунитет // Бостон. Новости медицины. – 1999. – Т. 4, №15. – С. 120-124.

7. Alt V., Bechert T., Steinrücke P., et all. An in vitro assessment of the antibacterial properties and cytotoxicity of nanoparticulate silver bone cement // Biomaterials. – 2004. – Vol. 25, 18. – P. 4383-4391.

8. Braydich-Stolle L., Hussain S., Schlager J. Cytotoxicity of Nanoparticles of Silver in Mammalian Cells. – Toxicological Sciences, 2005. – 380 p.

9. Chen D., Xi T., Bai J. Biological effects induced by nanosilver particles: in vivo study. Biomed. Mater. – 2007. – Vol. 3, № 2. – P. S126-128.

10. Chen X, Schluesener HJ. Nanosilver: a nanoproduct in medical application. Toxicol. Lett. – 2008. – Vol. 176. – № 1. – Р. 1-12.

11. Dowson C. Influence of horizontal gene transfer (mosaic genes) on antibiotic resistance in Streptococcus pneumonia and Neisseria meningitides // Antibiotics Chemotherapy. – 1998. – Vol. 2, N.2. – Р. 13-15.

12. Hogstrand C., Wood C. The toxicity of silver // The 4th international conference proceedings: food, fate and effects of silver in the environment, London, 1998. – P. 359-362.

13. Melaiye A., Sun Z., Hindi K., et al. Silver(I)-imidazole cyclophane gem-diol complexes encapsulated by electrospun tecophilic nanofibers: formation of nanosilver particles and antimicrobial activity. J. Am. Chem. Soc. – 2005. – Vol. 127, № 7. – Р. 2285-2291.

14. Melhus A. Silver threatments the use of antibiotics. – N.Y., 2002. – 180 P.

15. Soni I., Salopek-Bondi B. Silver nanoparticles as antimicrobial agent: a case study on E. coli as a model for Gram-negative bacteria // J. Colloid Interface Science. – 2004. – №27. – P.70-82.

16. Williams J.D. Antibiotic resistance // Antibiotics Chemotherapy. – 1998. – Vol. 2, N.4. – P. 15-16.

17. Woraz K. Antimicrobial property of silver // Toxicology. – 2001. – №12. – Р. 89-93.

НаносріблоРибачук Стан. вар.

1. Войнар А.И. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека – Москва, Высшая школа. – 1960. – 543 с.

2. Волков С.В., Ковальчук С.П., Генко В.М., Решетняк О.В. Нанохімія. Наносистеми. Наноматеріали. – Київ, Наукова думка. – 2008. – 422 с.

3. Егорова Е.М., Ревина А.А., Ростовщикова Т.Н., Киселева О.И. Бактерицидные и каталитические свойства стабильных металлических наночастиц в обратных мицеллах // Вестник Московского Университета. Серия 2. Химия. 2001. – Т.42. - №5. – С. 332-338.

4. Кузьмина Л.Н., Звиденцова Н.С., Колесников Л.В. Получение наночастиц серебра методом химического восстановления // Материалы Международной конференции «Физико-химические процессы в неорганических материалах» (ФХП-10). – Кемерово: Кузбассвузиздат. – 2007. – Т . 2. – С. 321 – 324.

5. Кульский Л.А. Серебряная вода. – Киев: Освита, 1977. – 176 c.

6. Максимов М.М. Очерк о серебре. – Москва, Недра. – 1981, 207 с.

7. Мовчан Б.А. Электронно-лучевая гибридная нанотехнология осаждения неорганических материалов в вакууме // Актуальные проблемы современного материаловедения. Киев: Изд. Академпериодика, 2008 – Т.1. – C. 227-247.

8. Мосин О.В. Физиологическое воздействие наночастиц серебра на организм человека // NanoWeek. – 2008. – №3. – С. 34-37.

9. Москаленко В.Ф., Розенфельд Л.Г., Мовчан Б.О., Чекман І.С. Нанонаука: стан, перспективи досліджень // Науковий вісник Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. – 2008. – №4. С. 19-25.

10. Потапченко Н.Г., Славук О.С, Кульский Л.А. Кинетика подавления роста Escherichia coli серебром // Микробиология. – 1985. – №4. – С. 23-26.

11. Риткер Пауль Действие коллоидного серебра на иммунитет // Бостон. Новости медицины. – 1999. – Т. 4, №15. – С. 120-124.

12. Родимин Е. Приготовление целебных медно-серебряных растворов и металлоионотерапия – Москва. – 2003. – http://www.rem.org.ru/book.htm.

13. Сергеев Г.Б. Нанохимия: учебное пособие. - М.: КДУ, 2006. – 336 с.

14. Сергеев Б.М., Кирюхин М.В., Бахов Ф.Н., Сергеев В.Г. Фотохимческий синтез наночастиц серебра в водных растворах поликарбоновых кислот. Влияние полимерной матрицы на размер и форму частиц // Вестник Московского Университета. Серия 2. Химия. – 2001. – Т.42., №5. – С. 308-314.

15. Федоров И. Наночастицы серебра // Вестник инноваций. – 2005. – Т.1, №2. – С. 25-31.

16. Alt V., Bechert T., et al. Nanoparticulares Silber // Orthopade. – 2004. – Vol. 33. P. 885-892.

17. Baker C., Pradhan A., Pakstis L., et al. Synthesis and antibacterial properties of silver nanoparticles // Journal of Nanoscience and Nanotechnology. – 2005. – Vol. 2, №2. – P. 244-247.

18. Becker R. O. Silver ions in the treatment of local infections. Metal-Based Drugs. – 1999. Vol 6. – P. 311-314.

19. Carlson C., Hussain S. M., Schrand A. M. et al. Unique Cellular Interaction of Silver Nanoparticles: Size-Dependent Generation of Reactive Oxygen Species // J. Phys. Chem. B. – Vol. 112, №43. – P. 13608–13619.

20. Chaw K.S. et al. Role of silvers ions in destabilization in intermolecular adhesion forces measured by anatomic force microscopy in S. Epidermidis biofilms // Antimicrobial Agents and chemotherapy. – 2005. – Vol. 49, №12. – P. 4853-4859.

21. Chen X, Schluesener HJ. Nanosilver: a nanoproduct in medical application. Toxicol. Lett. – 2008. – Vol. 176. – № 1. – Р. 1-12.

22. Evanoff D.D. and Chumanov, G. Synthesis and optical properties of silver nanoparticles and arrays // Chemphyschem. – 2005. – Vol. 6. – P.1221–1231.

23. Haizhen Huang, Xiurong Yang. Preparation and Characterization of Metal-Chitosan Nanocomposites // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. – 2004 – Vol. 39. – P. 31-37.

24. Harris L.G., Tosatti S., et al. Staphylococcus aureus adhesion to titanium oxide surfaces coated with non-functionalized and peptide-functionalized poly (L-lysine)-grafted-poly (ethylene glycol) copolymers // Biomaterials. – 2004. – Vol. 25. – P. 4134-4138.

25. Jung W. K., Koo H. C., Kim K. W. et al. Antibacterial Activity and Mechanism of Action of the Silver Ion in Staphylococcus aureus and Escherichia coli // Appl. Environ. Microbiol. – 2008. – Vol. 74. – P. 2171-2178.

26. Kalishwaralal Kalimuthu, Ramkumarpandian Suresh Babu. Biosynthesis of silver nanocrystals by Bacillus licheniformis // Colloids and surfaces B: Biointerfaces. – 2008. – Vol. 65. – P. 150-153.

27. Ki-Young Yoon at al. Susceptibility constants of E. Colli and B. Subtilis to silver and cooper nanoparticles // Science of the total environment. – 2007. – Vol. 35. – P. 572-575.

28. Kim J.S., Kuk E., Yu K.N., et al. Antimicrobial effects of silver nanoparticles // Nanomedicine. – 2007. – Vol. 3, №1. – P.95-101.

29. Kim Y., Suh H.S., Cha H.J., et al. A Case of Generalized Argyria аfter Ingestion of Colloidal Silver Solution // American Journal Of Industrial Medicine. – 2009. – Vol. 52, №3. – P. 246-250.

30. Klasen H.J. A historical review of the use of silver in the treatment of burns. – 2000. – 236 р.

31. Kyriakou S.V., Brownlow W.J. et al. Using nanoparticles optics assay for direct observation of the function of antimicrobial agents in single live bacterial cells // Biochemistry. – 2004. – Vol. 43, №1. – P. 140-147.

32. Lansdown A.B. Silver in health care: antimicrobial effects and safety in use // Current problems in dermatology. – Vol. 33. – P.17-34.

33. Lok C.N., Ho C.M., Chen R. Silver nanoparticles: partial oxidation and antibacterial activities // J Biol Inorg Chem. – Vol. 12, №4. – P. 527-529.

34. Morones J.R., Elechiguerra J.L., Camacho A. et al. The bactericidal effect of silver nanoparticles // Nanotechnology. – 2005. – Vol. 16. – P. 2346-2353.

35. Nadanathangam Vigneshwaran et al. Silver protein Nanoparticle production esing spent mushroom substance // Langmuir. – 2007. – Vol. 23, №13. – P. 7113-7117.

36. Panacek A., Kvítek L., Prucek R., et al. Silver colloid nanoparticles: synthesis, characterization, and their antibacterial activity // J Phys Chem B. – 2007. – Vol.110, №33. – P. 16248-16250.

37. Rentz E. J. Viral Pathogens and Severe Acute Respiratory Syndrome: Oligodynamic Ag⁺ for Direct Immune Intervention // Journal of Nutritional and Environmental Medicine. – 2003. – Vоl .13, №2. – P. 109–118.

38. Sabeel P. Valappil et al. Effect of silver content on the structure and antibacterial activity of silver-doped phosphate-based glasses // Antimicrobial agents and therapy. – 2007. – Vol. 51, №12. – P. 4453-4451.

39. Silvestry-Rodriguez N., Bright K.R., Uhlmann D.R., Gerba C.P., Inactivation of Pseudomonas aeruginosa and Aeromonas hydrophila by silver in tap water // Environmental Science and health. – 2007. – Vol. 42, №11. – P. 1579 – 1584.

40. Shahverdi A.R., Fakhimi A., Shahverdi H.R., Minaian S. Synthesis and effect of silver nanoparticles on the antibacterial activity of different antibiotics against Staphylococcus aureus and Escherichia coli // Nanomedicine. – 2007. – Vol. 3, №2. – P.168-172.

41. Shahverdi A.R., Minaeian S., Shahverdi H.R., Jamalifar H., Nohi A. Rapid synthesis of silver nanoparticles using culture supernatants of Enterobacteria: A novel biological approach // Process Biochemistry. – 2007. – Vol. 42, №5. – P. 919-923.

42. Sukdeb Pal, Yu Kyung Tak et al. Does the antibacterial activity of silver nanoparticles depend on the shape of the nanoparticle? // Applied and environmental microbiology. – 2007. – Vol. 73, №6. – P. 1712 – 1720.

43. Tien D.C, Tseng K.H., Liao C.Y., Tsung T.T. Colloidal silver fabrication using the spark discharge system and its antimicrobial effect on Staphylococcus aureus // Med Eng Phys. – 2008. – Vol. 30, №8. – P. 948–952.

44. Yamamoto T. et al. Microwave-assisted preparation of silver nanoparticles // Chem. Lett. - 2000. - Vol. 33, №2. – P. 158-159.

45. Yu H., Xu X., Chen X. et. Preparation and antibacterial effects of PVA-PVP hydrogels containing silver nanoparticles // Journal of Applied Polymer Science. – 2007. – Vol. 103, №1. – P. 125-133.

6. Нановісмут

„Доля обдаровує тільки

підготовлені уми.”

Луї Пастер (1822-1895).

Французький вчений-біолог

Вісмут (Ві) – елемент V групи періодичної системи Д.І. Менделєєва. Серед нерадіоактивних елементів вісмут має найбільший атомний номер – 83 і атомну масу - 208,9804. Вісмут – це сріблясто-сірий метал з рожевим відтінком, легкоплавкий, щільність при 20 ^ос - 9,80 г/см³ (що дозволяє віднести його до важких металів), t_пл = 271,4 ^ос. Вісмут відомий із середньовіччя (уперше згадають у письмових джерелах в 1450 році як Wismutton або Bisemutum). Однак, до XVIII століття його вважали різновидом свинцю, олова або сурми. Лише в 1753 француз Клод Жофруа (Claude J. Geoffroy) висловив думку, що це окремий елемент. Цю точку зору підтвердив в 1793 г. Джон Потт (J. H. Pott), який описав деякі властивості вісмуту. Походження назви "вісмут" остаточно не з’ясовано. По одній із версій ця назва походить від старонімецького слова Weissmuth, що означає "біла речовина", або "біла субстанція” (Фигуровский Н.А., 1970). Вісмут стійкий до дії кисню й води і розчиняється у концентрованій сірчаній кислоті. Природним джерелом вісмуту є мінерали, зокрема вісмутин, бісміт та ряд інших. Сполуки вісмуту застосовуються у різних галузях промисловості, зокрема при виробництві електронних приладів, різних сплавів, кераміки, скла, барвників, а також у медицині при лікуванні ряду захворювань і патологічних станів.

Джерела отримання вісмуту. Вісмут – малопоширений елемент. Його кларк (вміст у земній корі по масі) становить 2•10^-5 % По відповідному показнику цей елемент є близьким до срібла. Вісмут зустрічається в природі у вигляді мінералів, переважно гідротермального походження: вісмутин або вісмутовий блиск (Bi₂S₃), вісмут самородний (Bi), бісміт або вісмутова вохра (Bi₂O₃), тетрадимит (Bi₂Te₃). Ці мінерали зустрічаються як домішки у свинцево-цинкових, мідних, молібденово-кобальтових і олово-вольфрамових рудах. В зв’язку з цим вісмут добувається як побічний продукт переробки поліметалевих руд. Джерелами потрапляння вісмуту в природні води є процеси вилуджування вісмутовмісних мінералів, а також стічна відпрацьована вода з підприємств фармацевтичної, парфумерної та скляної промисловості (Романова Н.В., 2002).

Фізіологічна роль вісмуту. В організм людини вісмут надходить з їжею, а також з повітрям і водою, у кількості 5-20 мкг/добу. Всмоктування вісмуту, який потрапив у шлунково-кишковий тракт, є незначним й становить близько 5%. Після всмоктування вісмут потрапляє в кров у вигляді з'єднань з білками та проникає в еритроцити. Між органами й тканинами вісмут розподіляється відносно нерівномірно. Переважно вісмут накопичується в печінці, нирках ( до 1 мкг/г), селезінці та кістках, а також у незначній кількості у головному мозку. Вісмут, що пройшов через шлунково-кишковий тракт, виділяється у вигляді сульфіду вісмуту, забарвлюючи кал у темний колір. Із організму вісмут виділяється з сечею.

Фізіологічна роль вісмуту є недостатньо вивченою. На теперішній час доведено, що вісмут індукує синтез низькомолекулярних білків, бере участь в процесах остифікації, утворює внутрішньоклітинні включення в епітелії ниркових канальців. Імовірність потрапляння токсичних доз вісмуту в організм із водою або їжею незначна. Переважно це є можливим при довготривалому системному або місцевому застосуванні лікарських препаратів, до складу яких входить вісмут (Asterita M. Frances, 1986). Визначення вмісту вісмуту в організмі проводиться за результатами досліджень біосубстратів – сечі, крові, волосся й біоптатів. При хронічній інтоксикації вісмутом визначають його концентрацію в добовій сечі. У нормі концентрація вісмуту в організмі не перевищує декількох мікрограм на мілілітр. В крові < 3 мкг/л, в кістках < 0,2 мкг/г, в нирках 0,4 ± 0,1мкг/г.

Токсична дія вісмуту на організм. Інтоксикація, як правило, спостерігається лише при тривалому впливі на організм солей вісмуту у великих дозах. Механізм токсичної дії вісмуту є недостатньо вивчений. Встановлено, що при отруєнні солями вісмуту відбувається ураження нирок, ЦНС, печінки, шкіри й слизових оболонок. Тривале приймання препаратів вісмуту в великих дозах може викликати симптоми "вісмутової енцефалопатії” (особливо у хворих з порушенням функції нирок). Крім цього, проявами токсичної дії вісмуту можуть бути: зниження пам'яті, безсоння, аритмія, поява темної облямівки навколо ясен, пігментація слизової оболонки ясен і порожнини рота, "вісмутові" дерматит, а також, стоматит, фарингіт, утруднення ковтання, нудота, блювота, болі в животі, метеоризм, діарея, токсичний гепатит з жировою дегенерацією й цирозом, альбумінурія, циліндри в сечі. На ранніх стадіях отруєння солями вісмуту вживають заходи для припинення їх надходження. Для видалення неабсорбованої частини вісмуту проводять промивання шлунку і призначають сольові проносні засоби та проводять хелатируючу терапію. При вісмутових ураженнях нирок призначають гемодіаліз (Lambert J.R., 1991).

Нановісмут: синтез і біологічна активність. Нановісмут має переваги перед звичайними препаратами (вісмуту нітрат, вісмуту субнітрат та ін.). Токсичність нановісмуту у кілька раз менше токсичності відповідних солей. Наночастинки, введені в організм, виявляють пролонговану дію. Формування якісно інших відповідей на введення наночастинок металів на відміну від інших хімічних форм пов'язане з властивістю часток впливати на клітинному рівні: рівні біосистем (у першу чергу, систему регуляції мікроелементів) і на молекулярному рівні.

Кристалічні матеріали металу набувають своєрідні оптичні, електричні й магнітні властивості, коли розміри часток наближаються до нанометрового масштабу хоча б в одному вимірі. Ці явища називають ефектом квантового обмеження. Більшість квантово-обмежених матеріалів становлять напівпровідники й метали. Напівметал вісмут зацікавив вчених через свою високу анізотропію поверхні Ферми і його електронних властивостей, високу електронну рухливість, низьку ефективність маси, потенційну можливість перетворення в напівпровідник при зменшенні розміру.

Наноматеріали вісмуту одержують різними фізичними й хімічними методами. Так, вісмутові нанопровідники діаметром 13 нм і довжиною 30-50 мкм були виготовлені введенням рідкого вісмуту в пористу алюмінієву пластину, або электроосажденням вісмуту в таку пластину. Наночастинки вісмуту розміром ~ 20 нм одержували радіолітичним відновленням водяних розчинів. Через нестійкість цих частинок до окиснення на повітрі їх захищали полімерними покриттями. Без захисного покриття частки рентгеноаморфні, тоді як з покриттям частки вісмуту розміром ~ 13 нм мають високий ступінь кристалічності.

Відкриття вуглецевих нанотрубок ініціювало швидкий розвиток досліджень одномірних структур. Металевий вiсмут має псевдошарову структуру, дуже схожу на структуру ромбоедричного графіту й чорного фосфору, а тому була передбачена можливість одержання вісмутових нанотрубок. Такі нанотрубки діаметром 5 нм і довжиною 0,5-5 мкм отримані низькотемпературним гідротермальним методом (Li Y. et al., 2001).

Відзначається, що ефекти квантового обмеження проявляється, починаючи з розмірів кристалітів менших 100 нм, але особливо значні при розмірах на рівні 5-10 нм. Відомі успішні спроби одержання вісмутових плівок з розміром зерен до 30 нм піролізом вісмуторганічних з'єднань. Увагу, як можливий прекурсор для синтезу наночастиц вісмуту з метою перевірки їх біологічної активності, привернув оксогідроксолаурат вісмуту [Bi₆O₄(OH)₄](CH₃(CH₂)₁₀COO)₆. Поліядерні катіони [Bi₆O₄(OH)₄]⁶+ служать попередником для одержання часток вісмуту нанометрового розміру, що й реалізується в дослідженій реакції термічного розкладання цих сполук (Михайлов К.Ю., 2005). Синтезовані наночастинки вісмуту в порах цеоліту. Біологічну активність препаратів досліджували з використанням стандартних типових культур мікроорганізмів, для визначення антимікробної дії препаратів. Встановлено досить високий бактерицидний ефект наночастинок вісмуту. Зокрема, по відношенню до синьогнійної бактерії. При цьому препарат вісмуту по своїй ефективності не поступався аналогічному препарату з наночастинками срібла (Михайлов К.Ю., 2005). Нановісмут і його сполуки знайшли застосування в різних галузях науки і техніки, медицині та у побуті. Досить перспективним є використання нановісмуту у складі фармацевтичних препаратів.

На сучасному етапі значна увага приділяється дослідженню перспективних матеріалів, що містять наноразмірні частки вісмуту і його оксиду. Одним зі способів одержання нанорозмірних часток металів є термічне розкладання відповідних органічних солей. В зв’язку з цим, актуальним є використання прекурсорів форміатів вісмуту, а також оксиду вісмуту для одержання дрібнокристалічних його часток.

Синтез форміату Bi(O₂CH)₃ і оксоформіату BiО(O₂CH) проводиться при взаємодії оксиду вісмуту з мурашиною кислотою або їх осадження при додаванні до розчину перхлорату вісмуту мурашиної кислоти. Робоча температура відпалу обирається виходячи з даних ДТА (диференційний термічний аналізатор). Дослідження, проведені в інертній атмосфері й у вакуумі, свідчать, що при розкладанні оксоформіата вісмуту утворюється суміш металевого вісмуту і його оксиду, в той час як форміат розкладається до металу. На повітрі форміати вісмуту розкладають до оксидів. При термічному впливі температур 210-300°С на повітрі відбувається утворення метастабільної тетрагональної фази 8-Вi₂O₃, яка при наступному підвищенні температури переходити в монофазу a-Вi₂O₃. Мікроскопічний аналіз вказує, що розміри часток Bi і Bi₂O₃ становлять біля 1 мкм. За даними електронної мікроскопії після м'якого відпалу форміату вісмуту при 180°С зразок містить частки вісмуту розміром близько 20 нм. У випадку термічного розкладання форміатів вісмуту у висококиплячому органічному розчиннику (бензиловий спирт), при температурі 200°С, утворюються частки металевого вісмуту пластинчастої форми розміром 1-2 мкм. Проведені дослідження також підтверджують можливість одержання змішаних дрібнокристалічних порошків вісмут-мідь або нікель необхідних для утворення висмутвмісних матеріалів у результаті термічного розкладання їх форміатів у висококиплячому органічному розчиннику (Кузнецова К.В. и соавт., 2007).

Вивчення комплексів амінокислот і нановісмуту. Комплекси з основними металічними елементами, зокрема, вісмуту, володіють певними фармакологічними властивостями. В зв’язку з цим створення біоорганічних комплексів наночастинок вісмуту з амінокислотами є цікавим для різних галузей. Комплекси амінокислот і наночастинок вісмуту можуть бути створені за допомогою «твердо-твердої» реакції проведеної при кімнатній температурі (Briand G.G. et al., 1998; Korf-Mair P. et al., 1988)).

Різні характеристики: рентгена дифракція, трансмісійна електронна мікроскопія , електронна дифракційна картина кілець Дебая показують, що найбільш ефективною є формула комплексу BiCl[(CH₃)₂CHCH₂CHNH₂ COO]₂ •1.5H₂O. Кристалічна структура твердих комплексів належить до моноклінної системи з параметрами гратки: а = 1,6036 нм, B = 1,9903 нм, з = 2,1979 нм і / 3 = 108,06°. Нові тверді комплекси є наночастинками із середнім розміром близько 80 нм. Комплекси амінокислот і іонів металів є важливими біоорганічними сполуками та широко використовуються в біології та медицині. Тому, створення біоорганічних комплексів наночастинок вісмуту з різними амінокислотами є цікавим не тільки для біологічної хімії основних елементів металічної групи, а також і для широкого застосування в медицині з метою розробки нових лікарських препаратів. Неорганічні солі вісмуту легко гідролізуються у водному розчині. Як правило, вісмут, буде існувати як катіон у кисло-водному розчині, так і як аніон в основно-водному розчині. Дослідження показали, що найбільше ефективною є речовина, що має формулу BiCl[(CH₃)₂CHCH₂CHNH₂ COO]₂•1.5H₂O (Jia R.R. et al., 2005).

Нанорозмірні частинки вісмуту і срібла. В останні роки вчені світу приділяють значну увагу дослідженню нанометалів та їх композитів (Розенфельд Л.Г. та співавт., 2008; Сергеев Г.Б., 2007; Чекман І.С. та співавт., 2009). Дрібнокристалічні порошки срібла й вісмуту широко використовуються в медицині. Одним зі способів одержання частинок металів субмікронного розміру може служити метод відновлення їх органічних або неорганічних солей за допомогою різних спиртів. Крім того, проведення відповідного процесу з залученням різних спиртів дозволяє отримувати не тільки частинки чистих металів, а й сприяє утворенню інтерметалічних сполук або сплавів різних металів при одночасному відновленні сумішей солей даних металів.

Проведені дослідження з термічного розкладання монокарбоксилатів вісмуту з різною довжиною метиленового ланцюга свідчать, що продуктом розкладання оксоформіату, каприлату, лаурату й стеарату вісмуту в інертній атмосфері або вакуумі є нанокристалічний вісмут. При розкладанні оксоформіату вісмуту в інертній атмосфері або вакуумі утворюється пориста структура, яка складається з орієнтованих відносно один одного нанокристалічних часток вісмуту розміром 5-10 нм. Розкладання оксокаприлату, оксолаурату й оксостеарату вісмуту приводили до утворення на початкових стадіях реакції впорядкованих у шари нанорозмірних часток металевого вісмуту розміром 1-5 нм, розподілених у полімерній матриці органічного продукту ( Юхин Ю.М., Михайлов К.Ю. и соавт., 2004).

Досліджені структурно-морфологічні характеристики дрібнокристалічних порошків металевого вісмуту, отримані при термічному (150-250 ⁰С) розкладанні сполук вісмуту у висококиплячому органічному розчиннику (бензиловий спирт). Встановлено, що ефективність відновлення вісмуту до металу зростає в ряді: оксохлорид, оксонітрат, оксокарбонат, оксид, оксогалат і дитартрат вісмуту. При відновленні оксонітрату вісмуту до металу на початковій стадії обробки має місце розщеплення оксонітрату вздовж структурних шарів з утворенням вздовж цих шарів часток металевого вісмуту сферичної форми з розміром 0,1-1 мкм (Юхин Ю.М., Михайлов К.Ю. и соавт., 2004). Вивчення морфологічних характеристик металевих часток, що утворюються в процесі відновлення як чистих стеаратів вісмуту й срібла, їх механічної суміші, змішаних кристалів, синтезованих при спільнім осадженні, а також при обробці стеарату срібла розчином нітрату вісмуту показали, що морфологічні характеристики часток, що утворюються при спільному відновленні солей вісмуту й срібла, істотно відрізняються від характеристики часток, що утворюються при відновленні індивідуальних сполук. При цьому, незалежно від способу приготування композиції стеарат срібла/стеарат вісмуту, морфологічні характеристики металів, що утворюються при відновленні таких змішаних солей бензиловим спиртом, однотипні й визначаються тільки співвідношенням між карбоксилатами вісмуту і срібла. Якщо срібні частки, що утворюються при відновленні чистого стеарату срібла, мають розмір порядку 0,4 мкм, тоді вже присутність у відновлюваній суміші 0,25 ат. % стеарату вісмуту істотно змінює їхні морфологічні характеристики, що проявляється в утворенні сферичних агрегатів розміром до 1 мкм, які складаються із дрібних, розміром порядку 0,1 мкм, часток срібла. Така морфологія часток металів при відновленні змішаних стеаратів срібла й вісмуту зберігається до концентрацій, що перевищують 50 ат. % стеарату вісмуту (Тухтаев Р.К. и соавт., 2009).

Для з'ясування причин, що проявляють вплив на морфологічні характеристики часток срібла, були проведені експерименти по відновленню розчином бензилового спирту фізичної суміші, що складається з 95 мол. % стеарату срібла й 5 мол. % стеарату вісмуту. Виявлено, що відновлення такої композиції, як і при відновленні хімічно приготовлених композицій (срібло-вісмут) стеарат, призводили до утворення дрібних часток срібла, агрегованих у сфероліти. Таким чином подібність морфологічних характеристик срібних часток, що утворюються при відновленні хімічно синтезованих змішаних стеаратів срібла й вісмуту й фізичної суміші даних стеаратів, свідчить про протікання процесу відновлення бензиловим спиртом у рідкій фазі. Комбінації наночастинок вісмуту і срібла володіють дуже вираженими знезаражуючими властивостями (Бохонов Б.Б. и соавт., 2007).

Застосування вісмуту в медичній практиці. Ще у кінці ХІХ століття деякі сполуки вісмуту почали застосовуватись як протимікробні і підсушуючі зовнішні засоби, зокрема, для зовнішнього лікування шкірних проявів сифілісу та ряду інших неспецифічних шкірних запальних процесів.

Препарати вісмуту випускаються в порошках, мазях, пастах і таблетках. Зовнішньо застосовують препарати вісмуту у вигляді присипок і мазей (ксероформ, дерматол) при дерматитах, екземі, поверхневих піодерміях, трофічних виразках. Для внутрішньом’язових ін'єкцій використовувались суспензії деяких сполук вісмуту у рослинній олії (бісмоверол, бійохінол, пентабісмол) для лікування сифілісу (Машковский М.Д., 2000).

Комбіновані препарати, до складу яких входити нітрат вісмуту основний (вікалін, вікаїр), виявляють в'яжучу, помірну послаблюючу дію, а також знижують кислотність. Нітрат вісмуту основний застосовують усередину при запальних захворюваннях кишечнику (коліти, ентерити), виразкової хвороби шлунку й дванадцятипалої кишки; діареї різного генезу (Маяковський).

Застосування вісмуту в лікуванні захворювань шлунково-кишкового тракту. Інфекція шлунка людини, яка спричиняється патогенними грамнегативними бактеріями Helicobacter pylori, є провідним чинником розвитку хронічно-активного гастриту типу В, а також суттєвим чинником розвитку раку шлунку. Патофізіологічні механізми, завдяки яким H. рylori викликає захворювання шлунка, ще остаточно не з’ясовані. Разом з тим, на теперішній час доведено, що цей мікроорганізм продукує потенційно токсичних ферментів і хімічних речовин (уреаза, аміак, вакуолізуючий цитотоксин). Довготривала персистенція H. рylori викликає ушкодження та руйнування слизової оболонки шлунка. На сучасному етапі, при розробці тактики терапевтичної ерадикації H. рylori спеціалісти-гастроентерологи дотримуються рекомендацій Європейського гастроентерологічного клубу та Маастріхського консенсусу експертів-гастоентерологів (Передерий В.Г. и соавт., 2003).

Для ерадикації бактерій H. рylori індивідуалізовано призначається одна з декількох запропонованих трикомпонентних схем лікування, зокрема з залученням препаратів нітроімідазолового ряду та без їх застосування. Критерієм вибору однієї з відповідних схем є анамнестичні дані. Зокрема, якщо хворий вказував, що у минулому він застосовував антибактеріальні препарати нітроімідазолового ряду (метронідазол, тінідазол) за іншими показаннями (наприклад для лікування урогенітального трихомоніазу), для ерадикації H. рylori призначається схема без залучення нітроімідазолів. Це обґрунтовується можливістю резистентності бактерій H. рylori до препаратів нітроімідазолового ряду. Відповідна схема лікування передбачає призначення хворим препарату омепразол та двох антибіотиків, зокрема кларитроміцин та амоксициклін впродовж 7 днів. У хворих, які в минулому не застосовували препарати нітроімідазолового ряду, трикомпонентна схема ерадикації H. рylori передбачає призначення препарату омепразол, антибіотика кларитроміцину та метронідазолу впродовж 7 днів.

Разом з тим, відповідні трикомпонентні схеми ерадикації H. рylori мають ряд недоліків. Три різні речовини, які повинні діяти спільно, через різні дифузні властивості нерівномірно досягають ураженого H. рylori вогнища запалення. Крім того, досягнення антибактеріальної ефективності щодо H. рylori потребує достатньо високих добових і курсових доз цих препаратів, що може супроводжуватись тяжкими побічними ефектами.

Потрібно відзначити, що проблема терапевтичної ерадикації бактерій H. рylori є актуальною не тільки для лікарів-гастроентерологів, а і для лікарів суміжних спеціальностей, зокрема дерматовенерологів. Це обумовлюється доведеним впливом наявності у шлунку інфекції H. рylori на характер та тяжкість клінічного перебігу ряду хронічних дерматозів, зокрема розацеа, псоріаз, алергодерматози та інші (Bonamigo R.R. et al., 2000; Rebora A. et al., 2000).

Згідно з літературними повідомленнями гастроентерологів вказується, що відповідні схеми трикомпонентної терапії спрямовані на ерадикацію H. рylori, мають ряд недоліків, що потребує розробки нових терапевтичних схем, зокрема шляхом уведення двох або навіть тільки одного лікарського засобу (Передерий В.Г., 2003).

При пероральному призначенні лікарських засобів, які вміщують солі вісмуту, зокрема у вигляді суспензій, гелів, таблеток, на поверхні слизових оболонок шлунково-кишкового тракту утворюється захисна плівка-хелатні з’єднання з білковим субстратом. Ця плівка сприяє загоєнню пептичних виразок та зменшенню місцевого запального процесу. Препарати вісмуту володіють антибактеріальною дією, зокрема пригнічують ріст бактерій H. рylori. Крім того, солям вісмуту властива взаємодія з антибіотиками, що відбувається в температурному режимі від 20⁰ С до 80⁰ С. Визначення дози солей вісмуту для перорального застосування потребує індивідуалізованого підходу у кожному конкретному клінічному випадку. Це залежить від препарату, що вміщує солі вісмуту, ефективності та тривалості дії відповідних сполук, а також від мети призначення (лікування, профілактика) (Megraud F., 2004).

Основні історичні етапи наукового підходу до лікування сифілітичної інфекції. Сифіліс – хронічне інфекційне захворювання людини, що передається переважно статевим шляхом і вражає практично всі органи і системи організму. Збудник сифілісу відкритий 3 березня 1905 року, коли австрійські вчені, зокрема протозоолог Ф.Шаудін ( Fr. Shaudin) та венеролог Е.Хофман (Erich Hoffmann) зробили повідомлення про виявлення трепонеми, яку вони назвали блідою спірохетою. Невдовзі бліда спірохета була визнана медичною спільнотою як справжній збудник сифілісу (Заболотный Д.К., 1907; Григорьев П.С., 1934).

Бліда спірохета є вельми незвичайною бактерією за своєю структурою, фізіологією та характером взаємодії з організмом хазяїна. У темному полі зору мікроскопа вона має вигляд тонкої спіралеподібної нитки з рівномірними завитками, яких може бути від 8 до 14. Бліда спірохета надзвичайно рухлива, вона виконує планомірні поступальні, коливальні, маятникоподібні та інші види рухів. Розмножується бліда спірохета поперечним поділом. Разом з тим, до теперішнього часу дискутується питання щодо можливості існування інших циклів її розмноження, в тому числі статевого. Бліда спірохета є тканинним паразитом, без організму людини вона швидко гине. Малостійка до висихання і високої температури (при 65⁰ С гине через 5 хвилин). Бліда спірохета належить не до облігатних анаеробів, а до мікроаерофільних бактерій, яка потребує кисню та метаболізму, але одночасно є високочутливою до його токсичного ефекту та використовує антиоксидантні системи хазяїна для захисту від оксидних радикалів. За несприятливих умов в організмі людини може трансформуватись у пристосувальні форми (цисти, L-форми), з можливою подальшою реверсією у звичайну спіралеподібну форму. Бліда спірохета ще приховує багато своїх властивостей, що обумовлено складністю виділення її культури, а також тим, що культуральні спірохети у значній мірі втрачають свою морфологію і вірулентність (Милич М.В., 1987).

Якщо прослідкувати історію протисифілітичного лікування, то не можливо не признати, що арсенал лікарських засобів та препаратів, які пропонувались для терапії сифілісу, був досить чисельний і різноманітний. На жаль, цей лікарський арсенал у більшості не задовольняв вимог лікарів, внаслідок чого протягом століть історії вивчення сифілісу він характеризувався перманентною динамічністю. Ці лікарські препарати, залежно від результатів клінічної апробації, або залишались у ряді протисифілітичних засобів, або входили у небуття.

Згідно з чисельними вітчизняними і зарубіжними медичними історичними хроніками медичної спрямованості, одними з найдавніших проти сифілітичних лікарських препаратів були препарати ртуті (Груздев Г.Ф., 1946; Скороходов Л.Я., 1926; Фракасторо Д., 1956).

Втирання ртутної мазі при сифілісі було найбільш поширеним методом лікування, який застосовувався у Європі з ХУ століття. Застосування препаратів ртуті внутрішньо при лікуванні хворих на сифіліс було вперше застосовано у Росії. При цьому кожний лікар емпірично, згідно з власним клінічним досвідом, застосовував різні дози ртуті, що нерідко призводило до ускладнень, в тому числі зі смертельним наслідком (Скороходов Л.Я., 1926).

У 1894 році засновник Української (київської) наукової школи дерматовенерологів професор М.І. Стуковенков вперше в світі науково обґрунтував методи лікування сифілісу ртутними препаратами та чітко визначив їх терапевтичні добові дози шляхом запропонованої білкової методики виявлення ртуті у біологічних рідинах. Це дозволило суттєво знизити кількість ускладнень при застосуванні препаратів ртуті. Запропонована професором М.І. Стуковенковим методика широко застосовувалась лікарями в Росії і Європі протягом декількох десятиліть (Григорьев П.С., 1934; Аствацатуров К.С., 1971).

У 1962 році препарати ртуті були вилучені з арсеналу рекомендованих протисифілітичних засобів як менш ефективні в порівнянні з більш новітніми препаратами, але свою історичну роль ці медикаменти виконали (Милич М.В., 1987).

Кардинально новий підхід до питання лікування сифілісу розпочався з 1909 року, коли німецький лікар і дослідник П. Ерліх (P. Ehrich) запропонував препарат трьохвалентного миш’яку-сальварсан. У 1912 році був синтезований більш досконалий препарат миш’яку – неосальварсан. Із уведенням в сифілідологічну практику цих препаратів миш’яку у лікарів з’явилась надія, щодо можливості повного виліковування сифілісу. Разом з тим, ідея П. Ерліха, яка ґрунтувалась на принципі виліковування сифілісу шляхом однієї внутрішньовенної ін’єкції неосальварсану (therapia sterillisans magna) була відхилена результатами численних клінічних спостережень. З’явились літературні повідомлення, у яких вказувалось на рецидиви сифілісу, а також про різні ускладнення та летальні випадки при застосуванні сальварсану. Разом з тим, враховуючи достатньо високу терапевтичну дію неосальварсану, цей препарат був залучений у сифілідологічну практику на декілька десятиліть (Аствацатуров К.С., 1971).

У 20-х роках ХХ століття було синтезовано ряд інших препаратів миш’яку, зокрема міосальварсан (для внутрішньом’язевого і підшкірного уведення), а також препарати стоварсол та осарсол (для перорального застосування). Разом з тим, терапевтичний ефект цих препаратів при лікуванні сифілісу був суттєво нижчим у порівнянні з неосальварсаном (Григорьев П.С., 1934).

У 1884 році петербурзький професор О.В. Петерсен опублікував повідомлення (газета «Врач», 1884 г., №16) про встановлену добру терапевтичну дію присипок з азотнокислого закису вісмуту у лікуванні вторинних сифілісів. Уведення вісмуту у сифілідологічну практику розпочалося тільки з 1921 року, після публікацій К. Левадіті (K. Levaditi) та Р. Сазерак (R. Sazerak), які вказували на високу терапевтичну дію вісмутових з’єднань в лікуванні сифілісу. У наступні десятиліття препарати вісмуту отримали широке визнання як ефективні протисифілітичні засоби. Серед протисифілітичних препаратів вісмуту найбільш широко застосовувались бійохінон, бісмоверол, пентабісмол.

Бійохінол – яскраво-червоного кольору суспензія, складовими якої є 8% йод-вісмут-хініну у нейтральній персиковій олії. Вміщує 25% вісмуту, 56% йоду і 19% хініну. Перед застосуванням препарат потребує підігрівання на теплій воді, а також ретельно збовтується до отримання рівномірної суспензії. Уводиться внутрішньом’язево двохмоментним способом у верхньозовнішній квадрант стегна у дозі 2-3 мл з розрахунку 1 мл на добу, на курс лікування 40-50 мл (08-1,0г) металевого вісмуту (Машковский М.Д., 2000).

Бісмоверол – суспензія білого кольору, яка вміщує 7,5% вісмутової солі моновісмутвинної кислоти у нейтральній персиковій або мигдальній олії. Перед застосуванням препарат підігрівають на теплій воді та збовтують. Уводять внутрішньом’язево по 1,5 мл 2 рази на тиждень, на курс лікування 16-20 мл (Машковский М.Д., 2000).

Пентабісмол – водорозчинний препарат вісмуту, вміщує 47,9% вісмуту у комплексі з карбоновокислими лугами. Уводять внутрішньом’язево по 2 мл через день, на курс 40-50 мл (1 мл вміщує 0,01 г металевого вісмуту). Потрібно відзначити, що препарат пентабісмол був синтезований в Україні у 1949 році завідувачем кафедри фармацевтичної хімії Львівського медичного інституту професором М.Н. Туркевичем і вперше уведений у сифілідологічну практику Г.С.Брансдорфом (м.Львів) (Туркевич Н.М., 1949; 1963; Брансдорф Г.С., 1957; Маслов П.Е. и соавт., 1957). Серійний випуск препарату пентабісмол здійснювався з 1960 року по 1988 рік на Львівському фармацевтичному заводі.

Досить широко з 30 років ХХ століття в терапії сифілісу застосовувались також препарати йоду (йодистий калій, йодистий натрій, настоянка йоду, розчин Люголя). Пероральне застосування препаратів йоду проводилось переважно при пізніх стадіях сифілісу, а також для пробного лікування, з діагностичною метою для диференціювання сифілітичних запальних процесів у вісцеральних органах від неспецифічних (Аствацатуров К.С., 1971; Григорьев П.С., 1934).

Таким чином важливі відкриття в лікуванні сифілісу на початку ХХ століття дозволили розробити достатньо ефективну методику проти сифілітичної терапії. Зокрема, була запропонована методика лікування шляхом застосування ряду послідовних комбінованих курсів ( залежно від стадії і форми перебігу інфекції), які передбачали призначення препаратів миш’яку і солей тяжких металів (вісмут, ртуть, йод) (Григорьев П.С., 1934; Аствацатуров К.С., 1971).

Відлік нової ери в лікуванні сифілісу розпочався з 50-х років ХХ століття після запровадження в медичну практику антибіотика пеніциліну. Уже перші результати застосування пеніциліну в лікуванні сифілісу показали, що цей антибіотик є потужним протисифілітичним препаратом, який перевищує за терапевтичною і трепонемоцидною дією всі відомі до того часу лікувальні засоби. До 60-х років ХХ століття методика лікування сифілісу передбачала проведення хронічно-переміжної схеми (комбіноване призначення антибіотиків пеніцилінового ряду і препаратів вісмуту) (Аствацатуров К.С., 1971).

У подальшому препарати солей вісмуту поступово були виключені зі схем лікування сифілісу. Було запроваджено непереривну (перманентну) схему лікування сифілісу препаратами групи пеніциліну без застосування препаратів вісмуту. Разом з тим, невдовзі після введення в практику відповідної перманентної схеми ряд провідних науковців-дерматовенерологів, в тому числі вітчизняних, застерігали щодо можливості невдач при лікуванні сифілісу тільки пеніциліновими препаратами. Зокрема, при перманентній схемі лікуванні сифілісу рекомендувалась одночасно вводити антибіотик і препарати вісмуту. При дослідженні ефективності лікування сифілісу антибіотиками одночасно з препаратами вісмуту було встановлено, що проведення відповідної схеми терапії не впливало на рівень концентрації пеніциліну у сироватці крові, а регрес сифілісів відбувався більш прискорено у порівнянні з іншими схемами лікування. Крім цього, при одночасному лікуванні хворих на сифіліс пеніциліном і препаратами вісмуту було встановлено більш прискорену негативацію серологічних реакцій (Потоцкий И.И., Богданович С.Н., 1968).

На сучасному етапі основними лікарськими препаратами, які застосовуються для етіотропного лікування сифілісу є пеніцилін та його дюрантні препарати (Мавров И.И., 2002). В Україні застосовуються наступні препарати біосинтетичного пеніциліна: бензилпеніциліна натрієва сіль, бензилпеніциліна новокаїнова сіль; препарати бензатинбензил пеніциліна (біцилін-1, екстенцилін, ретарпен); комбіновані препарати пеніциліна (біцилін-3, біцилін-5). На тлі пеніциліну в лікуванні сифілісу можуть також застосовуватись інші антибіотики: тетрацикліни, макроліди, цефалоспоріни, але по відношенню до етіотропної терапії цієї інфекції вони є препаратами резерву (клінічні протоколи надання медичної допомоги хворим на дерматовенерологічні захворювання. Наказ МОЗ України №312 від 08.05.2009 р.). Це пояснюється тим, що пеніцилін до теперішнього часу є найбільш потужним протисифілітичним засобом. За силою та швидкістю дії на збудника сифілісу пеніцилін перевищує усі інші протисифілітичні засоби.

Разом з тим, великі надії, які покладали на пеніцилін дерматовенерологи, здійснилися не повністю. Клінічний досвід вказує на необхідність підвищення разових та курсових доз пеніциліну, що є свідченням поступового зростання резистентності блідої спірохети до дії цього препарату. Зокрема, якщо у схемах лікування сифілісу 50-х років ХХ століття при всіх формах інфекції рекомендувалось вводити внутрішньом’язево по 50 тис. OД кожні 3 години, то на теперішній час разова доза пеніциліну сягає 1 млн.ОД, а початкові курсові дози (2-5 млн. ОД) за відповідний термін зросли до 60 млн.ОД і більше.

Крім регресу клінічних проявів сифілітичної інфекції основним критерієм ефективності етіотропної терапії є показники серологічних реакцій-зв’язування комплемента (РЗК) і мікропреципітації (РМ). Під впливом етіотропної (специфічної) терапії відбувається ерадикація блідих спірохет з організму хворого, що відповідно призводить до клінічного одужання та негативації антитільної відповіді, тобто комплексу серологічних реакцій. Разом з тим, як вказує клінічний досвід, у частини хворих після лікування сифілісу не відбувається повної негативації серологічних реакцій. Згідно даних різних авторів чисельність відповідних хворих після лікування водорозчинним пеніциліном становить від 2 до 10% (Милич М.В., 1987; Аковбян В.А., 2005).

Чому у частини хворих на сифіліс після проведеного повноцінного специфічного лікування не наступає повної негативації реакції зв’язування комплемента? Наскільки великою є вірогідність рецидиву інфекції і чи є потреба в проведенні додаткового лікування у відповідних клінічних випадках? Вичерпної відповіді на ці запитання до теперішнього часу немає.

Збережена у хворих серопозитивність після проведеного лікування сифілісу отримала назву серорезистентності, але до цього часу серед фахівців не існує єдиної думки відносно чіткого визначення цього явища. Суперечливість у розумінні серорезистентності частково спричинена тим, що вона оцінюється по ступеню позитивності серореакції (від 1+до 4+), тобто методом досить суб’єктивним. В міжнародній практиці для оцінки ефективності лікування застосовується напівкількісний метод оцінки негативації серореакцій, зокрема, якщо протягом 1 року після завершення лікуванні титр антитіл в реакції мікропреципітації знижується в 4 рази і більше, то лікування оцінюється як ефективне і спостереження за пацієнтом припиняється (Чеботарев В.В. и соавт, 2006).

Разом з тим, у останнє десятиліття розгляд проблеми серорезистентності як у світі, так і в Україні, набуває особливої актуальності. Це пов’язано з досить високим рівнем захворюваності на сифіліс, а також з введенням дюрантних препаратів бензатин-пеніциліну (ретарпен, екстенцилін) в лікування цієї інфекції (Родионов, 2000).

В Україні катастрофічне зростання рівня захворюваності на сифіліс розпочалося після розпаду СРСР. Зокрема, якщо у 1989 році показник рівня захворюваності на сифілітичну інфекцію в Україні становив 4,2 на 100 тис. населення, то у 1994 році відповідний показник становив 69,0 на 100 тис населення, а у 1997 році - 147,1 на 100 тис. населення. У 1997 році відповідна епідеміологічна ситуація з рівнем захворюваності на сифіліс в Україні була визнана експертами ВООЗ як епідемія. Враховуючи відповідну епідситуацію, з 1995 року в Україні було запроваджено застосування амбулаторного ( синдромного) лікування сифілісу дюрантними препаратами бензатин-пеніциліну (ретарпен, екстенцилін), що дозволило суттєво знизити рівень відповідної епідеміологічної напруги. Показники рівня захворюваності на сифіліс серед населення України у 2006 році становили 34,3 на 100 тис. населення, у 2007 році – 29,9 на 100 тис., у 2008 році – 29,5 на 100 тис. населення.

Перші результати широкого застосування дюрантних препаратів бензатин-пеніциліну (ретарпен, ектенцилін) було достатньо оптимістичними. Потрібно відзначити, що ретарпен і ектенцилін є достатньо ефективними при лікуванні ранніх форм сифілісу (первинний, вторинний свіжий). Серорезистентність після застосування цих препаратів в лікуванні ранніх форм сифілісу становила згідно даних ряду авторів від 1,7 до 10%. Тобто не перевищувала відповідні показники при лікуванні хворих водорозчинним пеніциліном. Разом з тим, при застосуванні екстенциліна в лікуванні вторинного рецидивного та раннього скритого сифілісу серорезистентність реєструвалась у 49% і 57% хворих відповідно. Вказується також, що негативація серореакцій через 2-2,5 роки після лікування екстенциліном вторинного рецидивного і раннього скритого сифілісу реєструвалась тільки у 70% і 77% хворих відповідно (Дмитриев Г.А., 2003; Аковбян В.А.. и соавт, 2005; Нестеренко В.Г. и соавт, 2005).

У останні роки з’явились також публікації, автори яких вказують на випадки раннього розвитку нейросифілісу у хворих, які лікувались екстенциліном або ретарпеном при вторинному рецидивному та ранньому скритому сифілісі. Це пояснюється недостатнім проникненням відповідних антибіотиків у спинномозкову рідину (Прохоренков В.И. и соавт., 2002; Нестеренко В.Г. и соавт., 2005; Чеботарев В.В. и соавт., 2006)

На теперішній час серед науковців-дерматовенерологів існує дві провідні точки зору щодо виникнення серорезистентності. Зокрема, вважається, що за умов введення низьких доз антибіотика та переривання лікування, повного знищення блідих спірохет не відбувається і частина з них перетворюється у своєрідні форми, так звані цисти або L-форми. Володіючи стійкістю до дії антибіотиків відповідні цисти спроможні персисту вати в організмі хворого протягом невизначено тривалого часу та сприяти підтримці позитивних серологічних реакцій. Згідно з думкою ряду інших дослідників, серорезистентність при сифілісі пов’язана з формуванням так званих антиідеотипових антитіл, тобто вторинних антитіл, які утворюються у відповідь на появу протитрепонемних антитіл. При відповідному варіанті розвитку серорезистентності збудник інфекції відсутній в організмі, що не потребує додаткового лікування (Милич М.В., 1987; Назаров П.Г. и соавт.; Мавров И.И., 2002).

Таким чином, наукова дискусійність питання серорезистентності переходить у практичну площину, зокрема, вирішення питання щодо доцільності призначення додаткового лікування. Згідно думки ряду провідних науковців-дерматовенерологів, відповідь на це питання має вирішуватись індивідуалізовано у кожному клінічному випадку після проведення ідентифікації специфічних маркерів персистуючої інфекції. Одним з них є протитрепонемний імуноглобулін класу М (IgM), який відноситься до основних видоспецифічних білкових антигенів блідих трепонем і з'являється в крові хворого на сифіліс уже через 10-14 днів після інфікування. Після повноцінного специфічного лікування ранніх форм сифілісу протитрепонемні IgM зникають через 3-12 місяців, а після лікування пізніх форм інфекції – через 12-24 місяці. Виявлення протитрепонемних IgM у осіб зі стійко позитивними серологічними реакціями є важливим для визначення активності інфекційного процесу та тактики подальшого лікування (Аковбян В.А., 2003; Пономаренко Н.М. та співавт., 2004).

Теоретично діагностування IgM у пацієнтів з серорезистентністю після завершення специфічної терапії є показанням для призначення додаткового специфічного лікування. Цілком правомірним є також наступне практичне запитання. Якщо після завершення специфічної терапії IgM не виявляється, чи означає це, що пацієнти з серорезистентністю не потребують додаткового лікування? Однозначної відповіді на це запитання немає. Виявлення IgM вказує на «напруженість» інфекції, зокрема, про наявність в організмі спіралеподібних форм блідої спірохети, а при домінуванні персистуючих форм збудника інфекції, IgM може не діагностуватися. Разом з тим, через певний невизначений термін відповідні персистенти знову можуть реверсувати у спіралеподібні форми і, як наслідок, знову буде виявлятись IgM. У відповідному аспекті постає ще одне питання, зокрема, щодо відповідальності лікаря, який на підставі встановленої відсутності IgM у осіб з серорезистентністю не проводить їм додаткового специфічного лікування. На теперішній час відповідь на це питання є однозначною. До того часу, поки на підставі поглиблених клініко-лабораторних досліджень, проведених на засадах доказової медицини, не буде визначена достовірність відповідного методу оцінки серорезистентності після специфічного лікування сифілісу, орієнтир на IgM для визначення необхідності проведення додаткового лікування є недостовірним (Аковбян В.А., 2003; Чеботарев В.В. и соавт., 2006).

На сучасному етапі додаткове специфічне лікування при серорезистентності рекомендується проводити водорозчинним пеніциліном. У останні роки при серорезистентності застосовується також антибіотик цефалоспоринового ряду 3-го покоління – цефтриаксон. Крім цього, при серорезистентності окремі дослідники рекомендують проводити додаткове комбіноване лікування, зокрема, із застосуванням антибіотика широкого спектру дії – доксицикліну, або антибіотика пеніцилінового ряду – ампіциліну, а також паралельних аутотрансфузій крові, опромінених ультрафіолетом та призначення гепатопротекторів, зокрема, препарату есенціале форте (2002; Мавров И.И., 2002).

Разом з тим, згідно результатів клінічних спотережень, запропоновані на теперішній час додаткові методи специфічної терапії серорезистентності є недостатньо ефективним, що потребує пошуку нових терапевтичних засобів, або залучення повністю вилучених із схем лікування сифілісу, більше двадцяти років тому, препаратів вісмуту.

Враховуючи доведену у минулі десятиліття достатньо високу етіотропну (трепонемоцидну) дію препаратів вісмуту (бійохінол, бісмоверол, пентабісмол), розробка та запровадження у сифілідологічну практику цих засобів, синтезованих із залученням новітніх нанотехнологій, відкриває нові терапевтичні горизонти щодо підвищення ефективності антибіотикотерапії при лікуванні хворих на пізні форми сифілісу та запобігання розвитку серорезистентності, що має вагоме медичне і соціальне значення.