22

«РАК»

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Примерно у каждого четвертого человека в течение жизни диагносцируются опухоли. Менее четверти этих больных подвергаются только хирургическому лечению и/или местному радиоактивному облучению. Большинство больных получают химиотерапию.

Рис. 33.1

Противоопухолевые средства:

Антиметаболиты (меркаптопурин, метотрексан, цитарабин) + конкурируют с пуриновыми и пиримидиновыми нуклеотидами, блокируя синтез ДНК.

Антибиотики (доксорубицин, блеомицин), алкилирующие средства (мехлоретамин, циклофосфамид, ломустин), цисплатин. Повреждают ДНК.

Аспарагиназа. Блокирует синтез белка в опухолевой клетке.

Повреждающие митотическое веретено (винкристин, винбластин, паклитаксел). Блокируют митоз.

Стероидные гормоны и антагонисты (преднизолон, дростанолон, флутамид, фосфэстрол, тамоксифен, медроксипрогестерон) эффективны при гормонзависимых опухолях. Действует через рецепторы гормонов.

Интерфероны действует через рецепторы на поверхности опухолевых клеток. Примерно у 10 % больных раком химиотерапия может вызвать излечение или длительную ремиссию. В большинстве случаев лекарственная терапия будет вызывать регрессию заболевания и рецидивы. В конечном итоге болезнь приведет к смерти. Более чем пятилетнее выживание регистрируется у 40 % всех раковых больных. 60 % умирает раньше. Среди причин смерти рак занимает второе место, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям.

ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА.

ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ – длительное лечение, которое продлевает жизнь и может уничтожить некоторые опухолевые клетки. Если основное лечение не достигло результата, то проводится паллиативное лечение (например, облегчение симптомов и избежание угрожающей жизни токсичности), которое позволяет больным поддерживать «нормальное» существование. Количество опухолевых клеток снижается после: 1) хирургического удаления; 2) облучения; 3) химиотерапии; 4) комбинации этих воздействий.

ПОКАЗАНИЯ. Химиотерапия показана: 1) когда опухоль метастазирует и ее нельзя удалить оперативным путем. Она так же используется 2)как дополнение к оперативному и радиационному лечению. Ее целью является уменьшение количества микрометастазов.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОПУХОЛИ И ЦИКЛ РОСТА. Опухолевые клетки в фазе деления, чувствительны к большинству цитостатиков.

Рис. 33.2

Как нормальные, так и опухолевые клетки проходят один и тот же цикл роста.

Различают следующие фазы клеточного цикла:

G₀ – клетка не делится.

G₁ – 40 % всего времени цикла опухолевой клетки (может сильно варьировать). В эту фазу клетка готовится к синтезу ДНК. То есть синтезирует необходимые для этого ферменты.

S – (39 %). Синтезируется ДНК, происходит ее репликация.

G₂ – (19 %). Завершив синтез ДНК, опухолевая клетка синтезирует другие молекулы, необходимые для деления.

М – (2 %). Митоз. Опухолевая клетка разделилась на 2 дочерние клетки.

Нормальные и опухолевые ткани могут различаться по числу клеток, находящихся в различных стадиях цикла. Одни цитостатики эффективны только против делящихся клеток. Другие не специфичны к клеточному циклу. Неспецифичные цитостатики эффективны и против опухолей с низким процентом делящихся клеток.

Цитостатики, специфичные к клеточному циклу: 1) антиметаболиты, 2) блеомицин, 3) винкристин и винбластин. Они эффективны против быстро растущих опухолей (например, лейкозы).

Цитостатики, не специфичные к клеточному циклу: 1) алкилирующие средства; 2) антибиотики (за исключением блеомицина); 3) Цисплатин; 4) ломустин. Они эффективны как против медленно растущих опухолей (например, солидные опухоли), так и против быстро растущих.

Скорость роста большинства опухолей in vivo первоначально быстрая, но она снижается по мере увеличения размера опухоли, из-за нарушений кровоснабжения опухоли. Это приводит к недостаточности питания и кислорода.

Уменьшение опухоли после операции или воздействия радиацией вызывает возврат клеток к быстрой пролиферации и увеличению их чувствительности к цитостатикам.

ДЕЙСТВИЕ ЛЕЧЕНИЯ НА НОРМАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ. Цель лечения – уничтожение быстро делящихся клеток. При этом также оказывается действие на нормальные клетки, подвергающиеся делению. апример, слизистой оболочки полости рта и ЖКТ, клеток волос и костного мозга как токсические проявления такого лечения.

Рис. 33.3

СКОРОСТЬ УНИЧТОЖЕНИЯ. Гибель клеток опухоли под влиянием цитостатиков следует кинетике первого порядка. Это означает, что вводимая доза лекарства уничтожает постоянную часть клеток. Например, диагноз лейкоз обычно ставят тогда, когда присутствует 10⁹ раковых клеток. Следовательно, если лечение приводит к уничтожению 99,999 % раковых клеток, то 0,001 % от 10⁹ клеток (или 10⁴ клеток) остается. В этот период больные становятся асимптомными, наступает ремиссия. [Примечание. Для большинства бактериальных инфекций (даже 100-кратное снижение числа микроорганизмов приводит к излечению, иммунная система может уничтожить оставшиеся бактериальные клетки. Опухолевые клетки плохо удаляются иммунной системой (они их плохо узнают). Необходимо дополнительное лечение для тотального уничтожения популяции опухолевых клеток. Иммунодефицитные больные плохо поддаются лечению цитостатиками].

К рисунку 33.4.

В большинстве случаев симптомы рака проявляются, если опухоль достигает массы 1 г (10⁹ раковых клеток).

Рассмотрим возможные варианты:

1. Без лечения.

Результат: смерть. Чаще всего наступает, когда масса опухоли достигает 1 кг (10¹² раковых клеток).

2. Нерегулярное лечение цитостатиками.

Результат: продление жизни и повторное появление симптомов между курсами лечения, смерть.

3. Ранне и интенсивное лечение цитостатиками.

Результат: гибель раковых клеток преобладает над их появлением. Устойчивость раковых клеток к цитостатиками не развивается.

[Примечание. Лечение продолжается в течение 3-х лет после исчезновения всех клинических проявлений рака].

4. Раннее удаление опухоли + интенсивное лечение цитостатиками в течение ≈ 1 года.

Результат: “излечение”.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ УБЕЖИЩА. Опухолевые клетки находят убежище в тканях, в которые не проникают некоторые цитостатики [например, в ЦНС, яички]. Поэтому: 1) облучают ЦНС или 2) необходимо введение цитостатиков в ликвор для уничтожения опухолевых клеток в ЦНС. Кроме того, цитостатики не проникают внутрь плотных опухолей.

КОМБИНИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ. Необходимые условия:

1. каждый цитостатик комбинации должен быть активным против опухоли;

2. цитостатики должны иметь различные проявления токсичности.

Это приводит: 1) к суммации или даже потенцированию цитотоксических эффектов; 2) уменьшается токсичность для больного. В противоположность, цитостатики с близкой дозолимитированной токсичностью (например, подавляющие костномозговое кроветворение) могут безопасно комбинироваться только при условии снижения доз каждого.

Имеются схемы лечения онкологических больных. Каждая из них применима для частного случая опухоли. Например, ПОМП для лечения строго лейкоза содержит: П-ПРЕДНИЗОЛОН, О-ОНКОВИН (ВИНКРИСТИН), М-МЕТОТРЕКСАТ и П-ПУРИНЕТОЛ (МЕРКАПТОПУРИН).

Схема лечения – прерывистая для: 1) восстановления иммунной системы больного; 2) сокращения частоты побочных эффектов присоединяющихся тяжелых инфекций.

МИШЕНИ ЦИТОСТАТИКОВ.

Цель химиотерапии рака – вызвать летальные цитотоксические повреждения, которые могут остановить прогрессию опухоли. Например, воздействие на метаболические звенья, необходимые для клеточного деления (особенно синтез ДНК и РНК).

ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ.

1. УСТОЙЧИВОСТЬ. Некоторые виды опухолей изначально устойчивы ко многим цитостатикам. Другие опухоли могут приобретать устойчивость, особенно после длительного введения низких доз цитостатиков. За устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам ответственны различные механизмы.

Рис. 33.5

Основной механизм множественной устойчивости опухолевых клеток к цитостатика.

В плазматической мембране опухолевых клеток локализуется p-гликопротеин. Состоит из 12 трансмембранных доменов. Содержит 2 участка, связывающие цитостатики. Расходуется энергия АТФ. [Примечание. Только 1 участка используется для “выброса” цитостатика из клетки]. Попадающие в клетку цитостатики удаляются из нее этим p-гликопротеином. Он удаляет и другие лекарства: верапамил, хинидин, циклоспорин. С помощью этих конкурирующих субстратов (ингибиторы p-гликопротеина) можно преодолеть множественную устойчивость опухолевых клеток к цитостатикам.

Кроме того, устойчивость можно преодолеть кратковременной интенсивной прерывистой терапией комбинацией цитостатиков. Комбинация эффективна против широкого ряда устойчивых линий клеток опухолей.

2) ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ.

А. ОБЩИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Большинство цитостатиков обладают широтой терапевтического действия. Быстро делящиеся нормальные ткани более чувствительны к повреждению.

1. Подавление костного мозга – общее для всех цитостатиков, поскольку костный мозг – быстро пролиферирующая ткань.

Это дозолимитирующее побочное действие.

Развивается лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Подавляют костный мозг вне зависимости от дозы:

(1) гормоны;

(2) винкристин;

(3) блеомицин;

(4) аспарагиназа;

(5) цисплатин.

2. Повреждаются также:

а). Эпителий ЖКТ (стоматит, энтерит) – поносы;

б). Зародышевый эпителий в половых железах – стерильность;

в). Волосяные фолликулы (облысение);

3. Тошноту и тяжелую рвоту – частые проявления побочного действия цитостатиков можно устранить:

1). Фенотиазиновыми нейролептиками (пиперазин).

2). Препаратами марихуаны (дронабинол).

3). Блокаторами дофаминовых Д₂ рецепторов (метоклопрамид).

4). Блокаторами серотониновых 5НТ₃ рецепторов (ондансетрон).

4. На месте инъекции может развиться некроз ткани.

5. Цитостатики с уникальной органной токсичностью:

1). Доксорубицин – кардиотоксичен.

2). Блеомицин вызывает фиброз легкого.

3). Винкристин нейротоксичен.

6. Мутагенность, тератогенность и канцерогенность (алкилирующие агенты).

7. Массовая гибель раковых клеток может приводить к гиперурикемии и кристалурии. Эти проявления можно ослабить введением аллопуринола.

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ТОКСИЧНОСТИ.

Она широко варьирует. Например, облысение проходит, в то время как токсичность для сердца, легких и мочевого пузыря – необратимы.

СНИЖЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ЦИТОСТАТИКОВ.

1) Локальная перфузия опухоли цитостатиками (например, при саркоме руки). 2) Трансплантация костного мозга. Применяется при его угнетении. 3) Интенсивный диурез предотвращает токсичность для мочевого пузыря. 4) Мегалобластическая анемия, которая наблюдается при лечении МЕТОТРЕКСАТОМ, предотвращается тетрагидрофолиевой кислотой (ЛЕЙКОВОРИН).

ОПУХОЛИ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЦИТОСТАТИКАМИ. Поскольку большинство цитостатиков мутагенны, опухоли (например, острый нелимфоцитарный лейкоз) могут появляться спустя 10 или более лет после опухоли, которую лечат (особенно при лечении алкилирующими средствами).

АНТИМЕТАБОЛИТЫ.

Структурно сходны с нормальными компонентами клеток. В организме конкурируют с пуриновыми и пиримидиновыми нуклеотидами в синтезе ДНК и РНК. Максимальные цитотоксические эффекты проявляются в S-фазе клеточного цикла (фаза удвоения ДНК).

ЦИТАРАБИН (цитозинарабинозид) – аналог дезоксицитидина, в котором природная рибоза замещена на арабинозу.

ДЕЙСТВИЕ. ЦИТАРАБИН проникает в клетки с участием переносчика. Фосфолируется до трифосфата. Механизмы цитотоксического действия: 1) Конкурентное ингибирование ДНК – полимеразы. 2) Включается в нуклеиновые кислоты с образованием дефектных ДНК и РНК с поломкой и нарушением их функции.

УСТОЙЧИВОСТЬ. 1) дефект процессов транспорта; 2) снижение активности ферментов, осуществляющих его фосфорилирование.

ПОКАЗАНИЯ. Острый миелолейкоз (в комбинации с ТИОГУАНИНОМ и ДАУНОРУБИЦИНОМ).

ФАРМАКОЛОГИЯ. Не эффективен при приеме через рот, поскольку, дезаминируется в слизистой ЖКТ до нецитотоксического урациларабинозида. Распределяется в организме, но не проникает в ЦНС в количествах, необходимых для лечения менингеального лейкоза. Вводит субарахноидально. Цитарабин подвергается в организме окислительному дезаминированию до урациларабинозида. Цитарабин и его метаболит выводятся почками.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСИВИЕ. Тошнота, рвота, понос и тяжелое угнетение костного мозга, функции печени. При субарахноидальном введении судороги и расстройства психики.

МЕРКАПТОПУРИН.

ДЕЙСТВИЕ.

Проникает в клетки опухоли и превращается в меркаптопурин-рибозо-фосфат, который оказывает цитотоксическое действие.

УСТОЙЧИВОСТЬ. 1) торможение биотрансформации до соответствующего нуклеотида; 2) повышение скорости метаболизма цитостатика до тиомочевой кислоты, выводимой почками.

ПРИМЕНЕНИЕ: для поддержания ремиссии у онко-больных.

ФАРМАКОЛОГИЯ.

Всасывание после приема через рот неравномерное. В печени метаболизируется ксантиноксидазой до тиомочевой кислоты. С целью снижения дозы меркаптопурина, часто дополнительно назначают ингибитор ксантиноксидазы – аллопуринол.

ВЫВЕДЕНИЕ. Меркаптопурин и его метаболиты выводятся почками.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: тошнота, рвота, понос, угнетение костного мозга.

ФЛУДАРАБИН.

Это – фосфат фтораденинарабинозида. Механизм цитотоксичности: включается в ДНК и РНК, нарушая их функцию. Применение: хронический лимфолейкоз. Может заменять хлорамбуцил - наилучшее средство при этом заболевании. Эффективен при волосяно-клеточном лейкозе. Вводят в вену, поскольку бактерии кишечника утилизируют сахар с образованием очень токсичного фтораденина. Выводится с мочой. Тошнота, рвота, понос, подавление костного мозга – это дозолимитированное действие. Также встречаются покраснение, отек и тяжелая нейро-токсичность, которая прогрессирует до слепоты. Возможна смерть.

МЕТОТРЕКСАТ.

Структурно похож на фолиевую кислоту и действует как ее антагонист. Фолат играет центральную роль в метаболических реакциях, включающих перенос одноуглеродных единиц. Последние необходимы делящимся клеткам для биосинтеза метионина, аденина, гуанина, и дезокситимидиловой кислоты.

ДЕЙСТВИЕ.

После всасывания, фолиевая кислота пищи или образуемая кишечной флорой, превращается в тетрагидрофолат дигидрофолатредуктазы. МЕТОТРЕКСАТ проникает в клетку путем: 1) активного транспорта, 2) диффузии (при его высокой концентрации. МЕТОТРЕКСАТ обладает исключительно сильным сродством к дигидрофолатредуктазе. Его ингибирующее действие может быть обращено только 100 кратным избытком природного субстрата – дигидрофолата или введением ЛЕЙКОВОРИНА (тетрагидрофолат).

Снижение МЕТОТРЕКСАТОМ биосинтеза тимидиловой кислоты, метионина, аденина и гуанина приводит к подавлению синтеза ДНК, РНК и гибели клетки.

УСТОЙЧИВОСТЬ. Характерна для непролиферирующих клеток. Механизмы устойчивости:

1). АКТИВАЦИЯ ДИГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ. Повышение активности гена, который кодирует дигидрофолатредуктазу, приводит к повышению содержания этого фермента. Преодоление этой устойчивости – увеличение дозы метотрексата, но усиливается токсичность.

2). МОДИФИКАЦИЯ ДИГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ. Сродство фермента к метотрексату снижается.

3). СНИЖЕНИЕ СКОРОСТИ ПРОНИКНОВЕНИЯ В ОПУХОЛЕВУЮ КЛЕТКУ. Результат ингибирования системы, переносящей МЕТОТРЕКСАТ в клетку.

ПРИМЕНЕНИЕ. 1) острый лимфолейкоз, 2) хориокарцином, 3) лимфом Баркетта у детей, 4) опухоли молочной железы, 5) рак головы и шеи, а так же при неопухолевых заболеваниях: тяжелый псориаз, ревматоидные артриты а также для вызывания аборта). Высокие дозы МЕТОТРЕКСАТА используют для лечения остеогенной саркомы. Однако необходимо последующее введение ЛЕЙКОВОРИНА для защиты костного мозга.

ФАРМАКОЛОГИЯ.

Быстро всасывается из ЖКТ. Его вводят также внутримышечно и внутривенно. Поскольку МЕТОТРЕКСАТ не проходит через ГЭБ, для уничтожения опухолевых клеток в ЦНС его вводят субарахноидально.

СУДЬБА. Находящиеся в крови фолаты имеют один концевой глутамат. Внутриклеточные фолаты превращаются до полиглутаматов. МЕТОТРЕКСАТ превращается в полиглутаматные производные. Это чрезвычайно важно, поскольку полиглутаматы удерживаются внутри клетки даже при отсутствии цитостатика во внеклеточном пространстве. Полиглутаматы МЕТОТРЕКСАТА ингибируют дегидрофолатредуктазу.

МЕТАБОЛИЗМ. МЕТОТРЕКСАТ подвергается гидроксилированию в 7-ой позиции. 7-OH производное менее растворимо в воде. В высоких дозах вызывает кристалурию. Поэтому важно 1) поддерживать pH мочи в щелочной области и 2) обильное питье для предотвращения нефротоксичности, вызванной кристалурией. Выведение МЕТОТРЕКСАТА и 7-OH метаболита - через мочевыводящие пути.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: – стоматиты, подавление костного мозга, покраснение, сыпь, облысение, тошнота, рвота и понос. Антидот - ЛЕЙКОВОРИН, который накапливается нормальными клетками быстрее, чем опухолевыми. Дозы ЛЕЙКОВОРИНА должны быть минимальными, чтобы избежать ослабления противоопухолевого действия МЕТОТРЕКСАТА.

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК. Развивается часто при применении высоких доз.

ПЕЧЕНЬ. Длительное применение может вызвать цирроз печени.

НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ. При субарахноидальном введении развивается раздражение мозговых оболочек (ригидность мышц шеи, головная боль и лихорадка. Судороги, энцефалопатия или параплегия встречаются редко. У детей снижается успеваемость.

АНТИБИОТИКИ.

Взаимодействуют с ДНК и нарушают ее функции. За исключением БЛЕОМИЦИНА. Не специфичны к клеточному циклу, но обадают выраженным действием на делящиеся клетки.

ДАКТИНОМИЦИН. Известный биохимикам как актиномицин Д.

ДЕЙСТВИЕ: 1) внедряется в узкую щель двойной спирали ДНК и связывается с дезоксигуаниловой кислотой, образуя стабильный комплекс: ДАКТИНОМИЦИН – ДНК; 2) ингибирует ДНК-зависимую РНК – полимеразу; 3) ингибирует синтез ДНК; 4) вызывает разрыв цепи ДНК.

УСТОЙЧИВОСТЬ: 1) репарация ДНК, 2) повышение выброса ДАКТИНОМИЦИН из клетки.

ПРИМЕНЕНИЕ. В комбинации с хирургической техникой и ВИНКРИСТИНОМ – для лечения больных с опухолью Вилмса. В комбинации с МЕТОТРЕКСАТОМ – для лечения хориокарциномы и сарком мягких тканей.

ФАРМАКОЛОГИЯ. Дактиминомицин накапливается в печени, где подвергается метаболизму. Большая часть исходного лекарства и метаболитов выводиться через желчевыводящие пути, меньшая – с мочой.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Угнетение костного мозга, тошнота, рвота, понос, стоматиты, выпадение волос. При попадании во внесосудистое русло развивается некроз тканей. Датктиномицин повышает чувствительность тканей к радиации: развивается воспаление на местах, предшествовавшей радиационной терапии.

ДОКСОРУБИЦИН И ДАУНОРУБИЦИН.

Антрациклиновые антибиотики.

ДЕЙСТВИЕ. Максимальное в фазе удвоения ДНК (S-фаза).

МЕХАНИЗМ:

1. Включаются в ДНК. Блокируют синтез ДНК и РНК.

2. Связываются с мембранами клеток с повреждением процессов трансмембранного транспорта;

Рис. 33.6

3. Стимулируют образование радикалов кислорода. Последние повреждают ДНК.

Ткани с высокой активностью супероксиддисмутазы защищены. Опухоли, а также сердце, обладают низкой активностью супероксиддисмутазы. Кроме того, в сердце недостаточно активная и каталаза. Поэтому, перекись водорода не разрушается. Следствием вышеизложенного является развитие необратимой кардиотоксичности доксорубицина. У даунорубицина кардиотоксичность менее тяжелая и является обратимой.

УСТОЙЧИВОСТЬ. Развивается за счет:

1) Снижения внутриклеточного накопления цитостатиков;

2) Увеличения скорости их удаления из клетки транспортным гликопротеином;

3) Снижения активности цитохром Р450 редуктазы

4) Репарации ДНК.

ПРИМЕНЕНИЕ. ДОКСОРУБИЦИН: Лечение карцином и сарком (например, острого лимфолейкоза, рака молочной железы и легкого, болезни Ходжкина).

ФАРМАКОЛОГИЯ.

Оба антибиотика вводят в вену.

Попадание за пределы сосудистого русла приводит к некрозу тканей. Связываются с белками плазмы и тканей. Не проникают в ЦНС.

СУДЬБА. Метаболизируются до продуктов, которые так же цитотоксичны. Печень (через желчь) – основной путь экскреции. У больных с нарушениями функции печени дозу необходимо снизить. Некоторая часть удаляется почками, но у больных с недостаточной функцией почек, дозу не изменяют. Окрашивают мочу в красный цвет.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Необратимая дозозависимая кардиотоксичность, обратимое угнетение костного мозга, стоматиты и расстройства ЖКТ. Выраженное выпадение волос. Облучение грудной клетки повышает риск развития кардиотоксичности.

Рис. 33.7

БЛЕОМИЦИН.

Смесь медь-содержащих гликопептидов. Вызывают разрыв ДНК с помощью окислительных процессов. Образуется комплекс БЛЕОМИЦИН – Fe (II) – ДНК. Свободные электроны взаимодействуют с кислородом с образованием супероксидных или гидроксильных радикалов. Они атакуют фосфодиэфирные связи, приводя к разрывам ДНК и хромосомным аберрациям.

БЛЕОМИЦИН блокирует фазу G₂ клеточного цикла (фаза синтеза компонентов для деления клетки).

УСТОЙЧИВОСТЬ. Репарация ДНК.

ПРИМЕНЕНИЕ. БЛЕОМИЦИН в комбинации с ВИНБЛАСТИНОМ и цисплатин – опухолях яичек. Положительные результаты регистрируются более чем в 90 % случаев. Эффективен также при лечении больных со сквамозно-клеточными карциномами и лимфомами.

ФАРМАКОЛОГИЯ.

БЛЕОМИЦИН эффективен при введении: под кожу, внутримышечно, внутривенно и в полости. Накапливается в эпителиальных органах: коже, легком, брюшине и лимфатической ткани.

СУДЬБА. Большая часть исходного антибиотика выводиться с мочой клубочковой фильтрацией в неизмененном виде. У больных с почечной недостаточностью необходимо снижать дозу.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Со стороны легких: от кашля и инфильтрации до потенциально смертельного фиброза. Другие эффекты: анафилактоидные реакции, лихорадка, поражение слизистых оболочек и выпадение волос. Часто развивается гипертрофия кожи и гиперпигментация ногтей.

ПЛИКАМИЦИН.

Нарушает функции ДНК.

ПЛИКАМИЦИН снижает концентрацию кальция в плазме у больных с гиперкациемией, особенно с опухолями костей.

Побочное действие: кровотечения, подавление костномозгового кроветворения, нарушение функции печени и почек.

АЛКИЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА.

Оказывают цитотоксическое действие путем связывания с различными клеточными образованиями. Алкилирование ДНК - решающая цитотоксическая реакция. Аналогичные эффекты вызывает ионизирующая радиация. Алкилирующие средства токсичны как для делящихся и покоящихся клеток. В большей степени – для быстро делящихся клеток. В комбинации с другими цитостатиками используются для лечения больных с солидными опухолями.

1. МЕХЛОРЕТАМИН (АЗОТИСТЫЙ ИПРИТ). Разработан во время первой мировой войны. Это боевое отравляющее вещество кожно-нарывного типа действия с периодом полужизни несколько минут. Вызывает тяжелую лимфоцитопению. Поэтому стали применять при лейкозах.

ДЕЙСТВИЕ. МЕХЛОРЕТАМИН транспортируется в клетку. Связывается с азотом гуанина ДНК.

Рис. 34.1

В последующем происходит перекрестное сшивание между спиралями ДНК. “Скрепкой” служит мехлоретамин. Образовавшийся комплекс: мехлоретамин – 2 молекулы гуанина “выпадает” из ДНК. Депуринация. Цепь ДНК разрывается. Вещество является мутагеном.

Реакции алкилирования могут случаться как в делящихся, так и в покоящихся клетках (поэтому мехлоретамин не специфичен к клеточному циклу). Пролиферирующие клетки более чувствительны, особенно в G и S фазах.

[Примечание. Быстроделящиеся клетки имеют меньше времени для репарации поврежденного участка ДНК, поэтому они более чувствительны к алкилирующим средствам.

УСТОЙЧИВОСТЬ: Широко распространена перекрестная устойчивость между алкилирующими средствами. Она обусловлена: 1) репарацией ДНК; 2) снижением проникновения цитостатика в ядро клетки.

ПРИМЕНЕНИЕ. МЕХЛОРЕТАМИН применяется для лечения солидных опухолей и болезни Ходжкина как часть МОПП режима (М-МЕХЛОРЕТАМИН, О-ОНКОВИН, (ВИНКРИСТИН) П-ПРЕДНИЗОН, П-ПРОКАРБАЗИН).

ФАРМАКОЛОГИЯ. МЕХЛОРЕТАМИН очень нестабилен; растворы готовят непосредственно перед введением. Вводят только в вену. Выход во внесосудистое русло может вызвать тяжелое повреждение тканей.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Тяжелая рвота центрального генеза. Подавление костного мозга ограничивает широкое применение. Угнетает иммунитет. Могут развиться вирусные инфекции (например, простой герпес).

2. Циклофосфамид.

ДЕЙСТВИЕ. ЦИКЛОФОСФАМИД гидроксилируется цитохромом P450. Затем подвергается расщеплению с образованием активного фосфорного иприта. Взаимодействие фосфорного иприта с ДНК приводит к образованию перекрестных сшивок между цепями ДНК с развитием цитотоксичности.

УСТОЙЧИВОСТЬ: 1) репарация ДНК; 2) снижение транспорта цитостати в клетку.

ПРИМЕНЕНИЕ. ЦИКЛОФОСФАМИД используется один или как часть схемы при лечении: 1) лимфомы Баркетта; 2) рака молочной железы и яичников, неходжкинской лимфомы, нефротического синдрома и ревматоидного артрита.

ФАРМАКОЛОГИЯ. В отличие от большинства алкилирующих средств, ЦИКЛОФОСФАМИД назначают через рот, поскольку является неактивным пролекарством и, поэтому, не обладает кожно-нарывным действием.

После гидроксилирования, предшественник активного фосфорного иприта транспортируется в ткани-мишени, где превращается в активный алкилирующий агент. Выведение: 1) с желчью; 2) с мочой путем клубочковой фильтрации.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Тошнота, рвота, понос, угнетение костного мозга. Геморрагические циститы (раздражение слизистой) могут привести к фиброзу мочевого пузыря. Обильное питье и стимуляция диуреза МАННИТОЛОМ, а также введение в мочевой пузырь N-АЦЕТИЛЦИСТЕИНА или MESNA (натрия -меркаптоэтана сульфонат), связывающих акролеин, ослабляют проявления токсичности.

С. НИТРОЗОМОЧЕВИНЫ: кармустин и ломустин.

ЛОМУСТИН – метилированное производное КАРМУСТИНА.

ДЕЙСТВИЕ. Нитрозомочевины оказывают цитотоксическое действие по алкилирующему механизму, который приводит к ингибированию репликации ДНК, синтеза РНК и белков. Хотя они алкилируют и покоящиеся клетки, цитотоксичность выражена только по отношению к делящимся клеткам. Неделящиеся клетки имеют больше времени для репарации ДНК.

ФАРМАКОЛОГИЯ. ЛОМУСТИН назначают через рот.

Наиболее удивительное свойство этих цитостатиков – способность легко проникать в ЦНС, благодаря липофильности. Подвергаются интенсивному метаболизму. ФЕНОБАРБИТАЛ снижает их цитотоксичность через индукцию цитохрома P450, ответственного за их детоксикацию. Почки – основной путь выведения.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: метаболиты подавляют костномозговое кроветворение. Возможна нефротоксичность, коррелирующая с продолжительностью лечения; головокружение, атаксия.

Стрептозоцин – производное нитрозомочевины, которое специфически токсично к -клеткам островков Лангерганса. Используют для лечения инсулином. Может вызвать диабет и обратимое поражение почек.

ПРОКАРБАЗИН.

Механизм действия ингибирует синтез ДНК и РНК. Кроме того, при метаболизме ПРОКАРБАЗИНА образуется перекись водорода и формальдегид. Поэтому окислительные процессы с вовлечением свободных радикалов, могут быть ответственными за нарушение функции генома.

УСТОЙЧИВОСТЬ. Механизм неизвестен.

ПРИМЕНЕНИЕ. ПРОКАРБАЗИН используется для лечения болезни Ходжкина как часть схемы «МОПП» (М-МЕХЛОРЕТАМИН, О-ОНКОВИН, (ВИНКРИСТИН) П-ПРЕДНИЗОН, П-ПРОКАРБАЗИН).

ФАРМАКОЛОГИЯ. ПРОКАРБАЗИН быстро распределяется между плазмой и ликвором после орального или парентерального применения. Окисляется до производных и перекиси водорода. Метаболиты и исходный цитостатик выводятся почками.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Тошнота, рвота, понос, подавление костномозгового кроветворения, расстройства психики).

ЦИСПЛАТИН и КАРБОПЛАТИН.

ЦИСПЛАТИН обладает синергичной цитотоксичностью с радиоактивным облучением и другими химиотерапевтическими средствами. Карбоплатин менее токсичен.

ДЕЙСТВИЕ.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ – см. мехлоретамин. ЦИСПЛАТИН также связывается с белками и SH-группами. Цитотоксическое действие проявляться во всех стадиях клеточного цикла, но клетки наиболее чувствительны в G₁ и S фазах.

УСТОЙЧИВОСТЬ: репарация ДНК.

ПРИМЕНЕНИЕ. ЦИСПЛАТИН применяется для лечения солидных опухолей: метастатическая карцинома яичек (в комбинации с ВИНБЛАСТИНОМ и БЛЕОМИЦИНОМ), карцинома яичника (в комбинации с ЦИКЛОФОСФАМИДОМ) и самостоятельно при карциноме мочевого пузыря, легкого.

ФАРМАКОЛОГИЯ. ЦИСПЛАТИН вводят внутривенно в солевом растворе. Около 90 % связывается с белками плазмы, накапливается в печени, почках, кишечнике, яичнике. Не проникает в ликвор. Основной путь экскреции – с мочой.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ.

Тяжелая, периодически возникающая, рвота встречается через 1 час после введения и может продолжаться до 5-и дней. Основная проблема – дозозависимая нефротоксичность, которая может быть ослаблена интенсивной гидратацией и форсированием диуреза МАННИТОЛОМ. Поражаются дистальные канальцы и собирательные протоки. Обычно развивается сопутствующая гипомагниемия и гипокальциемия. Необходима коррекция электролитами. Другие проявления токсичности: выпадение волос, подавление костного мозга, ото- и нейротоксичность (парестезии, утрата тактильной чувствительности, реакции сверхчувствительности от покраснения кожи до анафилаксии). Больные, получающие аминогликозидные антибиотики в большей степени подвержены риску развития нефро- и ототоксичности.

АСПАРАГИНАЗА.

L - Аспарагиназа – катализирует дезаминирование аспарагина до аспартата и аммиака. Выделяют из бактерий.

ДЕЙСТВИЕ.

Рис. 34.2

Некоторые опухолевые клетки производят мало аспарагина и нуждаются в избыточных количествах этой аминокислоты для поддержания своего роста и функции. L – Аспарагиназа гидролизует аспарагин крови и, поэтому, лишает опухолевые клетки этой аминокислоты, необходимой для синтеза белков.

УСТОЙЧИВОСТЬ. Обусловлена сниженной способностью опухолевых клеток синтезировать аспарагин.

ПРИМЕНЕНИЕ. L – Аспарагиназу применяют для лечения острого лимфолейкоза у детей в комбинации с винкристином и преднизолоном.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Фермент вводят внутривенно или в мышцу, поскольку разрушается ферментами желудка.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Реакции сверчувствительности на чужеродный белок; снижение факторов свертывания крови; нарушения функции печени, панкреатиты. Судороги и кома.

ВЕЩЕСТВА, ПОВРЕЖДАЮЩИЕ МИТОТИЧЕСКОЕ ВЕРЕТЕНО.

Митотическое веретено – часть цитоскелета. Содержит систему микротрубочек, необходимых для полного разделения ДНК в две дочерние клетки.

Рис. 34.3

ВИНКРИСТИН И ВИНБЛАСТИН. Алканоиды барвинка.

ДЕЙСТВИЕ. Убивают клетки в М-фазе, блокируют митоз в метафазе. Связываются с белком тубулином микротрубочек, разрушают аппарат веретена и остановку сборки белков цитоскелета. Их связывание вызывает деполимеризацию микротрубочек. Блокируется отделение хромосом и пролиферация клеток.

УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивые клетки обладают повышенной способностью связывать ВИНБЛАСТИН р-гликопротеином, который отсутствует у клеток, чувствительных к цитостатикам. Белок ответственнен за удаление ВИНКРИСТИНА и ВИНБЛАСТИНА из устойчивых опухолевых клеток.

ПРИМЕНЕНИЕ. Хотя ВИНКРИСТИН и ВИНБЛАСТИН по строению очень похожи, их показания различны. Назначают в комбинации с другими цитостатиками. ВИНКРИСТИН: у детей с опухолью Вильмса, саркомой мягких тканей Эвинга, болезьнью Ходжкина и при других быстро пролиферирующих опухолях. [Примечание: ВИНКРИСТИН входит в МОПП-схему для лечения болезни Ходжкина: М-МЕХЛОРЕТАМИН; О-ОНКОВИН (винкристин), П-ПРЕДНИЗОЛОН; П-ПРОКАРБАЗИН]. ВИНБЛАСТИН назначается с БЛЕОМИЦИНОМ и ЦИСПЛАТИН для лечения метастатической формы карциномы яичек.

ФАРМАКОЛОГИЯ.

Внутривенное введение ВИНКРИСТИНА или ВИНБЛАСТИНА приводит к быстрым цитотоксическим эффектам и деструкции опухолевых клеток. Это сопровождается высвобождением и деградацией пуринов с образованием мочевой кислоты и последующей гиперурикемией. Их устраняют введением ингибитора ксантиноксидазы – аллопуринола.

СУДЬБА. Вещества накапливаются в печени и выводятся с калом. У больных с нарушениями функции печени или с внепеченочным холестазом дозы снижают.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ. Оба цитостатика при попадании во внесосудистое пространство во время инъекции вызывают флебиты и целлюлиты. Встречается тошнота, рвота, понос. ВИНБЛАСТИН более сильный миелосупрессант. Периферическая нейропатия (парестезии, снижение рефлексов, «падающая ступня» и атаксия) характерны для ВИНКРИСТИНА.

ПАКЛИТАКСЕЛ. Получают из древесины тиса.

Специфичен к М-фазе. Паклитаксел обратимо связывается с тубулином, но, в отличие от алканоидов барвинка, способствует полимеризации и гиперстабилизации полимеризированных микротрубочек.

Рис. 34.3

Образованные в присутствии паклитаксела сверхстабильные микротрубочки нефункциональны, не происходит анафаза, что вызывает гибель клетки.

УСТОЙЧИВОСТЬ: 1) наличие р-гликопротеина, удаляющего цитостатик из клетки; 2) мутация структуры веретена.

ПРИМЕНЕНИЕ: рак яичника и метастатический рак молочной железы; мелкоклеточный рак легкого, сквамозно-клеточная карцинома головы и шеи.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Паклитаксел вливают в вену очень медленно (3-4 часа). Печеночный метаболизм и билиарная экскреция – основные пути элиминации. У больных с нарушениями функции почек дозы не изменяют. Снижают у больных с нарушениями функции печени.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ.

Сверхчувствительность (затрудненное дыхание, крапивница, гипотония). Поэтому больным, получающим паклитаксел, предварительно назначают дексаметазон, дифенгидрамин, Н₂ –блокаторы.

Нейтропения – дозолимитированная токсичность паклитаксела. Лечение – колониестимулирующий фактор (филграстим).

Периферическая нейропатия, проходящая асимптомная брадикардия; облысение и понос.

ЭТОПОЗИД. Этопозид и его аналог тенипозид – полусинтетические производные растительного алкалоида подофиллотоксина. Блокируют клетки в поздней S- G₂ фазе клеточного цикла. Основная мишень – топоизомераза II. Связывание этопозида с комплексом топоизомераза – ДНК приводит к торможению клеточного цикла и задержке пролиферации клеток. Устойчивость к ингибиторам топоизомеразы обусловлена наличием мультилекарственного резистентного р-гликопротеина или мутацией фермента. Применение: лечение овсяно-клеточной карциномы легкого и устойчивой карциномы яичек. Вводят в вену или через рот. Хорошо связывается с белками плазмы и распределяется в организме, но плохо проникает в ЦНС. Метаболиты превращаются в глюкуронидные и сульфатные конъюгаты и выводятся с мочой. Дозолимитированное угнетение костного мозга (преимущественно лейкопения) – основная токсичность обоих лекарств. Другие проявления токсичности: выпадение волос, анафилактические реакции, тошнота и рвота. При быстром введении возможна гипотония.

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И АНТАГОНИСТЫ.

ГОРМОНЫ.

Контролируют пролиферацию молочных желез, простат и других тканей. Для гормона, обладающего действием на клетку, необходимо, чтобы клетка содержала специфичные для него рецепторы. ПРЕДНИЗОЛОН или ТАМОКСИФЕН. Физиологические антагонисты процессов, необходимых для пролиферации клеток.

ПРЕДНИЗОЛОН.

Сильнодействующий синтетический противовоспалительный кортикостероид с меньшей минералокортикоидной активностью, чем у КОРТИЗОЛА. Его использование для лечения лимфом основывается на наблюдениях, что у больных с Кушингоидным синдромом наблюдается лимфоцитопения и снижение лимфоидной массы. Это результат действия кортикостероида на образование и распределение лимфоцитов (например, их движение из сосудистого русла в лимфоидную ткань).

ДЕЙСТВИЕ. Стероид связывается с рецептором, который запускает синтез специфических белков.

Рис. 34.4

Механизм его лимфоцитопенического действия после взаимодействия с ДНК пока еще не установлен. Может запускать апоптоз (гибель клеток). Действует даже на покоящиеся клетки.

УСТОЙЧИВОСТЬ. Связана: 1) с отсутствием рецептора или 2) со снижением степени сродства преднизолона к рецептору.

ПРИМЕНЕНИЕ. Для вызывания ремиссии у больных с острым лейкозом; лечение астмы.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: кушингоидный синдром, иммунодепрессия, катаракта, остеопороз, пептические язвы, гипертония, диабет.

ИНГИБИТОРЫ БИОСИНТЕЗА КОРТИКОСТЕРОИДОВ.

АМИНОГЛЮТЕТИМИД. Препарат второй линии лечения метастатического рака молочной железы. Ингибирует: 1) синтез в надпочечниках прегненолона из холестерола и 2) вненадпочечниковую ароматазу, ответственную за синтез эстрогенов из андростендиола. Аминоглютетимид назначают через рот и он метаболизируется системой цитохрома P450 до неактивных метаболитов. Поскольку индуцирует эту систему, его собственный метаболизм ускоряется, а также ускоряется метаболизм дексаметазона, теофиллина и дигоксина. Аминоглютетимид вызывает преходящую депрессию ЦНС и пятнистонапулезное покраснение кожи.

АНДРОГЕНЫ.

ДРОСТАНОЛОН. По строению и действию напоминает тестостерон. Назначают: при раке молочной железы с метастазами женщинам с сохраненным менструальным циклом, а также с климаксом менее 5 лет. Более эффективен при получении или удалении яичников.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: гиперкальциемия, гепатит, вирулизация.

АНТАГОНИСТЫ АНДРОГЕНОВ.

ЛЕУПРОЛИД и ГОЗЕРЕЛИН – аналоги и гонадотропинрелизинг гормона. Ингибируют высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов и, поэтому, снижают синтез андрогенов. Эффективны при метастатическом раке простаты. Нежелательные эффекты минимальны. Разработана депо форма препаратов, позволяющая вводить их 1 раз в месяц.

ФЛУТАМИД – синтетический нестероидный антиандроген, используемый для лечения рака простаты. Метаболизируется до активного гидроксипроизводного, который блокирует рецепторы андрогенов.

Флутамид блокирует ингибирующий эффект тестостерона на секрецию гонадотропина, вызывая повышение в плазме уровня лютеинизирующего гормона. Флутамид чаще вводят в комбинации с леупролидом или гозерелином.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: гинекомастия и расстройства ЖКТ.