Скрининг беременных на основе определения биохимических маркеров (просеивающие методы)

Такие методы позволяют выделить женщин, имеющих повышенный риск рождения ребенка с наследственной или врожденной болезнью. Методы должны быть доступными для широкого применения и недорогими.

Безусловно, медико-генетическое консультирование семей просеивает их на предмет пренатальной диагностики. Оптимальным вариантом просеивания с целью профилактики наследственной патологии путем пренатальной диагностики было бы медико-генетическое консультирование с проведением генеалогического анализа всех семей, планирующих деторождение. В этом случае, по-видимому, около 10% женщин нуждались бы в более глубоком обследовании. При медико-генетическом консультировании на пренатальную диагностику направляют женщин по следующим показаниям:

• возраст 35 лет и старше (мужчин 45 лет и старше);

• наличие в семье или в популяции пренатально выявляемой наследственной болезни;

• неблагоприятный акушерский анамнез (повторные спонтанные прерывания беременности или рождение ребенка с врожденными пороками развития);

• сахарный диабет;

• эпилепсия;

• инфекции у беременной;

• лекарственная терапия;

• контакты с тератогенными факторами.

К просеивающим методам, определяющим необходимость инвазивной пренатальной диагностики, относятся УЗИ плода и определение в сыворотке крови беременной веществ, получивших название сывороточных маркеров матери:

• концентрации АФП;

• уровня ХГЧ;

• уровня несвязанного эстриола;

• PAPP-А.

α-фетопротеин вырабатывает желточный мешок и печень плода. Этот белок экскретируется с мочой в амниотическую жидкость, откуда проникает в кровь беременной через плодные оболочки и плаценту. Его содержание меняется в течение беременности. В каждой лаборатории должны быть установлены нормы в медианном выражении содержания

белка для каждой недели беременности, потому что концентрации АФП колеблются у представительниц разных рас и в различных географических зонах, причем распределение концентраций не подчиняется закону нормального распределения. Отклонение от среднего (нормального) уровня показателя (обозначается в единицах МОМ - multiples of median) оценивается по отношению величины содержания АФП в крови конкретной женщины к усредненной величине (медиане) содержания данного белка у многих женщин при том же сроке нормальной беременности. Этот метод позволяет заподозрить врожденные дефекты нервной трубки и брюшной стенки. При такой патологии концентрация АФП в сыворотке крови беременной во II триместре существенно выше, чем в норме (рис. 11.1). Повышение уровня АФП регистрируется также при гастрошизисе, омфалоцеле, аномалиях почек.

Поскольку в некоторых популяциях аномалии развития нервной трубки встречаются в несколько раз чаще, чем в среднем, в таких популяциях необходимо определять концентрацию АФП у всех беременных. Показанием к данному исследованию является также отягощенная родословная, т.е. наличие в ней больного с аномалией нервной трубки в пределах III степени родства по обеим линиям супругов.

Концентрация АФП снижена с 15 по 18-ю неделю беременности в крови женщин, вынашивающих плод с болезнью Дауна (рис. 11.2) или другими хромосомными болезнями.

Рис. 11.1 Концентрация (по оси абсцисс) α-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови беременной при вынашивании нормального плода и плода с врожденным дефектом нервной трубки: 1 - непораженные; 2 - открытая spina bifida; 3 – анэнцефалия

\

Рис. 11.2. Концентрация (по оси абсцисс) α-фетопротеина (АФП) в сыворотке крови беременной при вынашивании плода с синдромом Дауна: 1 - синдром Дауна; 2 - непораженные

Механизм этой ассоциации неясен, но ее существование не вызывает сомнений. Такое обследование беременных позволяет выявить до 20% случаев болезни Дауна.

Медицинских противопоказаний для определения концентрации АФП нет. Женщину с измененным уровнем АФП направляют на дополнительное обследование. Если концентрация белка повышена, то для уточнения диагноза аномалии нервной трубки проводят УЗИ и определяют концентрацию АФП в амниотической жидкости. Если концентрация белка понижена, то назначают цитогенетическое исследование клеток (амниоцитов или лимфоцитов) плода.

Повысить эффективность просеивающей диагностики болезни Дауна путем анализа АФП позволяет определение уровня ХГЧ в сыворотке крови будущей матери. В норме содержание ХГЧ уменьшается до низких значений после I триместра беременности. У 68% женщин, вынашивающих плод с хромосомной болезнью, этот показатель остается повышенным до родов. Медиана концентрации ХГЧ при синдроме Дауна повышена в 2 раза и более (рис. 11.3). Ложноположительные результаты получают редко.

Введение в просеивающую программу определения содержания неконъюгированного эстриола в сыворотке крови беременной еще более расширяет диагностические возможности метода, правда, при этом существенно увеличивается относительное число ложноположительных ответов. Концентрация этого гормона значительно ниже

Рис. 11.3. Концентрация (по оси абсцисс) хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в сыворотке крови беременной при вынашивании плода с синдромом Дауна: 1 - непораженные; 2 - синдром Дауна

Рис. 11.4. Концентрация (по оси абсцисс) неконъюгированного эстриола в сыворотке крови беременной при вынашивании плода с синдромом Дауна: 1 - синдром Дауна; 2 - непораженные

при вынашивании плода с болезнью Дауна (рис. 11.4).

Наибольшие диагностические возможности предоставляет комбинация трех описанных указанных тестов (рис. 11.5).

В последние годы активно обсуждается возможность использования и некоторых других сывороточных маркеров матери (например, PAPP-А), изменение которых также тесно коррелирует с трисомиями у плода уже в I триместре.

Компьютерные программы позволяют сопоставлять результаты и использовать полученные показатели с достаточной степенью достоверности. С путями повышения эффективности биохимического скрининга можно ознакомиться в одноименной статье Т.К. Кащеевой на компакт-диске.

Рис. 11.5. Комбинация результатов просеивающей биохимической диагностики врожденных аномалий нервной трубки и синдрома Дауна: по оси абсцисс - срок беременности; по оси ординат - аналитическая концентрация; А - низкий риск; Б - высокий риск; НЭ - неконъюгированный эстриол

Хотя возможность достоверного неинвазивного пренатального определения патологии или пола плода по периферической крови посредством предварительного обогащения клеток или ДНК сомнению не подвергается, по причине дороговизны применение этих методов остается в пределах научных исследований см. статью А.В. Лаврова «Фетальные клетки и свободная плодная ДНК в крови матери в неинвазивной перенатальной диагностике» на компакт-диске.

К неинвазивным методам относится УЗИ. Радиоили рентгенография применялась 20-30 лет назад (да и то не очень широко) на начальных этапах пренатальной диагностики. В последние годы постепенно становится возможным применение с целью визуализации плода МРТ. Несмотря на высокую разрешающую способность, ценность метода значительно снижается из-за небольшой скорости формирования изображения (секунды и десятки секунд), что вследствие подвижности плода может приводить к неверным результатам.

УЗИ позволяет выявить как врожденные пороки развития, так и функциональное состояние плода, плаценты, пуповины, оболочек. Сроки проведения УЗИ в России определены приказом Министерства здравоохранения. Это 10-13-я, 20-22-я и 30-32-я недели беременности. УЗИ можно также использовать для выявления задержки роста эмбриона или плода, начиная с 6-8-й недели беременности.

УЗИ можно применять и как просеивающий, и как уточняющий метод. В некоторых странах УЗИ проводят всем беременным. Это позволяет предупредить рождение 2-3 детей с серьезными врожденными пороками развития на 1000 новорожденных, что составляет примерно 30% всех детей с такой патологией. Для проведения детального повторного УЗИ как уточняющей диагностической процедуры можно выделить следующие показания:

• выявление отклонений (маркеров патологии) или пороков развития плода в ходе просеивающего УЗИ;

• несоответствие размеров плода сроку беременности;

• рождение предыдущего ребенка с врожденными пороками развития;

• болезни у женщины (сахарный диабет, эпилепсия, алкоголизм и др.), повышающие риск рождения ребенка с врожденными пороками развития;

• воздействие тератогенного фактора (радиация, химические вещества, инфекции) в первые 10 нед беременности;

• врожденные пороки развития у кого-либо из супругов (или у родственников I-III степени родства по линиям обоих супругов).

Краткий перечень врожденных пороков развития, диагностируемых с помощью УЗИ приблизительно в 80-90% случаев, представлен в табл. 11.5. Диапазон пороков, распознаваемых с помощью этого метода, достаточно широк. Этими сведениями должен владеть каждый врач. О возможностях пренатальной диагностики врожденных пороков сердца можно узнать в одноименной статье И.М. Волкова с соавт. на компакт диске.

Таблица 11.5. Врожденные пороки развития, диагностируемые с помощью ультразвукового исследования

Окончание таблицы 11.5