297 – 306; 432 – 433

297

32. ГВИНОЛОНЫ, АНТИСЕПТИКИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ СРЕДСТВА.

1. ОБЗОР.

В этой главе описаны противомикробные средства, имеющие специфическое применение, например, ИЗОНИАЗИД используется для лечения туберкулёза. Другие лекарства, рассматриваемые в этой главе, такие как ЦИПРОФЛОКСАЦИН и РИФАМПИН используются для лечения более чем одного определённого заболевания (рис. 32.1)

2. ГВИНОЛОНЫ.

Старое лекарство – НАЛИДИКСИНОВАЯ КИСЛОТА и новый ФЛУОРОГВИНОЛОНА НАФЛОКСАЦИН предназначены, главным образом, для лечения возвратных инфекций мочевыводящих путей (стр. 300). Другой флуорогвинолон – ЦИПРОФЛОКСАЦИН эффективен не только для лечения инфекций мочевыводящих путей, но так же и системных бактериальных инфекций. Гвинолоны бактерицидны, но они не эффективны против анаэробов.

А. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Гвинолоны уникально ингибируют репликацию бактериальной ДНК, взаимодействуя с ДНК-гидразой (топоизомераза II) в период роста и размножения бактерий. [Примечание. Топоизомеразы – ферменты, которые изменяют конфигурацию или топологию ДНК без изменения первичной структуры¹]. Поскольку ДНК-гидраза является отчётливой мишенью для антимикробного лечения, перекрёстная устойчивость к другим, более часто используемым противомикробным средствам, редкая.

В. ПРОТИВОМИКРОБНЫЙ СПЕКТР.

НАЛИДИКСИНОВАЯ КИСЛОТА эффективна против большинства Грамотрицательных бактерий, которые наиболее часто вызывают инфекции мочевыводящих путей, в то время как большинство Грамположительных микроорганизмов устойчивы.

298

2. НАРФЛОКСАЦИН более сильнодействующий, чем НАЛИДИКСИНОВАЯ КИСЛОТА и эффективен против Грамотрицательных (включая Pseudomonas aeruginosa) и Грамположительных микроорганизмов. Он полезен в лечении осложнённых и не осложнённых инфекций мочевыводящих путей и простатитов.

3. ЦИПРОФЛОКСАЦИН более сильнодействующий, чем НАРФЛОКСАЦИН и обладает сходным противомикробным спектром (рис. 32.2).

299

298

Уровни в плазме достигаются эффективные против инфекций, за исключением энтерококковой и пневмококковой инфекций. ЦИПРОФЛОКСАЦИН особенно полезен для лечения инфекций, вызванных многими устойчивыми бактериями, включая многие энтеробактерии и Грамотрицательные бациллы.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН – альтернатива более токсичных лекарств, таких, как аминогликозиды или лекарства, которым требуется парентеральное введение (например, пенициллины расширяющегося спектра и цефалоспорины).

С. УСТОЙЧИВОСТЬ.

1. НАЛИДИКСИЛОВАЯ КИСЛОТА. Клиническая польза лекарства лимитирована, поскольку быстро появляются устойчивые штаммы. Устойчивость, которая связана с бактериальной хромосомой, а не с плазмидой. Поэтому быстрый перенос устойчивости не является проблемой. Устойчивость может быть обусловлена повреждением субъединицы А ДНК-гидразы или снижением проницаемости клеток к лекарству.

2. НОРФЛОКСАЦИН и ЦИПРОФЛОКСАЦИН. Эти лекарства демонстрируют низкую частоту развития устойчивых микроорганизмов. Микроорганизмы, которые первоначально только погранично чувствительные (например, Pseudomonas aeruginosa и Streptococcus pneumoniae) имеют потенциал для развития клинически значимой устойчивости.

Д. ФАРМАКОЛОГИЯ.

1. ВСАСЫВАНИЕ. Не смотря на их структурное сходство, имеются различия в фармакокинетике гвинолонов. НАЛИДИКСИЛОВАЯ КИСЛОТА и ЦИПРОФЛОКСАЦИН хорошо всасываются после приёма через рот, в то время как всасывается только 30 – 40 % оральной дозы НОРФЛОКСАЦИНА. Внутривенное введение ЦИПРОФЛОКСАЦИНА теперь возможно.

2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. Уровень в плазме свободной НАЛИДИКСИЛОВОЙ КИСЛОТЫ и НОРФЛОКСАЦИНА достаточен для лечения системных инфекций. НАЛИДИКСИЛОВАЯ КИСЛОТА плохо распределяется в организме, ЦИПРОФЛОКСАЦИН и НОРФЛОКСАЦИН хорошо распределяются в тканях и жидкостях тела. Концентрация НАЛИДИКСИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, достигаемая в моче, в 10 – 20 раз выше, чем в плазме.

3. МЕТАБОЛИЗМ. НАЛИДИКСИЛОВАЯ КИСЛОТА подвергается метаболизму в более сильнодействующий гидроксилированный продукт – 7-гидроксиналидиксиловую кислоту, которая обуславливает её бактерицидное действие. НОРФЛОКСАЦИН и ЦИПРОФЛОКСАЦИН метаболизируются до соединений со слабой противомикробной активностью.

4. ЭКСКРЕЦИЯ. Исходное лекарство и его метаболиты экскретируются с мочой. Заболевания почек удлиняют период полужизни каждого лекарства. НОРФЛОКСАЦИН и ЦИПРОФЛОКСАЦИН частично экскретируются с желчью и этот путь чрезвычайно важен при заболеваниях почек.

299

Е. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ К НАЛИДИКСИЛОВОЙ КИСЛОТЕ.

Нежелательные эффекты НАЛИДИКСИЛОВОЙ КИСЛОТЫ включают тошноту, рвоту и боли в области живота. Кроме того, могут встречаться такие реакции, как мелкоточечная сыпь, фоточувствительность и лихорадка. Функция печени может нарушаться, если лечение продолжается дольше, чем 2 недели. Проблемы с ЦНС: от головной боли и недомогания до расстройств зрения – редкие.

F. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ НОРФЛОКСАЦИНА и ЦИПРОФЛОКСАЦИНА.

Токсичность, сходная с таковой для НАЛИДИКСИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, была показана для НОРФЛОКСАЦИНА и ЦИПРОФЛОКСАЦИНА.

1. ПРОБЛЕМЫ СО СТОРОНЫ ЦНС. Большинство известных побочных эффектов: тошнота, головная боль и головокружение или lightheadedness. Поэтому, больные с расстройствами со стороны ЦНС должны с осторожностью принимать эти лекарства.

2. НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ. Кристалурия отмечается у больных, получавших чрезмерные дозы (в 3 – 4 раза выше нормы).

3. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. Лекарств необходимо избегать при беременности или детям меньше 8 лет, поскольку токсичность по отношению к хрящам была показана у неполовозрелых экспериментальных животных.

300

3. АНТИСЕПТИКИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ.

А. ПРИЧИНЫ И ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ.

1. НАИБОЛЕЕ ЧАСТЫЕ ПРИЧИНЫ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ. Инфекции мочевыводящих путей наиболее часто встречаются у старых людей, а также у молодых женщин. Около 2/3 не осложнённых инфекций мочевыводящих путей вызваны Escherichia coli; другие частые причины инфекций включают Klebsiella pnaeumoniae и Proteus mirabilis.

2. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ. Наиболее часто используемые агенты для лечения не осложнённых инфекций мочевыводящих путей включают: СУЛЬФИЗОКСАЗОЛ (с. 266), ТРИМЕТОПРИМ-СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ (С. 269), АМОКСИЦИЛЛИН (с. 276) или ТЕТРАЦИКЛИН (с. 285 и рисунок 32.3).

В дополнение, инфекции мочевыводящих путей, можно лечить какой – ни будь одной группой агентов, включая МЕТЕНАМИН, НАЛИДИКСИЛОВУЮ КИСЛОТУ и НИТРОФУРАНТОИН, которые ограничивают эту клиническую проблему. Последние лекарства не достигают антибактериальных уровней в кровотоке, но, поскольку они накапливаются в моче, микроорганизмы в этом месте могут быть эффективно истреблены.

В. МЕТЕНАМИН.

1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Для проявления действия МЕТЕНАМИН должен разложиться в кислой среде мочи (рН 5.5) или ниже с образованием формальдегида, который токсичен для большинства бактерий (рисунок 32.4).

301

Реакция медленная, необходимо 3 часа для распада 90% вещества. Устойчивость бактерий к формальдегиду не развивается. [Примечание. МЕТЕНАМИН часто сочетают со слабой кислотой, такой, как МАНДЕЛОВАЯ КИСЛОТА, которая снижает рН мочи.

2. ПРОТИВОМИКРОБНЫЙ СПЕКТР. МЕТЕНАМИН первоначально использовали для длительного сдерживающего лечения. Расщепляющие мочевину бактерии, подщелачивающие мочу, такие, как proteus, обычно устойчивы к действию МЕТЕНАМИНА (с. 267).

3. ФАРМАКОЛОГИЯ.

А. ВВЕДЕНИЕ. МЕТЕНАМИН принимают через рот. В дополнение к формальдегиду, образуется аммонийный ион. Поскольку в печени аммоний быстро метаболизируется с образованием мочевины, МЕТЕНАМИН противопоказан больным с печёночной недостаточностью. Более того, повышенные уровни циркулирующих ионов аммония токсичны для ЦНС.

В. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭКСКРЕЦИЯ. МЕТЕНАМИН распределяется в жидкостях организма, но не распадается при рН 7.4; поэтому системная токсичность не проявляется. Лекарство выводится с мочой.

4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты включают расстройства со стороны ЖКТ. При применении высоких доз могут развиться альбуминурия, гематурия и покраснение. МЕТЕНАМИНА МАНДЕЛАТ противопоказан для лечения больных с почечной недостаточностью, поскольку МАНДЕЛОВАЯ КИСЛОТА может выпадать в осадок. Сульфонамиды взаимодействуют с формальдегидом и не должны использоваться совместно с МЕТЕНАМИНОМ.

301

С. НИТРОФУРОНТОИН.

НИТРОФУРАНТОИН реже используется для лечения инфекций мочевыводящих путей, поскольку он обладает узким противомикробным спектром и токсичен.

1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Чувствительные бактерии восстанавливают лекарство до активного агента, который ингибирует различные ферменты и повреждает ДНК. Активность выше в мочевой кислоте.

2. ПРОТИВОМИКРОБНЫЙ СПЕКТР. Лекарство бактеристатично. Оно полезно против Escherichia coli, но другие распространённые Грамотрицательные бактерии мочевыводящих путей могут быть устойчивы. Грамположительные кокки чувствительны.

3. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость наследственная. Она обусловлена не способностью восстанавливать нитрогруппу в присутствии кислорода. Устойчивость не развивается во время лечения.

4. ФАРМАКОЛОГИЯ. Всасывание после приёма через рот полное. Лекарство быстро выводится путём клубочковой фильтрации. Наличие лекарства окрашивает мочу в коричневый цвет.

5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

А. РАССТРОЙСТВА ЖКТ. Эти побочные эффекты включают тошноту, рвоту и понос. Макрокристаллическая форма лучше переносится. Приём с пищей или молоком облегчает эти симптомы.

В. ОСТРЫЕ ПНЕВМОНИТЫ. Это серьёзные осложнения. Другие лёгочные эффекты, такие, как интерстициальный фиброз, могут встречаться у больных при длительном лечении.

С. НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ. Могут развиться неврологические побочные эффекты, такие, как головокружение, нистагм и полиневропатии с демиелинизацией (падающая нога).

Д. ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ. Лекарство противопоказано больным с недостаточностью глюкозо 6-фосфатдегидрогеназы, новорождённым и беременным женщинам.

4. Химиотерапия туберкулёза

Mycobacterium tuberculosis – одна из многих микобактерий, которая может приводить к серьёзным инфекциям лёгких, а также мочеполового тракта, скелета и мозговых оболочек. Туберкулёз в США встречается главным образом среди больных СПИДом и бездомных (рисунок 32.5).

Лечение туберкулёза, так же, как и других микобактериальных инфекций является серьёзной проблемой. Микроорганизм растёт медленно и, поэтому, заболевание должно лечиться более двух лет. Согласие больного и токсичность лекарства, – важные условия. Поскольку устойчивые штаммы микроорганизмов появляются в период лечения, используется множественная лекарственная терапия для избежания развития устойчивости. ИЗОНИАЗИД,

302

РИФАМПИН, ЭТАМБУТОЛ, СТРЕПТОМИЦИН и ПИРАЗИНАМИД – основные или так называемые лекарства ”первой линии’’, поскольку они эффективны и в приемлемой степени не токсичны.

А. ИЗОНИАЗИД.

1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

ИЗОНИАЗИД обладает способностью ингибировать синтез миколовых кислот, которые уникальны для клеточной оболочки микобактерий. Миколовые кислоты обеспечивают кислотоустойчивость микобактерий. Это свойство снижается после воздействия ИЗОНИАЗИДОМ.

2. ПРОТИВОМИКРОБНЫЙ СПЕКТР. Для бациллы в стационарной фазе лекарство бактеристатично, но для быстро делящихся микроорганизмов он бактерициден. ИЗОНИАЗИД специфичен для подавления роста Mycobacterium tuberculosis, хотя Mycobacterium kansasii может быть также чувствительной к воздействию ИЗОНИАЗИДОМ.

3. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость связана с конститутивной неспособностью микроорганизмов накапливать лекарство. Не возможна перекрёстная устойчивость между ИЗОНИАЗИДОМ и другими туберкулостатичными лекарствами.

4. ФАРМАКОЛОГИЯ.

А. ВВЕДЕНИЕ. Лекарство легко всасывается при приёме через рот. Всасывание нарушается, если оно принимается с алюминий – содержащими антацидами.

В. СУДЬБА. ИЗОНИАЗИД проникает во все жидкости организма, клетки и творожистый материал больных туберкулёзом, но уровни в ЦНС более низкие, чем в плазме. Инфицированные ткани имеют тенденцию к удержанию лекарства более долгое время. ИЗОНИАЗИД легко проникает в клетки хозяина и эффективен против бацилл, растущих внутри клеток.

С. МЕТАБОЛИЗМ. ИЗОНИАЗИД подвергается N-ацетилированию и гидролизу с образованием неактивных продуктов. Ацетилирование генетически предопределено. Быстрые ацетиляторы являются носителями аутосомной доминанты. Бимодальное распределение объясняется быстрым и медленным ацетилированием (рисунок 32.6).

Д. ВЫВЕДЕНИЕ. Выведение осуществляется клубочковой фильтрацией, преимущественно в виде метаболитов. Медленные ацетиляторы экскретируют, в основном, исходное соединение. Угнетение функции почек приводит к накоплению лекарства, преимущественно у медленных ацетиляторов.

5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Частота нежелательных эффектов довольно низкая. Она связана с длительным применением.

А. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ НЕВРИТЫ. Периферические невриты (парестезии) – наиболее частые нежелательные эффекты. Они являются следствием недостаточности пиридоксаля, вызванной химической комбинацией ИЗОНИАЗИДА с пиридоксалем. Производное не обладает витаминной активностью (рисунок 32.7).

303

302

Недостаточность устраняется дополнительным введением ПИРИДОКСИНА (ВИТАМИН В₆). [Примечание. В молоке кормящих женщин ИЗОНИАЗИД может достигать уровней, достаточных для вызывания недостаточности пиридоксина у младенцев, исключаемой дополнительным приёмом витамина матерью].

303

В. ГЕПАТИТ. Это наиболее тяжёлый побочный эффект, связанный с приёмом ИЗОНИАЗИДА.

С. СВЕРХЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ. Эти реакции включают покраснение и лихорадку.

Д. ИДИОСИНКРАТИЧЕСКАЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ. Это нежелательный побочный эффект, который может быть смертельным. Его частота возрастает среди больных с увеличением возраста или получающих РИФАМПИН, а так же среди тех, кто ежедневно принимает алкоголь.

Е. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ. ИЗОНИАЗИД может потенцировать нежелательные эффекты ФЕНИТОИНА (например, нистагм, атаксия, с. 147), поскольку ИЗОНИАЗИД ингибирует метаболизм ФЕНИТОИНА. Медленные ацетиляторы особенно подвержены риску.

F. ДРУГИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ. Эти нежелательные эффекты включают умственные расстройства, судороги у больных, предрасположенных к припадкам и невриты глазного нерва.

В. РИФАМПИН.

РИФАМПИН обладает более широким спектром противомикробной активности, чем ИЗОНИАЗИД и нашёл применение в лечении других бактериальных инфекций. Поскольку во время лечения быстро появляются устойчивые штаммы, он никогда не применяется как один агент для лечения туберкулёза.

1. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. РИФАМПИН взаимодействует с -субъединицей бактериальной ДНК – зависимой РНК-полимеразой. Он ингибирует синтез РНК путём супрессии стадии инициации. Лекарство специфично против прокариотов.

2. АНТИМИКРОБНЫЙ СПЕКТР. РИФАМПИН бактерициден как для внутриклеточных, так и для внеклеточных микобактерий, включая Mycobacterium tuberculosis, атипичных микобактерий и Mycobacterium leprae. Он часто используется профилактически для членов семьи, находящихся в контакте с болеющим менингитом, вызванным менингококком или Haemophilus influenzae.

3. УСТОЙЧИВОСТЬ. Устойчивость обусловлена изменением сродства ДНК-зависимой РНК-полимеразы к лекарству.

4. ФАРМАКОЛОГИЯ.

А. ВСАСЫВАНИЕ. Всасывание после приёма через рот адекватное.

В. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. Распределение осуществляется во всех жидкостях организма. Адекватные уровни достигаются в ликворе даже в отсутствие воспаления. Лекарство проникает в печень и подвергается энтерогепатической циркуляции.

С. МЕТАБОЛИЗМ. Окислительное деацилирование катализируется печёночными оксидазами со смешанными функциями с образованием продукта, который сохраняет противотуберкулёзную активность. РИФАМПИН сам может индуцировать печёночные оксидазы со смешанными функциями, приводя к сокращению собственного периода полужизни.

304

Д. ЭКСКРЕЦИЯ. Элиминация исходного соединения осуществляется с желчью в кал и мочу. Моча, кал и другие секреты приобретают оранжево – красный цвет, о чём больные должны бать предупреждены.

5. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Тошнота и рвота, покраснение и лихорадка случаются часто.

В. ЖЕЛТУХА. Лекарство должно использоваться благоразумно у больных с поражениями печени, поскольку желтуха встречается редко.

С. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ. Поскольку РИФАМПИН может индуцировать цитохром Р450, он может уменьшать период полужизни других лекарств, которые принимаются совместно и метаболизируются этой системой (c. 12). Это может привести к увеличению доз, необходимых для этих агентов.

С. ПИРАЗИНАМИД.

ПИРАЗИНАМИД – оральный эффективный бактерицидный противотуберкулёзный агент, используемый для кратковременного лечения вместе с ИЗОНИАЗИДОМ и РИФАМПИНОМ. Он бактерициден по отношению к активно делящимся микроорганизмам. Распределяется в организме и подвергается интенсивному метаболизму. Примерно у 1 – 5 % больных, получавших ИЗОНИАЗИД, РИФАМПИН и ПИРАЗИНАМИД может развиться нарушение функции печени, также может случаться задержка уратов, что иногда приводит к развитию приступа подагры у предрасположенных людей.