3.2. Механизм развития побочного действия изониазида.

Побочные действия изониазида могут быть обусловлены различными патогенетическими механизмами, в основе которых лежат как антигенные свойства препарата (аллергические реакции, частота которых низка), так и его фармакокинетические качества, связанные с химической структурой препарата (токсические реакции). В развитии токсических побочных реакций на изониазид наиболее существенную роль играет снижение синтеза ацетилизониазида (выделение менее 16% этого соединения по отношению к введенной дозе) и избыточное образование продуктов глубокого окисления изониазида.

Аллергические побочные реакции чаще (более 60%) возникают в течение 1 месяца лечения, в то время как токсические – могут развиваться в любой период химиотерапии. Токсические побочные реакции зависят от дозы препарата, метода и скорости его введения, длительности применения, способности организма к его всасыванию, метаболизму и выделению.

Механизм токсического действия изониазида в первую очередь обусловлен нарушением обмена пиридоксина (витамина В6). Как известно, изониазид понижает уровень пиридоксальфосфата путем образования непосредственной химической связи между гидразиновой группой изониазида и альдегидной группой пиридоксаля (с образованием комплекса – пиридоксальизоникотингидразона) и подавлением активности пиридоксалькиназы, катализирующей превращения пиридоксаля и пиридоксина в соответствующие фосфаты. Поскольку пиридоксальфосфат является полифункциональным коферментом, обеспечивающим в составе многочисленных пиридоксалевых ферментов клетки важные биосинтетические и регуляторные функции в обмене веществ, это приводит к целому ряду нарушений. В частности, под действием изониазида подавляется активность таких фосфопиридоксалевых ферментов как аминотрансферазы аминокислот, декарбоксилазы глутаминовой, цистеинсульфиновой кислоты, диоксифенилаланина, рецемазы триптофана и другие.

Торможение активности декарбоксилазы глутаминовой кислоты, катализирующей превращение -глутаминовой кислоты в -аминомасляную, приводит к снижению концентрации последней в мозговой ткани, что может быть одной из причин возбуждения центральной нервной системы и развития судорог при введении изониазида.

В результате нарушений в распаде триптофана на уровне декарбоксилирования аминоальдегида (промежуточный продукт обмена триптофана) возникает дефицит никотиновой кислоты, вследствие чего снижается синтез никотинамида – витамина РР. Последний входит в состав адениннуклеотидов – коферментов многих ферментных систем. Так, например никотинамид – адениндинуклеотид и никотинамид - аденин динуклеотидфосфат являются коферментами глутамат-дегидрогиназы, осуществляющей ферментативный распад глутамина с образованием глутаминовой кислоты и свободного аммиака. Угнетение активности этого фермента под влиянием изониазида приводит к снижению глутаминовой кислоты в ткани мозга. Никотинамид входит также в состав моноаминооксидазы (МАО) и гистаминазы, катализирующих расщепление биогенных аминов – серотонина и гистамина. Вследствие недостаточной активности указанных ферментов происходит накопление в организме серотонина, адреналина, норадреналина.

Под влиянием изониазида нарушается синтез пиридоксальфосфата, вследствие чего активность АСТ и АЛТ снижается, в результате этого наблюдается накопление аммиака.

Таким образом, в присутствии изониазида в организме создаются условия для накопления серотонина, катехоламинов и аммиака при одновременном недостатке образования глутаминовой и гаммааминомасляной кислот. Именно эти патологические сдвиги ведут к возникновению клинических проявлений токсического побочного действия изониазида, в первую очередь со стороны центральной нервной системы.