Общие сведения
Значительную роль в развитии эректильного ответа играет активность фосфодиэстераз (ФДЭ) – ферментов, метаболизирующих цГМФ, т.к. дефицит этого циклического нуклеотида является одним из существенных факторов возникновения ЭД. Из существующих 11 изоформ ФДЭ наибольшей активностью обладает ФДЭ-5, хотя определенные роли отводятся и ФДЭ второго и третьего типов. Значительное влияние ФДЭ-5 на развитие эрекции объясняется локализацией фермента в гладкомышечных элементах сосудов и синусов кавернозной ткани. Таким образом, устранение локального дефицита цГМФ в кавернозном теле путем специфического ингибирования ФДЭ-5 является важнейшим аспектом терапии ЭД. Ингибиторы фосфодиэстеразы пятого типа (ФДЭ-5) нашли свое применение в лечении эректильной дисфункции (ЭД), тем самым предоставив качественно новые возможности сексуальной адаптации пациентов с различными формами ЭД. Разработка ЛС нового поколения – ингибиторов ФДЭ-5 привела не только к значительному улучшению качества коррекции эректильных расстройств, но и изменила социальный профиль пациентов, повысив их обращаемость за специализированной помощью. В настоящее время для лечения ЭД в клинической практике применяются такие препараты, как силденафил , варденафил итадалафил . Механизм действия и фармакологические эффекты
Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 реализуется на клеточном уровне кавернозных синусов и артериол. ЛС данной группы не оказывают прямого расслабляющего влияния на кавернозные тела, но усиливают релаксационный эффект NO. При активации нитроксидного пути метаболизма, стимулируемого сексуальной активностью, медикаментозное селективное ингибирование ФДЭ-5 приводит к предотвращению распада цГМФ и, следовательно, к повышению его концентрации в клетках, вызывая тем самым усиление расслабляющего эффекта NO на гладкомышечные элементы кавернозных тел. Так как ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозного тела, то при отсутствии сексуальной стимуляции они неэффективны. Ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают влияния на остроту зрения, внутриглазное давление и диаметр зрачка. У некоторых пациентов при приеме силденафила (в дозе 100 мг) может отмечаться легкое и быстро проходящее нарушение восприятия цвета (синего/зеленого), что связано с ингибированием ФДЭ шестого типа. Прием тадалафила и варденафила не вызывает подобного изменения в восприятии цвета.
Переносимость и побочные эффекты
Ингибиторы ФДЭ-5, как правило, хорошо переносятся пациентами. Побочные эффекты обычно носят транзиторный характер. Наиболее часто встречается головная боль (14-16%) и «приливы» (4-7%). Аллергические реакции наблюдаются менее чем в 2% случаев. Достаточно редко возникают головокружения, диспепсия, диарея, заложенность носа. Случаев возникновения приапизма на фоне данных ЛС не отмечено. Частота развития и характер побочных эффектов в определенной мере зависят от селективности ингибиторов ФДЭ. Силденафил оказывает более выраженное ингибирующее действие на ФДЭ шестого типа, что приводит к более частому развитию нарушений цветового зрения. Тадалафил, помимо основного действия, в большей степени ингибирует ФДЭ одиннадцатого типа, которая обнаружена в гладкомышечных клетках внутренних органов, кардиомиоцитах, скелетных мышцах, гипофизе, клетках Лейдига. Физиологическое значение данной изоформы ФДЭ до конца не установлено, однако нельзя исключить, что именно с ингибированием ФДЭ одиннадцатого типа при применении тадалафила связана большая часть развития таких побочных эффектов, как болевые ощущения в мышцах и спине.
Противопоказания
Противопоказания к назначению ЛС включают гиперчувствительность к ингибиторам ФДЭ, возраст меньше 18 лет, прием больным нитратов и донаторов оксида азота в любых лекарственных формах (иначе может возникнуть выраженная гипотензия, потеря сознания, остановка сердца). Прием нитратов допустим спустя 3-5 дней после приема тадалафила и спустя 24 ч после приема силденафила и варденафила. ЛС не предназначены для употребления женщинами. Перед назначением ингибиторов ФДЭ-5 следует исключить у пациента гипогонадизм. Сексуальная активность повышает потенциальный риск возникновения побочных эффектов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение ЭД, в т.ч. с использованием ингибиторов ФДЭ-5, не следует проводить у мужчин с заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована: инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 90 дней; нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта; сердечная недостаточность II функционального класса и выше по Нью-Йоркской классификации, развившаяся в течение последних 6 месяцев; неконтролируемые нарушения сердечного ритма, гипотония (АД менее 90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемая артериальная гипертензия; инсульт, перенесенный в течение последних 6 месяцев.
64.Препараты женских половых гормонов: механизм действия, основные и побочные эффекты, показания к применению. Антиэстрогенные препараты, применение.
В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами (эстрогены) и желтым телом (гестагены). Основным фолликулярным гормоном является эстрадиол, продуцируемый в процессе развития яйцевых клеток. Из эстрадиола в организме (преимущественно в печени) образуются эстрон и эстриол, которые обнаруживаются в крови и моче. По химическому строению это соединения стероидного ряда. Эстрогены необходимы для развития половых 583
органов и вторичных половых признаков. Под их влиянием происходит также пролиферация эндометрия в первой половине менструального цикла.
Действуют эстрогены и гестагены внутриклеточно, связываясь со специфическими рецепторами. Основная локализация действия - ядро клетки, где эстроген- или гестаген-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК и таким путем влияет на синтез белка. Наибольшее количество эстрогенных и гестагенных (прогестагенных) рецепторов находится в матке, влагалище, грудных железах, а также в гипоталамусе и передней доле гипофиза
Эстрогенные и антиэстрогенные препараты
Из эстрогенов стероидного строения в медицинской практике применяется эстрон (фолликулин), получаемый из мочи беременных женщин или беременных животных, а также эстрадиол. Последний используют в виде эфиров - бензоата, дипропионата, валерата. Эстрадиола дипропионат активнее эстрона и действует значительно продолжительнее. Так, если эстрон назначают ежедневно, то эстрадиола дипропионат - 1 раз в 2-4 дня. Вводят эстрон и эфиры эстрадиола внутримышечно в масляных растворах. При приеме внутрь они неэффективны, так как быстро разрушаются в печени.
Существенно отличается от названных средств полусинтетический препарат этинилэстрадиол (микрофоллин). Это наиболее активный эстроген. Если активность эстрона условно принять за 1, то активность этинилэстрадиола соответствует 50. Кроме того, этинилэстрадиол эффективен при приеме внутрь, так как этинильная группировка предохраняет его от инактивации в печени. Продолжительность действия препарата невелика (принимают 1-2 ра-за в день).
Полусинтетический эстроген местранол в организме превращается в этинилэстрадиол. Принимают его внутрь. Он входит в состав ряда контрацептивов.
При энтеральном введении эффективны также синтетические средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью. Одно из них - производное гексана
синэстрол (гексэстрол). По активности он аналогичен эстрону. Назначают его внутрь и внутримышечно
Применяют эстрогены при недостаточной функции яичников (при нарушении менструального цикла - аменорее1, дисменорее2, при посткастрационных расстройствах), для подавления лактации в послеродовом периоде. Эстрогены (например, синэстрол) используют в комплексной терапии больных раком предстательной железы (см. главу 34), а также раком молочной железы
Побочные
При длительном применении эстрогенов могут возникать маточные кровотечения. Вместе с тем эстрогены повышают свертываемость крови, что может быть причиной тромбоэмболии. Иногда наблюдаются отеки. При введении эстрогенов внутрь возможны тошнота, рвота, диарея. У мужчин эстрогены вызывают феминизацию1, снижают либидо2, половую потенцию У женщин в возрасте до 60 лет при опухолях половых органов, молочных желез эстрогены противопоказаны. Их не рекомендуют вводить при эндометрите, склонности к маточным кровотечениям. Следует с осторожностью применять эстрогены при заболеваниях печени, почек.
За последние годы в арсенале практических врачей появилась новая группа препаратов - антиэстрогенные средства. Они представляют собой синтетические вещества нестероидной структуры. Принцип их действия заключается в связывании со специфическими рецепторами, благодаря чему они подавляют эффекты эстрогенов. В частности, они блокируют эстрогенные рецепторы, участвующие в регуляции функции гипоталамуса (высвобождение рили- зинг-факторов лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов) и гипофиза (высвобождение гонадотропных гормонов). При этом нарушается отрицательная обратная связь и эта система активируется. В результате возрастает выделение гонадотропных гормонов, что приводит к увеличению размера яичников и повышению их функции. Исходя из этого, подобные препараты, например кломифена цитрат (клостильбегит), применяют в случае бесплодия у женщин. Кроме того, антиэстрогенные средства тамоксифен и торемифен (фарестон) используют при лечении рака грудной железы
65.Препараты гестагенов: механизм действия, основные и побочные эффекты, показания к применению. Антигестагенные препараты.
ГЕСТАГЕНЫ: