senchuk_v_v_biohimiya_kurs_lekcii

ция -заместителей — противоположна. В соответствии с этим в
формулах стероидов связи атомов или групп, которые располага-
ются за плоскостью (или ниже плоскости) кольцевой системы
(-конфигурация), изображаются пунктирной или штриховой
линией. Перед плоскостью (или выше плоскости) кольцевой сис-
темы располагаются -заместители и изображаются сплошной
утолщенной линией. В настоящее время широко используются
тривиальные названия многих известных стероидов (например,
холестерол, эргостерол, ланостерол, холевая кислота и др.).
Конформация стероидов во многом определяется способом
сочленения циклогексановых колец. Возможны два типа сочле-
нения колец — öèñ-сочленение и транс-сочленение. Разница
между ними заключается в том, что в первом случае (транс-) ýê-
ваториальные атомы водорода у С-5 и С-10 находятся относи-
тельно друг друга в транс-положении, а во втором случае (öèñ-)
транс-A/B, B/C, C/D-стеран						атомы водорода у С-5 и С-10
						находятся по одну сторону от
	(5 -стеран)
				H		плоскости	циклической сис-
	H	H			17	темы. Следовательно, теоре-
				13		тически возможно 8 различ-
		C 14
	9				D
1						ных комбинаций öèñ- è
	10	8
A 5
	B H		H			транс-сочленения трех пар
						колец — A/B, B/C и C/D. Да-
H						леко не все из них реализуют-
						ся в природных стероидах.
öèñ-A/B, транс-B/C, C/D-стеран						Природные	стероиды имеют
	(5 -стеран)			H		две комбинации: 1) транс-ñî-
	H	H		13	17	членение всех пар колец (так
						называемый стереохимический
		C
			14		D
	9					ряд 5-стероидов); 2) öèñ-ñî-
1
	10	8
H	B H					членение колец А/В, транс-
A 5			H
						сочленение В/С и С/D (так на-
3						зываемый	стереохимический
						ряд 5-стероидов). Способ со-
членения колец А/В является характерным групповым призна-
ком. Например, öèñ-А/В-сочленение имеют желчные кислоты и
агликоны сердечных гликозидов, а транс-А/В-сочленение ха-
рактерно для андрогенов.
В силу очевидной гидрофобности стероиды относят к липи-
дам. Стероиды имеют структурное родство с терпенами è èçî-

142

преноидами. Биогенетическое родство стероидов и терпенов заключается в наличии в их структурах фрагментов изопрена, которые в основном связаны по принципу «голова к хвосту». Для всех стероидов характерна общая схема биосинтеза в специализированных стероидогенных клетках: из остатков уксусной кислоты в виде ацетилкофермента А и малонилкофермента А строятся изопреноидные 5-углеродные фрагменты изопентенилпирофосфат и его изомер диметилаллилпирофосфат, которые конденсируются с образованием ключевого метаболита, непосредственного предшественника стероидов — сквалена (для сравнения см. формулы сквалена и холестерола в разделе «Терпены»). Сквален эпоксидируется и подвергается циклизации с формированием стероидной структуры.

Содержание стероидов в клетках обычно сравнительно невелико, редко достигает нескольких процентов. Стероиды выделяют и очищают из природного сырья (спинной мозг и желчь крупного рогатого скота, щелочной гидролизат дрожжей, растительные масла, животные жиры и др.). Стероиды также получают полным химическим синтезом или химической модификацией природных стероидов. Наиболее перспективным подходом промышленного биосинтеза стероидов (включая стереоселективный синтез) являются высокоэффективные биотехнологии с использованием микробных суперпродуцентов, которые получают генно-инженерным путем встраивания в микробные клетки генов, кодирующих необходимые ферменты биосинтеза стероидов. Общемировое производство ряда стероидов достигает десятков тысяч тонн в год! Стероиды находят широко применение в качестве пищевых и кормовых до-

бавок, лекарственных, ветеринарных средств и др.

Стеролы (стерины) — это стероидные спирты, которые составляют в клетках около 2 %. Стериды представляют собой

эфиры стеролов, где спиртовая группа этерифицирована остатком высшей жирной кислоты. Важнейшим стеролом является холестерол (холестерин; 5-холестен-3-ол) — С27-стероид с ОНгруппой при С-3, двойной связью по С-5 — С-6 и характерным боковым радикалом при С-17 (рис. 35). Холестерол — жемчужные кристаллы, жирные на ощупь, нерастворимые в воде, хорошо растворимые в бензоле, пиридине. Холестерол — основной стерол животных, встречается также у большинства других биообъектов, включая микроорганизмы.

Человек и высшие животные удовлетворяют свои потребности в холестероле на 50—70 % за счет эндогенного биосинтеза, а

143

Ðèñ. 35. Строение холестерола и холестана

остальную часть — за счет поступления с пищей. Холестерол транспортируется по кровотоку в составе липопротеинов в виде соответствующих эфиров с олеиновой, пальмитиновой и стеариновой жирными кислотами. Холестерол является универсальным предшественником в биосинтезе всех стероидов организма, входит в состав биологических мембран, формируя комплексы с белками, а нарушение метаболизма холестерола является одной из причин атеросклероза и желчнокаменной болезни у человека. Не случайно, что Нобелевская премия трижды присуждалась за работы по биохимии холестерола: 1964 г. К. Э. Блох (США), Ф. Линен (Германия) — за открытия в области обмена холестерина и жирных кислот; 1975 г. Дж. У. Корнфорт (Великобритания) — за выяснение путей биосинтеза холестерина; 1985 г. М. С. Браун, Дж. Л. Голдстайн (США) — за раскрытие механизма регуляции метаболизма холестерина в организме.

В растениях присутствуют фитостеролы, к числу которых относят ситостерол и стигмастерол. Они отличаются от холестерола радикалом при С-17. В дрожжах и грибах основным стеролом является эргостерол (эргостерин), в структуре которого присутствуют дополнительные двойные связи между С-7 и С-8, С-22 и С-23, а также еще одна -метильная группа у С-24 по сравнению с холестеролом.

144

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ Половые гормоны

Мужские половые гормоны, андрогены (от греч. andros — мужской) — это Ñ19-стероиды, производные андростана (рис. 36). В начале 30-õ гг. ХХ в. открыты А. Бутенандтом (Германия) и синтезированы Л. Ружичкой (Швейцария) как соединения, стимулирующие рост петушиного гребня у каплунов, за что в 1939 г. ученым была присуждена Нобелевская премия по химии.

Андрогены синтезируются из холестерина главным образом в интерстициальных клетках семенников, а также в меньших количествах синтезируются клетками яичников и коры надпо- чечников.

По номенклатуре ИЮПАК названия андрогенов формируются на основе корня адрост- и окончаний -ан (для насыщенных соединений), -ен (для ненасыщенных), -ол (для спиртов), -он (для кетонов). Наиболее активным природным андрогеном является тестостерон (17-гидрокси-4-андростен-3-он). В силу гидрофобности андрогены легко перемещаются через биомембраны, проникают в кровь, где разносятся к клеткам-мишеням специализированным транспортным белком — секс-стероидсвязывающим

Ðèñ. 36. Андрогены

145

глобулином плазмы крови. Концентрация тестостерона в плазме мужчин подвержена суточным колебаниям, достигая максимума утром и в предутренние часы (около 40 нмоль/л сыворотки). В сыворотке крови женщин концентрация тестостерона в 20 раз ниже, чем у мужчин. Время полужизни (t1/2) тестостерона в кровотоке составляет 30—90 мин. В яичниках, плаценте и нейронах андрогены могут ферментативно превращаться в эстрогены. Биохимическая инактивация осуществляется в основном клетками печени. В цитоплазме клеток-мишеней тестостерон в результате восстановления превращается в биологически активный 5-ди- гидротестостерон. При дальнейшем окислении гидроксила при С-17 до карбонильной группы утрачивается стереоцентр при С-17 и образуется биологически неактивный стероид 5-андро- стан-3,17-дион. Однако если двойная связь между С-5 и С-6 сохраняется, то такое соединение (андростерон) частично сохраняет андрогенную активность. Андрогены регулируют развитие плода по мужскому типу, обеспечивают формирование первич- ных и вторичных половых признаков, половое поведение, поддерживают сперматогенез. В большинстве тканей-мишеней, особенно в скелетной мускулатуре, реализуется анаболическое действие андрогенов, а катаболический эффект развивается только в тимусе.

Биохимическое действие андрогенов реализуется через взаимодействие со специализированными белковыми рецепторами в цитоплазме клеток-мишеней, последующее перемещение комплексов гормон-рецептор в ядро и их связывание с регуляторными участками ДНК. В результате происходит активация экспрессии тканеспецифического набора белков и соответствующие изменения метаболизма.

Андрогены (природные и синтетические) используются в ка- честве лекарственных препаратов.

Женские половые гормоны представлены в виде эстрогенов

è прогестинов.

Эстрогены (от греч. oistros — страстное влечение) — это С18-стероиды, производные эстрана, с ароматическим кольцом А в отличие от большинства других стероидов (рис. 37). В конце 20-х гг. ХХ в. открыты Бутенандтом и Ружичкой.

Эстрогены синтезируются из холестерина главным образом в фолликулах яичников, а также в меньших количествах синтезируются клетками семенников, плаценты и коры надпочечников. В яичниках, плаценте и нейронах эстрогены синтезируются из

146

	Холестерол
Прогестерон	Эстрадиол
4-прегнен-3,20-дион	(эстра-1,3,5-триен-3,17 -диол)
	H OH
	CH3
	H
	C=O
	H H
	HO
	Эстрон
	(3-гидроксиэстра-1,3,5-триен-17-он)
H	Эстриол
O	(эстра-1,3,5-триен-3,16,17-триол)

Ðèñ. 37. Женские половые гормоны

андрогенов. Эстрогеноподобные соединения присутствуют в растениях — в плодах кокосовой пальмы, в яблоках, в плодах граната, в пшенице.

По номенклатуре ИЮПАК названия эстрогенов формируются на основе корня эстр- и окончаний в соответствии с заместителями. Наиболее активными природными эстрогенами являются эстрадиол (эстра-1,3,5-триен-3,17-диол) и эстрон (эстра- 1,3,5-триен-3-гидрокси-17-он). Концентрация эстрогенов в плазме крови женщин подвержена циклическим колебаниям в зависимости от фазы полового цикла. Она на порядок выше, чем у мужчин, достигает 200 нг/л плазмы, а при беременности увели- чивается в 100—200 раз. Время полужизни (t1/2) эстрадиола в кровотоке составляет около 30 мин. Биохимическая инактивация осуществляется в основном клетками печени. Малоактивным метаболитом является эстриол (эстра-1,3,5-триен-3,16,17-

триол).

Гестагены (прогестины, гормоны желтого тела) — ýòî Ñ21-стероиды, производные прегнана, регулируют беременность у плацентарных животных (рис. 37). Основной представитель — прогестерон (4-прегнен-3,20-диол).

Женские половые гормоны обеспечивают формирование и функционирование репродуктивной системы женского организма. Как и андрогены, оказывают многостороннее действие на метаболизм. В скелетной мускулатуре реализуется катаболическое

147

действие эстрогенов, а анаболическое — в сердечной мышце и в печени.

Схемы транспорта и биохимического действия женских половых гормонов и андрогенов весьма сходны. Принципиальные отличия связаны с особенностями рецепции и участками связывания комплексов гормон-рецептор в ДНК. Это предопределяет отличия в тканеспецифическом наборе индуцируемых белков и в метаболических ответах клеток-мишеней.

Природные и синтетические женские половые гормоны, включая антиэстрогены, применяются в медицине. За разработку гормональных методов лечения рака предстательной железы синтетическими эстрогенами в 1966 г. Ч. Б. Хаггинс (США) удостоен Нобелевской премии.

Кортикостероиды

Кортикостероиды, стероидные гормоны коры надпочечни-

ков, в зависимости от характера биологической активности подразделяются на две группы (рис. 38): 1) глюкокортикои-

äû — Ñ21-производные прегнана, регулируют метаболизм аминокислот, белков, углеводов, липидов, нуклеиновых кислот;

важнейшие глюкокортикоиды кортизол (гидрокортизон) и кортизон; 2) минералокортикоиды — Ñ19-стероиды, регуляторы

водно-солевого обмена; важнейший представитель — альдостерон. В плазме крови человека в норме концентрация кортизола равна около 500 нмоль/л, а альдостерона — около 0,5 нмоль/л. Кортикостероиды транспортируются по кровеносным сосудам к клеткам-мишеням в комплексе со специфическим транспортным белком — транскортином. При стрессе в результате активации нервно-гуморальных регуляторных связей происходит выброс кортикостероидов в кровь, и их концентрация в плазме увеличивается в несколько раз, что в конечном итоге ведет к развитию комплекса адаптивных биохимических реакций в организме в ответ на действие стрессорного фактора. Минералокортикоиды тесно взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой регуляторной системой крови. При снижении кровяного давления соответствующие анализаторы давления в афферентных артериолах почек стимулируют секрецию в кровь ренина — специфической эндопротеазы. В крови ренин отщепляет от белка ангиотензиногена декапептид ангиотензин I, который в свою очередь превращается в октапептид ангиотензин II. Ангиотензин II находит специфические рецепторы на поверхности кле-

148

Ðèñ. 38. Глюкокортикоиды и минералокортикоиды

ток коры надпочечников и стимулирует биосинтез и выделение

âкровь альдостерона. Минералокортикоид действует на клетки почек, потовых и слюнных желез, кишечника таким образом, что в результате происходит задержка Na+ в крови. Поскольку каждый ион натрия окружен оболочкой из 400 молекул воды, при этом снижаются потери воды и, следовательно, растет кровяное давление.

Биохимические механизмы действия глюкокортикоидов реализуются путем индукции тканеспецифического набора белков

âклетках-мишенях. Глюкокортикоиды оказывают весьма разносторонние эффекты на уровне практически всех типов клеток организма. Например, в мышечной, жировой, соединительной ткани, в лимфоидных органах глюкокортикоиды действуют катаболически, в печени стимулируют биосинтез глюкозы из неуглеводных предшественников, т. е. глюконеогенез. При гиперпродукции глюкокортикоидов проявляется их иммунотропная, антиаллергическая, противовоспалительная активность. Именно установление противовоспалительной активности глюкокортикоидов явилось началом новой эпохи в лечении ревматиче-

149

	-Экдизон (R1=H, R2=OH)		ских заболеваний,					÷òî	ïî-
			служило		основанием				äëÿ
	-Экдизон (R1=R2=OH)
		OH	присуждения			â	1950		ã.
			Ý.	Кендаллу,		Ô.		Хенчу
		R2	(США) и Рейхштейну (Швей-
		R1	цария) Нобелевской премии
	HO		за изучение строения, био-
			логического и терапевтичес-
	HO		êîãî	действия		кортикосте-
			роидов.
	HO		Экдизоны — Ñ27-стеро-
	O		èäû	насекомых,				которые
			синтезируются			èç		экзоген-
	ного холестерина. Экдизоны стимулируют процесс линьки,
	участвуют в регуляции яйцепродукции у взрослых насекомых, в
	адаптации насекомых к изменению условий обитания. В расте-
	ниях обнаружены родственные С27-стероиды — фитоэкдизоны.

Желчные кислоты

Желчные кислоты — ýòî Ñ24-стероиды, производные холановой кислоты, поверхностно-активные соединения (рис. 39). В количественном отношении представляют собой основные продукты метаболизма холестерина. Синтезируются в гепатоцитах, затем секретируются в желчные протоки, накапливаются в желчном пузыре и выводятся в двенадцатиперстную кишку, где эмульгируют жиры пищи, активируют липазы сока поджелудочной железы и, следовательно, обеспечивают поступление липидов и их составных частей в организм. Изучение желчных кислот по праву явилось важным этапом развития биохимии. Еще в 1927 г. Г. Виланд (Германия) удостоен Нобелевской премии по химии за установление строения желчных кислот. Основными желчными кислотами человека являются холевая, дезоксихолевая и хенодезоксихолевая. В составе желчи каждая из них присутствует в виде конъюгатов с аминокислотами глицином и таурином, т. е. в виде так называемых парных желчных кислот. Они формируются при участии СООН-группы холевых кислот и NH2-группы аминокислот. Около 60—80 % приходится на конъюгаты с глицином (натриевые соли гликохолевой, гликодезоксихолевой, гликохенодезоксихолевой кислот), а остальная

150

Ðèñ. 39. Желчные кислоты

часть представлена натриевыми солями таурохолевой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой кислот.

Витамины группы D

Витамины группы D — это группа родственных стероидов, обладающих антирахитической активностью. Важнейшие представители — эргокальциферол (витамин D2) è холекальциферол

(витамин D3), которые синтезируются в кожных покровах жи-

151