8. Влияние технологии изготовления лс на его терапевтическую эффективность на примере таблеток

Производственные процессы охватывают всю область получения лекарств − от синтеза или выделения из природных продуктов до переработки и окончательного получения лекарственной формы. На любой из производственных стадий может иметь место изменение свойств субстанции и вспомогательного вещества. На примере таблетированных препаратов рассмотрим влияние производственных процессов на терапевтическую активность лекарств. Как складывается процесс получения таблеток методом влажной грануляции? На этапе подготовки таблетируемой массы происходят следующие процессы: сушка, измельчение, просеивание, смешение, влажная грануляция, сушка, регрануляция, опудривание, прессование. Таблетки ацетилсалициловой кислоты ранее готовили методом влажной грануляции с использованием в качестве вспомогательных веществ крахмала, талька, лимонной кислоты. В качестве увлажнителя применяют 12 % слизь крахмала. Количество смачивающей жидкости для грануляции, концентрация склеивающих веществ, величина гранулирующих зѐрен, их распределение в соответствии с размерами, температурный, временной и скоростной режим процессов − всѐ эти факторы отражаются на всасываемости лекарственного вещества. В процессе увлажнения массы может произойти гидролиз ацетилсалициловой кислоты с образованием сали циловой и уксусной кислот. В процессе сушки гранулята возможно образование шести полиморфных соединений, а терапевтически эффективна только форма № 2. Этим объясняются различия в растворимости и биодоступности различных образцов коммерческой ацетилсалициловой кислоты. При неправильно выбранном методе сушки и сушильной установки гранулы склонны к аутогезии, агломерации и слёживаемости. Лекарственные формы, полученные из таких гранул, высвобождают меньшее количество лекарственного вещества и обладают плохими технологическими характеристиками: медленнее распадаются, неравномерно дозируются, возможна их цементация. Опудривание может влиять на стабильность таблеток ацетилсалицило- вой кислоты и на распадаемость. Экспериментально установлено, что при опудри- вании гранул стеариновой кислотой или еѐ кальциевой и магниевой солями наблюдается гидролиз ацетилсалициловой кислоты. Поэтому в пропись таких таблеток ввели тальк в количестве не более 3%. Стадия прессования обеспечивает не только прочность таблеток, но влияет на терапевтическую эффективность. Неоправданно высокое давление прессования, обусловленное применением нерациональных вспомогательных веществ, размер и форма таблеток, кристаллические модификации лекарственного вещества приводят к получению таблеток, плохо высвобождающих лекарственное вещество. По-видимому, это происходит за счѐт образования поликристаллического конгломерата. Пониженная абсорбция лекарственного вещества, по- ступившего в организм больного в виде таблеток, объясняется такими факторами, как увеличением размера кристаллов лекарственного вещества, образованием полиморфных модификаций, трансформацией вспомогательных веществ в состояние, затрудняющее высвобождение действующего вещества, образованием комплексов со вспомогательными веществами. Указанные факторы в той или иной степени объясняют случаи терапевтической неадекватности одноимённых таблеток, так как при их производстве не регламентируется давление прессования. При большом давлении образуются крупные агломераты ацетилсалициловой кислоты, уменьшается радиус пор таблеток, уменьшается истираемость, увеличивается прочность таблеток и время распадаемости, уменьшается растворимость ацетилсалициловой кислоты. Также не регламентируются и свойства лекарственных и вспомогательных веществ (размер частиц, кристаллическая форма, способность изменять физические характе ристики под действием давления и т. д.). Нерациональная технология изготовления лекарственной формы, необоснованно выбранное давление прессования может служить причиной побочного действия. Так, таблетки ацетилсалициловой кислоты вызывают образование язв, эрозий и кишечное кровотечение. Если таблетки ацетилсалициловой кислоты назначали в течение недели, то наибольшая потеря крови для прессованных не забуференных таблеток ацетилсалициловой кислоты составляет 2,5 мл, а для тритурационных и прессованных забуференных не превышает 0,7 мл. Целесообразнее готовить таблетки ацетилсалициловой кислоты прямым прессованием через предварительно направленную кристаллизацию, так как они обладают большей биодоступностью. Быстрое растворение ацетилсалициловой кислоты объясняется дезинтеграцией таблетки на мелкие частицы, приближающиеся к ис ходным размерам частиц порошка.