Застосування наночастинок в діагностиці, фармакології та терапії

Молекулярна діагностика. Наночастинки застосовують для молекулярної візуалізації з метою діагностики різних захворювань. Контрастні речовини, прикріплені до наночастинок, сприяють виявленню пухлин та діагностиці атеросклерозу. Фізико-хімічні властивості наночастинок (розмір, поверхневий заряд, стабільність) сприяють надходженню та накопиченню флюоресцентних біомаркерів у місці патологічного процесу [].

Різні види наночастинок використовують в магнітно – резонансній, ультразвуковій діагностиках, а також в флюоресцентій, ядерній та комп`ютерній томографії [Lanza G.M. et al., 2003 47].

Клініко-фармакологічне застосування. Завдяки використанню нанотехнологій, орієнтація молекул лікарського засобу, до місця ураження стає реальністю в результаті індивідуалізації фармакології та медицини, що знижує побічний ефект певного лікарського засобу на інші органи та тканини, виявляючи в той же час максимальний терапевтичний ефект. Ця мета в основному досягнута шляхом невеликих розмірів цих частинок, які можуть проникати через різні біологічні бар'єри (капіляри). Крім того, наночастинки обволікають, зв`язують молекули лікарського засобу, забезпечуючи таким чином стабільність та розчинність ряду препаратів, уникнення ретикулоендотеліальної системи. Тим самим, вони захищають лікарські засоби від передчасної інактивації в процесі доставки, підвищують їх стабільність [Sapra P. et al., 2005 57].

Наночастинки, виготовлені із різних матеріалів, використовують в якості переносників для багатьох ліків, наприклад: савокзепіна, доксорубіцина, іринотекана, паклітакселя, антиестрогена, лідокаїна, гідрохлорида пропранолола, гепарина, еналаприлата та ін.

Активно ведуться доклінічні та клінічні дослідження нанопереносників, що допомагають проникнути через гісто-гематичний бар`єр лікам, які використовуються для діагностики і лікування захворювань нервової системи: епілепсії, хвороби Альцгеймера, гліоми, больових синдромів та інших.

З допомогою нанотехнології створили на основі нанотрубок принципово новий тип сенсора, який імплантується під шкіру людини і реєструє в реальному часі зміну кількості глюкози в крові. Цей сенсор потрібний для принципово нової конструкції штучної підшлункової залози, яка представляє собою біореактор – кремнієвий контейнер, всередині якого міститься культура клітин, що виділяють інсулін і розміщені на хімічно модифікованій кремнієвій підкладці. Стінки кремнієвого контейнера пронизані нанопорами, які вільно пропускають глюкозу, кисень, інсулін, але не пропускають всередину біореактора клітини імунної системи реципієнта, що можуть знищити клітинну культуру імплантанта [Балабанов В.И., 2009; Раков Э.Г., 2001; Geho D.H. et al., 2004 1, 10, 36].

Токсичність наночастинок. Наночастинки мають велике біомедичне значення та створюють нові можливості та завдання в фармакології та терапії. Наноматеріали та наночастинки – основа пристроїв для доставки лікарських засобів, виявлення та відкриття молекулярних біомаркерів та діагностики. Різноманітність наночастинок і їх можливі побічні ефекти є одними з основних проблем для нанофармакології, нанотоксиклології та медицини [Чекман І.С. і співавт., 2009; Shvedova A.A. et al.; Donaldson K. et al., 2004; Hoet P., 2004 31].

Розробка нових наночастинок з метою застосування їх у терапії та діагностиці, повинна розглядатися у тісному зв’язку з можливими їх токсикологічними та екологічними побічними ефектами. Виникнення цитотоксичності пов`язано з шляхами введення наночастинок. Встанвлено, що наночастинки вводяться через шкіру та легені. Виникнення побічних ефектів пов`язано з їх тропністю до певних органів [Kipen H.M. et al., 2005 44]. Мішенями токсичного впливу можуть бути: органи дихання, система крові, центральна нервова система (ЦНС), шлунково-кишковий тракт та шкіра. Різні типи наночастинок можуть викликати запальні реакції [Brook R.D. et al., 2004 25]. Надходячи шляхом інгаляції, наночастинки розподіляються в позалегеневому просторі в органах-мішенях. Перший механізм пов`язаний з проникненням наночасток через епітелій дихальних шляхів в інтерстиціальний простір та кровообіг безпосередньо або через лімфатичну систему, що сприяє системному надходженню наночастинок. Наночастинки можуть також швидко визначатися в тромбоцитах після інтратрахеальних інгаляцій наночастинок колоїдного золота [Berry J.P. et al. 22]. Після інгаляцій вуглеводні наночастинки, мічені технецієм (99 мТс) попадають в кров через одну хвилину.

В центральну нервову систему наночастинки попадають з током крові, а також завдяки первинному проходженню в нервові закінчення через аксони.

Найбільш серйозними побічними реакціями при застосуванні наночастнок є виникнення дозозалежного епітеліозу, грануломи та інтерстиціального запалення в легенях [Lam C.M. et al., 2004 46]. Крім того деякі наночастинки мають прозапальну реакцію [Brown J.S., 2004 26]. Відомо також, що розвиток грануломатозу і запалення легенів можна вважати факторами ризику для виникнення великих ускладнень. Але ці побічні реакції спостерігалися при інстиляції, а не інгаляції лікарських засобів. При сумісному застосуванні вуглецевих наночастинок і нанотрубок можливо посилення агрегації тромбоцитів та підвищення ризику тромбозу [Radomski A. et al., 2005 56]. Наночастинки можуть безпосередньо викликати цитотоксичні зміни в ендотеліальних клітинах стінок вен, що сприяло виникненню запалення , інгібіції клітинного росту та вивільненню ендотеліальної синтетази оксиду азоту. Інгібування функції клітин та індукцію апоптозу визначали в клітинах нирок [Cui D. et al., 2005 30].

При застосуванні різних наночастинок в медицині в цілому і в фармакології, необхідно вибирати певні їх види на підставі зазначеної лікувальної мети. Крім того, необхідно враховувати не тільки їх фармакологічні, але і токсикологічні властивості для підвищення ефективності лікування [Service R.F., 2004 59].

Наночастинки класифікація (Література)

1. Балабанов В.И. Нанотехнологии. Наука будущего. – М.: Эксмо, 2009. – 215-220 с.

2. Волков С.В., Ковальчук Є.П., Огненко В.М., Решетняк О.В. Нанохімія наносистеми наноматеріали. – Київ: Наукова думка, 2008. – 422с.

3. Гусев А.И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии. 2.е изд. Испр. – М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. – 416 с.

4. Елецкий А.В. Углеродные нанотрубки и их эмиссионные свойства // Успехи физических наук. – 2002. – Т.172, №4. – С. 401-438.

5. Кац Е.А. Фуллерены, углеродные нанотрубки и нанокластеры: Родословная форм и идей. – М.: Издательство ЛКИ, 2008. – 296 с.

6. Мовчан Б.А. Электронно-лучевая нанотехнология и новые материалы в медицине – первые шаги // Вісник фармакології і фармації. – 2007. – №12. – С.5-13.

7. Мовчан Б.А. Электронно-лучевая гибридная нанотехнология осаждения неорганических материалов в вакууме // Актуальные проблемы современного материаловедения. Киев: Изд. Академпериодика, 2008. – Т.1. – С.227-247.

8. Москаленко В.Ф., Розенфельд Л.Г., Чекман І.С., Мовчан Б.О. Нанонаука: стан, перспективи досліджень // Науковий вісник Національного медичного університету імені О.О.Богомольця. – 2008. – №4. – С.19-25.

9. Пул Ч., Оуенс Ф. Нанотехнологии. 2-е, дополненое издание. Техносфера, Москва: 2006. – 119-120 с.

10. Раков Э.Г. Химия и применение углеродных нанотрубок // Успехи химии. – 2001. – Т.70., №10. – С. 934-973.

11. Рамбли Н.Г. Нанотехнологии и молекулярные компьютерные системы. – М.:Физматлит. – 2007. – 180-181 с.

12. Рит М. Наноконструирование в науке и технике. Введение в мир нанорасчета. Москва – Ижевск: НИЦ «Регуляторная и хаотическая динамика», 2005. – 160 с.

13. Розенфельд Л.Г., Москаленко В.Ф., Чекман І.С., Мовчан Б.О. Нанотехнології, наномедицина: перспективи наукових досліджень та впровадження їх результатів у медичну практику // Укр. мед. часопис. – 2008 – Т.67., №5 – С.63-68.

14. Рыбалкина М. Нанотехнологии для всех: большое – в малом. –М. – 2005. – 436 с.

15. Семчиков Ю.Д. Дендримеры - новый класс полимеров // Соросовский Образовательный Журнал. –1998. – №12. – С. 45-51.

16. Суздалев И.П. Нанотехнология: физико-химия нанлкластеров, наноструктур и наноматериалов. – М.: КомКнига, 2006. – 592 с.

17. Харрис П. Углеродные нанотрубы и родственные структуры. Новые материалы XXI века / Пер. с англ. Под. ред. Л.А. Чернозатонского. – М.: Техносфера, 2003. – 336 с.

18. Чекман І.С. , Корнейкова Я.М., Загородний М.І., Терентьєв А.О. Квантові мітки: клінічні та фармакологічні аспекти // Мистецтво лікування. – 2008. – Т.50, №4. – С.72-74.

19. Чекман І.С., Ніцак О.В. Нанофармакологія: стан та перспективи наукових досліджень // Вісник фармакології та фармації. – 2007. – №11. – С.7-10.

20. Чекман І.С., Сердюк А.М., Кундієв Ю.І., Трахтенберг І.М., Каплінський С.П., Бабій В.Ф. Нанотоксикологія: напрямки досліджень (огляд) // Довкілля та здоров`я. – 2009. – №1 (48). – С.3-7.

21. Agnihotri S.A., Mallikarjuna N.N., Aminabhavi T.M. Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticles in drug delivery // J. Control Release. – 2004. – Vol. 100. – P. 5–28.

22. Berry J.P., Arnoux B., Stanislas G. et al. A microanalytic study of particles transport across the alveoli: role of blood platelets // Biomedіcine. – 1977. – Vol. 27. – P. 354-357.

23. Bhadra D., Bhadra S., Jain S., Jain N.K. A PEGylated dendritic

nanoparticulate carrier of fluorouracil // Int. J. Pharm. – 2003.– Vol. 257. – P. 111-124.

24. Bosi S., Da Ros T., Spalluto G., Prato M. Fullerene derivatives: an attractive tool for biological applications // Eur. J. Med. Chem. – 2003. – Vol.38. – P. 913-923.

25. Brook R.D., Franklin B., Cascio W. et al.. Air pollution and cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the expert panel on population and prevention science of the Аmerican heart association // Circulation. – 2004. – Vol.109. – P. 2655-2671.

26. Brown D.M., Donaldson K., Borm P.J. et al.. Calcium and ROS-mediated activation of transcription factors and TNF-alpha cytokine gene expression in macrophages exposed to ultrafine particles // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. – 2004. – Vol.286. – P. 344-353.

27. Brown J.S., Zeman K.L., Bennet W.D. Ultrafine particle deposition and clearance in the healthy and obstructed lung // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2002. – Vol.166. – P. 1240-1247.

28. Chen Z., Meng H., Xing G. et al.. Acute toxicological effects of copper nanoparticles in vivo // Toxicol. Lett. – 2006. – Vol.163. – P. 109-120.

29. Cherian A.K. , Rana A.C. , Jain S.K. Self-assembled carbohydratestabilized ceramic nanoparticles for the parenteral delivery of insulin // Drug. Dev. Ind. Pharm. – 2000. – Vol.26. – P. 459-463.

30. Cui D., Tian F., Ozkan C. et al. Effect of single wall carbon nanotubes on human HEK293 cells // Toxicol Lett. – 2005. – Vol.155. – P. 73-85.

31. Donaldson K., Stone V., Tran C.L. et al. Nanotoxicology // Occup. Environ. Med. – 2004. – Vol.61. – P. 727-728.

32. Flacke S., Fischer S., Scott M.J. et al. . Novel MRI contrast agent for molecular imaging of fibrin: implications for detecting vulnerable plaques // Circulation. – 2001. – Vol.104. – P. 1280-1285.

33. Fonseca C., Simoes S., Gaspar R.. Paclitaxel-loaded PLGA nanoparticles: preparation, physicochemical characterization and in vitro antitumoral activity // J. Control. Release. – 2002. – Vol.83. – P. 273-286.

34. Foster N., Hirst B.H. Exploiting receptor biology for oral vaccination with biodegradable particulates // Adv. Drug. Deliv. Rev. – 2005. – Vol.57. – P. 431-450.

35. Frank J.A., Miller B.R. , Arbab A.S. et al.. Clinically applicable labeling of mammalian and stem cells by combining superparamagnetic iron oxides and transfection agents // Radiology. – 2003. – Vol.228. – P. 480-487.

36. Geho D.H. , Lahar N., Ferrari M. et al.. Opportunities for nanotechnology-based innovation in tissue proteomics // Biomed. Microdevices. – 2004. – Vol.6. – P. 231-239.

37. Gnad-Vogt S.U., Hofheinz R.D., Saussele S. et al.. Pegylated liposomal doxorubicin and mitomycin C in combination with infusional 5-fluorouracil and sodium folinic acid in the treatment of advanced gastric cancer: results of a phase II trial // Anticancer Drugs. – 2005. – Vol.16. – P. 435-440.

38. Gupta A.K., Gupta M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications // Biomaterials. – 2005. – Vol.26. – P. 3995-4021.

39. Hirsch L.R., Gobin A.M., Lowery A.R. et al. . Metal nanoshells // Ann. Biomed. Eng. – 2006. – Vol.34. – P. 15-22.

40. Hoet P., Bruske-Hohlfeld I., Salata O. Nanoparticles – known and unknown health risks // J. Nanobiotechnol. – 2004. – Vol.2. – P. 12-15.

41. Hofheinz R.D., Gnad-Vogt S.U., Beyer U., Hochhaus A. Liposomal encapsulated anti-cancer drugs // Anticancer. Drugs . – 2005. – Vol.16. –P. 691-707.

42. Hussain S.M., Javorina A., Schrand A.M. et al. . The interaction of manganese nanoparticles with PC-12 cells induces dopamine depletion // Toxicol. Sci. – 2006. – Vol.92. – P. 456-463.

43. Jain K.K.The role of nanobiotechnology in drug discovery // Drug Discov Today. – 2005. – Vol.10 – P. 1435-1442.

44. Kipen H.M., Laskin D.L. Smaller is not always better: nanotechnology yields nanotoxicology // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. – 2005. – Vol.289. – P. 696-697.

45. Kraitchman D.L., Heldman A.W., Atalar E. et al.. In vivo magnetic resonance imaging of mesenchymal stem cells in myocardial infarction // Circulation. – 2003. – Vol.107. – P. 2290-2293.

46. Lam C.W., James J.T., Mc Cluskey R., Hunter R.L. Pulmonary toxicity of single-wall carbon nanotubes in mice 7 and 90 days after intratracheal instillation // Toxicol. Sci. – 2004. – Vol.77. – P. 126-134.

47. Lanza G.M. , Wickline S.A. Targeted ultrasonic contrast agents for molecular imaging and therapy // Curr. Probl. Cardiol. – 2003. – Vol.28. – P. 625-653.

48. Lee L.J. Polymer nano-engineering for biomedical applications // Ann. Biomed. Eng. – 2006. – Vol.34. – P.75-88.

49. Medina C., Santos-Martinez M.J., Radomski A. Nanoparticles: pharmacological and toxicological significance // Br. J. Pharmacol. – 2007. –Vol.16. – P. 436-445.

50. Moghimi S.M., Szebeni J. Stealth liposomes and long circulating nanoparticles: critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties // Prog. Lipid. Res. – 2003. – Vol.42. – P. 463-478.

51. Moriarty P. Nanostructured Materials // Rep.Prog.Phys – 2001 Vol. 64. – P. 297-298.

52. Nam J.M., Thaxton C.S., Mirkin C.A. Nanoparticle-based bio-bar codes for the ultrasensitive detection of proteins // Science. – 2003. – Vol.301. – P. 1884-1886.

53. Nemmar A., Hoet P.H.M., Vanquickenborn B. et al. Passage of inhaled particles into the blood circulation in humans // Circulation. – 2002. – Vol.105. – P. 411-414.

54. Oberdoster G., Sharp Z., Atudorei V. et al. Translocation of inhalder ultrafine particles to the brain // Inhal. Toxicol. – 2004. – Vol.16. – P. 437-445.

55. Pagona G., Tagmatarchis N. Carbon nanotubes: materials for medicinal chemistry and biotechnological applications // Med. Chem. – 2006. – Vol.13. – P. 1789-1798.

56. Radomski A., Jurasz P., Alonso-Escolano D. et al. . Nanoparticle-induced platelet aggregation and vascular thrombosis // Br. J. Pharmacol. – 2005. – Vol.146. – P. 882-893.

57. Sapra P., Tyagi P., Allen T.M. Ligand-targeted liposomes for cancer treatment // Curr. Drug. Deliv. – 2005. – Vol.2. – P. 369-381.

58. Sarker D.K. Engineering of nanoemulsions for drug delivery // Сurr. Drug. Deliv. – 2005. – Vol.2. – P.297-310.

59. Service R.F. Nanotoxicology: nanotechnology grows up // Science. – 2004. – Vol.304. – P. 1732-1734.

60. Shvedova A.A., Castranova V., Kisin E.R. et al. . Exposure to carbon nanotube material: assessment of nanotube cytotoxicity using human keratinocyte cells // J. Toxicol. Environ. Health. – 2003. – Vol.66. – P. 1909-1926.

61. Weng J., Ren J. Luminescent quantum dots: a very attractive and promising tool in biomedicine // Curr. Med. Chem. – 2006. – Vol.13. – P.897-909.

62. Willis C. The terminology challenge // Nanotechnology – 2007. – Vol.4. – P. 26-27.

Ito A., Shinakai M., Honda H., Kodayashi T. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles // J. Biosci. Bioeng. – 2005. – Vol. – P. 1-11. (Ульберг)

4.2. Дендримери

Дендримери (dendrimers від грецького dendrо – дерево) – багатовідросткові синтетичні монодисперсні макромолекули, що мають деревоподібну форму та сферичну будову, складаються з наномолекул і можуть бути отримані шляхом багатоступеневого синтезу. Ці наночасинки складаються з центрального ядра, гілок та кінцевих (термінальних) функціональних груп [Tomalia D.A., Baker H. 1985; Kofoed J., Reymond J.L., 2005; Medina C. et al., 2007; Paleos С.M., Tsiourvas D., 2007. 34, 35, 37, 44].

Мал.1. Схематичне зображення дендримеру

Поліамідамінові дендримери (PAMAM) утворюють сферичні полімери, які характеризуються великою розчинністю у воді. [El-Sayed M. et al., 2002; Grinstaff M.W., 2007 29, 31] Розмір дендримера збільшується, починаючи з ядра молекули шляхом серії реакцій полімеризації. Таким чином, можна створювати дендримерні наночастинки визначеного розміру від 5 до 20 нм [Шибаев В.П., 1997; Haag R.., 2004; 13, 32, 41].

Мал.2. Схема збільшення розміру дендримера від ядра

1. Синтез дендримерів був об’єктом численних досліджень з часів перших доповідей Бранера у 1994 та 1995 роках про створення так званих “дендрезимів” [Brunner H., Altmann S., 1994; Brunner H., 1995 20, 21].

2. Зокрема, методом твердофазового пептидного синтезу отримані гомодендримери на основі L-лізину з першої по п’яту генерації, а також гетеродендримери, похідні лізинових дендримерів, в яких між слоями лізину знаходилися альфа-амінокислоти: гістидин, аланін, глутамінова кислота та гліцилгліцин [Красовский В.Г. и соавт., 1994; Баянова Н.В. и соавт., 2003; Лахтин В.М. и соавт., 2008 1, 3, 4].

В ядрах дендримерів є порожнини, у які поміщають молекули лікарських засобів або ДНК. Також молекули медикаментів та інших субстанцій можуть розміщуватися на поверхні каталітичних груп. Завдяки деревоподібній будові молекули дендримерні наносистеми здатні переносити велику кількість лікарського засобу у нанопорожнинах ядер на відміну від інших наносистем-переносчиків. Зовнішні каталітичні групи зумовлюють взаємодію дендримерів з оточуючим середовищем, зокрема їх розчинність та хімічну активність [El-Sayed M. et al. 2002; Portnoy N.G. et al., 2006; Scott P.L., Charles Y.L., 2006; Paleos C.M., Tsiourvas D., 2007; 30, 37, 38, 41].

Фактично, дендримери мають близько 100 термінальних груп, які містять активні ділянки для зв’язування численних хімічних субстанцій, таких як молекули ліків, радіофармпрепаратів, контрастних агентів та барвників [Choi Y., 2005; Scott P.L., Charles Y.L., 2006 27, 41]. Чим більше розмір дендримера, тим більша експресія на його поверхні каталітичних груп і тим більше виражений його хімічна активність, здатність приєднуватися до поверхні клітин та цитотоксичний ефект [Grinstaff M.W., 2002; El-Sayed M.et al., 2006 29, 31].

Завдяки наявності декількох каталітичних груп на поверхні дендримера з’являється можливість об’днати їх у різні функціональні групи, що дозолить створювати багатофункціональні дендрополімери [Portnoy N.G. et al., 2006; Paleos C.M., Tsiourvas D., 2007; 37, 38].

Кожен тип каталітичної групи виконує певну функцію і може застовуватися, наприклад, для транспортування різних медикаментів до уражених патологічним процесом органів. Зокрема, вибірковість дендримерів до певного типу клітин досягається шляхом прикріплення до них лігандів, що забезпечують транспорт лікарських засобів через клітинну мембрану, в той час як підвищена розчинність, зменшення токсичності, біологічна сумісність, стабільність та захист у біологічному середовищі досягається розміщенням на кінцевих групах дендриполімерів поліетиленгліколевих ланцюгів. Будову зовнішніх груп дендримерів можна змінювати, коли вони стають гідрофобними, в той час як внутрішнє середовище дендримера залишається гідрофільним чи навпаки [Sahoo S.K., Ixibhhasetwar. V.V., 2003; Dhanikula R. S., Hildgen P., 2006; Paleos C.M., Tsiourvas D., 2007].

Hаявність груп гуанідину на поверхні дендримерів зумовлює їх проникність крізь ліпосомальні та клітинні мембрани: чим більша кількість гуанідинових груп на поверхні дендримеру, тим вища його проникність. Tsogas та інші досліджували властивість поліпропіленімінових дендримерів проникати через оболонку ліпосом. Зокрема, було синтезовано серію різних поколінь дендримерів і досліджувалася їх властивість проникати крізь ліпосомальну мембрану, що складалася з фосфатидилхоліну, холестеролу та дигексадецил фосфату у співвідношенні 19:9.5:1. Відмічено, що приєднання дендримерів та проникнення їх в клітину відбувалося завдяки контакту фосфатних груп ліпосом з гуанідиновими групами дендримерів[Wender P.A. 46].

Дендримери використовують як системи-переносчики ліків для антибіотиків та противірусних засобів, протипухлинних препаратів та векторних генів-переносчиків. Шляхом ковалентного розміщення флуоресцентних частинок всередині ядра або на поверхні дендримера створюються люмінісцентні дендримери [Striba S.E., Frey R.S., 2002; Tomalia D.A., Frechet J.M., 2002; Balzani V.et al., 2003; Wender P.A., 2005 19, 31, 42, 45]. У порівнянні з іншими системами доставки препаратів в організмі, дендример-вмісні системи мають переваги, зокрема, здатність рівномірно розподілятися та тривало пербувати в людському організмі, зокрема в крові, а також їх низка токсичність [Cheng y., Xu T., 2008 24].

Зокрема, у наш час широко розробляються наносистеми для діагностики та лікування пухлин. Властивість наночастинок проникати у пухлинні клітини обумовлена тим, що пухлини, збільшуючись у розмірі, потребують нових макромолекул з кровотоку для формування нового позаклітинного матриксу. Це дозволяє макромолекулам, до складу яких входять дендримери, вільно проникати з кровотоком в інтерсицій пухлини і створювати там концентрацію речовини в десятки разів більшу, ніж отримана внаслідок звичайного прийому тієї ж дози ліків всередину або парентерально. Внаслідок запрограмованого обмеження пасивного потрапляння ліків всередину пухлинних клітин, наступні покоління наносистем-переносчиків ліків забезпечені лігандами, що мають вибіркову специфічність до рецепторів пухлинних клітин [Boas U., Heegaard P.M., 2006; Agarwal A. et al., 2008;16, 22].

Вчені Центру біологічних нанотехнологій Мічіганського університету під керівництвом професора Дж. Бейкера досліджували дендримерну наносистему, що містила фолієву кислоту в ролі ліганда., метотрексат як хіміотерапевтичний препарат та флуоресцеїн для розпізнавання пухлинних клітин. Вчені встановили, що дендримери добре з’єднуються з молекулами ДНК, яка відігравала роль “скелету” складної системи доставки ліків. Фолієва кислота допомагає виявляти пухлинні пухлини, оскільки встановлено, що карциноми містять на своїй поверхні рецептори до фолієвої кислоти у великій кількості. Дане дослідження продемонструвало клітинну інтерналізацію та припинення клітинного росту в клітинах пухлину залежно від часу, що пройшов від моменту введення та дози діючої речовини. Додаткове дослідження мало на меті з’єднати дендримерну наночастинку і з факторами апоптозу клітин, такими як анексин- В чи капсейс-3(annexin V или capsase-3) [Baker J. et al. 2001; Choi Y. et al., 2004; Sampath K.S.G., Yarema K.J., 2005; 18, 26, 27, 40].

Створення такого багатофункціонального дендримера має на меті відтворити систему, яка була б здатна ідентифікувати пухлинні клітин, доставляти ліки до них та контролювати ступінь некрозу злоякісних клітин [Adronov A.et al., 2000; Scott P.L., Charles Y.L., 2006 14, 41].

Вважається, що найкращими наносистемами для доставки препаратів є ті, що містять інкорпороване золото (колоїдні золоті наночастинки) чи паладій [Boas U., Grinstaff M22, 31]. Вчені також досліджували біологічну сумісність даних імплантів. Зокрема, конкретно відмічено, що через 6 місяців після поміщення в тканану імпланти оточувалися фіброзною капсулою [Striba S., 42]. Нещодавно розроблений полімерний мікрочіп 1.2 см в діаметрі та 460-560 нм товщиною для транспортувати порцій радіозв’язаного соматотропіну або гепарину, який мав у своєму складі 36 комірок з ліками. Ця система здатна вміщувати в собі до 1000 доз ліків і здатна доставляти їх до пухлинних клітин. Таким чином, імплантована система достаки лікарських засобів буде повністю зарограмована і контрольована. Вона буде забезпечена біосеонсором для вимірювання локальних концентрацій маркерів або препаратів, з її допомогою можна буде доставити певну кількість лікарського засобу до різних ділянок тканини [Thomas T.P. et al., 2005 43].

Останніми роками вчені досліджують люмінісцентні дендримери, які можуть використовуватися в якості штучних систем фотосинтезу. Зокрема, Arpornrat N. et al. у 2006 році провели дослідження, в ході якого на поверхню дендримера поміщали хромофори (люмінісцентні частинки), кількість яких збільшувалася від ядра до периферії. Таким чином, дендример ставав світлопродукуючою наночастинкою. Вся енергія в дендримері була сконцентрована в ядрі, досягаючи клітин вона перетворювалася в енергію світлового імпульсу, хромофори поглинали світло і таким чином дендримерні наносистеми продукували світло [Arpornrat N. et al. у 2006 17].

Frechet J.M. у 2000 році синтезував полідендримери, які мали на своїй поверхні такі хромофори: аміновмісний кумарин-2 як донор енергії та кислотовмісний кумарин-343 як її акцептор. Збудження кумарину-2 на хвилі у 343 нм викликало флуоресценцію на 480 нм, що показало властивість кумарину-2 як акцептора енергії.

Встановлено, що світлопродукуюча властивість дендримерів прямопропорційно залежить від кількості хромофорів на поверхні таких наночастинок, а також те, що деревоподібна будова дендромерів сприяє рівномірному розподілу світла від хромофорів на ядрі до хромофорів на периферії [Красовский В.Г., Садовский; Adronov A. et al., 2000; Frechet J.M., 2002 14, 17] [3, 14, 15, 17].

Grinstaff M.W. у 2007 році досліджував метод лікування ран рогівки з використанням дендримерних технологій. Зокрема, для лікування ран використовували гідрогелеві пластирі, що характеризуються високим ступенем адгезивності, еластичності, гідрофільності, а також м’якістю. Перевагу віддавали пластирам, побудованих на основі дендримерних технологій. Ця система забезпечує міцне прикріплення пластриів до рани завдяки високим адгезивним властивостям дендримерів, що обумовлює їх властивість міцно прикріплюватися та розчинятися в рані, проявляючи лікарський вплив [Nirankar V.S., 1983; Haag R., 2004; Grinstaff M.W., 2007 31, 32, 36].

З розділу Класифікація. – клас полімерних сполук, молекули яких мають велику кількість розгалужень. Дендримерні «мітки» застосовують як контрастні речовини при проведенні досліджень з допомогою методу ядерного магнітного резонансу (ЯМР). Це дає змогу вести контроль за міграцією стовбурових клітин, введених в організм піддослідної тварини. Це особливо важливо стосовно клітин підсажених в мозок [Oberdoster G. et al., 2004 54].

Дендримери можуть містити речовини з радіоактивною міткою, що можна застосовувати для діагностики різних захворювань. Комплекс, що містить антинеопластичний лікарський засіб, флуоресцентний барвник та фолієву кислоту, прикріплений до гілочок наночастинки дендримеру, сприяє надходженню препарату до ракової пухлини та зводить до мінімуму побічні ефекти від токсичної дії лікарського засобу [Семчиков Ю.Д.; Weng J., Ren J.].

Розроблені водорозчинні полімерні гібридні конструкції – це полімер-білкові кон'югати або кон'югати полімеру з лікарським засобом. Сполучення білкових препаратів з полімерами знижує іммуногенність та пролонгує їх період напіврозпаду в плазмі крові. Кон'югати полімеру з лікарським засобом сприяють підвищенню їх проникності в пухлинні клітини і утриманню ефекту, а на клітинному рівні після ендоцитозу сприяють покращенню доставки медикаментів [Lee L.J.].

Заключення. Аналіз даних літератури свідчить про зацікавленість вчених у вивченні фізико-хімічних, клініко-фармакологічних та фармацевтичних властивостей дендримерів з метою більш активного затосування цих наночастинок у медичній практиці [Caruthers S.D., 2007; Cho K., et al., 2008; Jan K.K., 2008].

Дендримери (ост. вар.)

1. .Баянова Н.В., Власов Г.П, Ануфриева Е.В. и др. Водорастворимые дендримеры на основе α-аминокислот: синтез, функциональные свойства и наносекундная динамика // Структура и динамика молекулярных систем. – 2003. – Вып. 10, Часть 1. – С. 21–23.

2. Гусев А.И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии. 2-е изд. Испр. – М.: ФИЗМАТЛИТ, 2007. – 416 с.

3. Красовский В.Г., Садовский Н.А., Горбацевич О.Б. и др. // Высокомолек. Соед. – 1994. – Т. 36, N.4. – С. 714-720.

4. Лахтин В.М., Афанасьев С.С., Лахтин М.В. и соавт. Нанотехнологии и перспективы их использования в медицине и биотехнологии // Вестн. РАМН. – 2008. – №4. – С. 50–55.

5. Мовчан Б.А. Электронно-лучевая нанотехнология и новые материалы в медицине – первые шаги // Вісник фармакології і фармації. – 2007. – №12. – С. 5–13.

6. Мовчан Б.А. Электронно-лучевая гибридная нанотехнология осаждения неорганических материалов в вакууме // Актуальные проблемы современного материаловедения. Киев: Изд. Академпериодика, 2008. – Т.1. – С. 227–247.

7. Москаленко В.Ф., Розенфельд Л.Г., Мовчан Б.О., Чекман І.С. Нанотехнології, наномедицина, нанофармакологія: стан, перспективи наукових досліджень, впровадження в медичну практику // 1 національний конгрес “Человек и лекарство – Украина”. Київ, 2008. – С.167–168.

8. Розенфельд Л.Г., Чекман І.С., Тертишна А.І., Загородний М.І. Нанотехнології в медицині, фармації та фармакології // Фармакологія та лікарська токсикологія. – 2008. – №1–3. – С. 3–7.

9. Трефилов В.И. Фуллерены – основа материалов будущего. Киев: Изд-во АДЕФ – Украина, 2001. – 148 с.

10. Чекман І.С, Нанофармакологія: експериментально-клінічний аспект // Лікарська справа. Врачебное дело. – 2008. – №3-4. – С. 104–109.

11. Чекман І.С., Корнейкова Я.М., Загородний М.І., Терентьєв А.О. Квантові мітки: клінічні та фармакологічні аспекти// Мистецтво лікування. – 2008. – Т.50, № 4. – С. 72–74.

12. Чуйко А.А., Погорелый В.К., Пентюк А.А. и соавт. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния. – К.: Наукова думка. – 2003. – 415 с.

13. Шибаев В.П. Жидкокристаллические полимеры // Соросовский образовательный журнал. – 1997. – №6. – С. 40–48.

14. Adronov A., Gilat S.L., Frechet M.J. et al. Light harvesting and energy transfer in laser-dye-labeled polyaryl ether dendrimers // J. Am. Chem. Soc. – 2000. – V.122. – P. 1175–1185.

15. .Adronov A., Frechet J.M. Light-harvesting dendrimers // Chem. Commun. – 2000. – P.1701–1710.

16. Agarwal A., Saraf S., Asthana A. et al. Ligand based dendritic systems for tumor targeting// International Journal of Pharmaceutics. – 2008. – V. 350. – P. 3–13.

17. Arpornrat N., Raghunath R., Rabich О. et al. Light harvesting dendrimers // Photosynthesis Research. – 2006. – V. 87. – P. 133–150.

18. Baker J.R., Quintana A, Piehler L. et al. The Synthesis and testing of anti-cancer therapeutic nanodevices // Biomed. Microdev. – 2001. – V. 3. – P.61–69.

19. Balzani V., Ceroni P., Gestermann S. et al. Luminescent dendrimers. Recent advances // Topics Curr Chem. – 2003. – V. 228. – P. 59–191.

20. Brunner H. Dendrizymes: Expanded ligands for enantioselective catalysis // J. Organomet Chem. – 1995. – V.500. – P. 39–46.

21. Brunner H., Altmann S.: Optically active nitrogen ligands with dendrimeric structure // Chem. Ber. – 1994. – V. 127. – P. 2285–2296.

22. Boas U., Heegaard P.M. Dendrimers in drug research // Chem. Soc. Rev. – 2006. – V.33. – P. 43–63.

23. Caruthers S.D., Wickline S.A., Lanza G.M. Nanotechnological application in medicine // Current opinion in Biotechnology. – 2007. – V.18. – P. 26–30.

24. Cheng Y., Xu T. The effect of dendrimers on the pharmacodynamic and pharmacokinetic behaviors of non-covalently or covalently attached drugs // European Journal of Medicinal Chemistry. – 2008. – V.20. – P. 1–7.

25. Cho K., Wang X., Nie S. et al. Theraputic nanoparticles for drug delivery in cancer// Clin. Cancer Res. – 2008. – V. 14, № 5. – P.1309–1316.

26. Choi Y., Mecke A., Bradford G. O. et al.: DNA-directed synthesis of generation 7 and 5 PAMAM dendrimer nanoclusters // Nano Lett. – 2004. – V.4. – P. 391–397.

27. Choi Y., Thomas T., Kotlyar A. et al. Synthesis and functional evaluation of DNA-assembled polyamidoamine dendrimer clusters for cancer cell-specific targeting // Chem Biol. – 2005. – V.12. – P. 35–43.

28. Dhanikula R. S., Hildgen P. Synthesis and Evaluation of Novel Dendrimers with a Hydrophilic Interior as Nanocarriers for Drug Delivery // Bioconjugate Chem. – 2006. – V. 17. – P. 29–41.

29. El-Sayed M., Ginski M., Rhodes C. et al. Transport mechanism(s) of poly(amidoamine) dendrimers across Caco-2 cell monolayers // J. Control Release. – 2002. – V.81. – P.355–365.

30. Frechet J.M. Dendrimers and supramolecular chemistry // Proc. Nat. Acad. Sci. U S A. – 2002. – V. 99. – P.4782–4787.

31. Grinstaff M.W. Designing hydrogel adhesives for corneal wound repair // Biomaterials. – 2007. – V. 28. – P. 5205–5214.

32. Haag R. Supramolecular drug-delivery systems based on polymeric coreshell architectures// Angew Chem Int Ed. – 2004. – V.43. – P. 278–282.

33. Jain K.K. Nanomedicine: application of nanobiotechnology in medical practice// Med. Princ. Pract. – 2008. – V.14-15. – P.1309–1316.

34. Kofoed J., Reymond J.L. Dendrimers as artificial enzymes // Current Opinion in Chemical Biology. – 2005. – V. 9. – P. 656–664.

35. Medina C., Santos-Martinez M.J., Radomski A. et al. Nanoprticles: pharmacological and toxicological significance // Br. J. Pharmacol. – 2007. – V.150. – P. 552–558.

36. Nirankar V.S., Kares J.W., Katze L.E. et al. Complications of exposed monofilament sutures // Am. J. Ophthalmol. – 1983. – V.95. – P. 515–535.

37. Paleos С.M., Tsiourvas D. Molecular Engineering of Dendritic Polymers and Their Application as Drug and Gene Delivery Systems // Molecular Pharmaceutics. – 2007. – V.4. – P. 169–188.

38. Portnoy N.G., Ozkan O., Moore J.R. Nano-oncology: drug delivery, imaging, and sensing// Anal. Bioanal. Chem. – 2006. – V.384. – P.620–630.

39. Sahoo S.K., Ixibhhasetwar. V.V: Nanotech approaches to drug delivery and imaging // Drug Disc Today. – 2003. – V.8. – P. 1112–1120.

40. Sampath Kumar S.G., Yarema K.J. Targeting cancer cells with dendrimers // Chem. Biol. – 2005. – V.12. – P.5–6.

41. Scott P. L., Charles Y.L. Toward the emergence of nanosurgery: Part III – nanomedicine: targeted nanotherapy, nanosurgery, and progress toward the realization of nanosurgery // Neurosurgery. – 2006. – V.58, N.6. – P. 1019–1025.

42. Striba S.E., Frey R.S. Dendritic polymers in biomedical applications: From potential to clinical use in diagnostics and therapy // Angewandte Chem. Int. Ed. – 2002. – V.41. – P. 1329–1334.

43. Thomas T.P., Majoros I.J. et al. Targeting and inhibition of cell growth by an engineered dendritic nanodevice // J. Med. Chem. – 2005. – V. 48. – P. 3729–3735.

44. Tomalia D.A., Baker H. A new class of polymers: Starburst-dendritic macromolecules // Polym. J. – 1985. – V.17. – P.117–132.

45. Tomalia D.A., Frechet J.M. Discovery of dendrimers and dendritic polymers: A brief historical perspective // J. Polym. Sci. A. – 2002. – V. 40. – P.2719–2728.

46. Wender P.A., Kreider E. et al. Dendrimeric molecular transporters: synthesis and evaluation of tunablepolyguanidino dendrimers that facilitate cellular up take // Org. Lett. – 2005. – V.7. – P. 4815–4818.