ЛЕКЦИЯ 32
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
План лекции.
100. Противовирусные средства.
- определение
- классификация
- механизм действия
- применение при различных локализациях вирусной инфекции.
ЛЕКЦИЯ 32
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
100. Противовирусные средства.
ОБЗОР.
Вирусы – внутриклеточные паразиты. На них не влияют противомикробные средства. При размножении вирус использует метаболические процессы хозяина. Лекарства, избирательно блокирующие деление вируса, оказывают неблагоприятное действие на клетки хозяина. Однако, некоторые противовирусные средства специфичны по отношению к вирусам. Они эффективны и мало токсичны.
Стадии вирусной инфекции (рис. 32.1).
стадия. Связывание вируса с клеткой человека. Образование эндосомы и поглощение вируса клеткой с помощью эндоцитоза. Подкисление эндосомы и потеря белковой оболочки вируса (“раздевание”). Вхождение РНК вируса в клетку человека.
стадия. Образование ДНК-копии вирусной РНК. Встраивание ДНК вируса в ДНК клетки человека. Синтез ДНК вируса.
стадия. Синтез ранних белков вируса.
стадия. Синтез конечных белков вируса путем протеолитического расщепления ранних белков на фрагменты.
стадия. Сборка из нуклеиновой кислоты и конечных белков из которых строятся оболочки вируса.
стадия. Выход вируса из клетки человека.
100. Противовирусные средства. Определение.
100. Классификация (рис. 32.2).
100. Механизм действия противовирусных средств.
1-я стадия вирусной инфекции. Вхождение нуклеиновой кислоты вируса в клетку хозяина. Блокируют: амантадин, замантадин, интерфероны.
2-я стадия вирусной инфекции – синтез нуклеиновой кислоты вируса клеткой хозяина. Блокируют: рибавирин, ацикловир, ганцикловир, фамцикловир, фоскарнет, трифлуридин, видарабин, зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, зальцитабин.
3-я стадия вирусной инфекции - синтез ранних белков вируса клеткой хозяина средств нет.
4-я стадия вирусной инфекции – синтез конечных белков вируса клеткой хозяина. Блокируют: саквинавир, ритонавр, индинавир.
5-я стадия вирусной инфекции - сборка вируса из нуклеиновой кислоты и конечных белков, которые используются для образования оболочки вируса. Блокирует рифампин.
6-я стадия вирусной инфекции – выход вируса из клетки. Лекарств нет.
100. Применение при различной локализации вирусной инфекции.
Лечение вирусных инфекций дыхательных путей.
Вирусы дыхательных путей: 1) грипп типа А и 2) респираторный синцитиальный вирус.
При многих вирусных инфекциях симптомы заболевания появляются тогда, когда большинство вирусов уже подверглось делению. [Примечание. При бактериальных заболеваниях, симптомы обычно совпадают с размножением бактерий]. В этой поздней стадии вирусной инфекции вводят лекарства, которые блокируют деление вируса, но они мало эффективны.
Амантадин. Высоко эффективен для профилактики инфицирования гриппом А. Он так же используется для лечения болезни Паркинсона.
Механизм действия.
Амантадин действует на РНК-содержащие вирусы. Является слабым основанием и нейтрализует кислоту эндосомы. Вирус не способен терять оболочку и его нуклеиновая кислота не проникает в цитозоль клетки хозяина (рис. 32.1).
Устойчивость. Имеются устойчивые штаммы.
Противовирусный спектр. Вирус гриппа А. Эффективность – в 70 – 90 % прямо зависит от стадии инфекции. Эффективен в стадии размножения вируса. Амантадин не влияет на иммунный ответ вакцины против гриппа А и может вводиться вместе с вакцинацией. Особенно полезен больным с высоким риском инфицирования: 1) не получавшим вакцину или 2) в период эпидемии, 3) при контактах с заболевшим дома; 4) при распространении инфекции в замкнутых коллективах. У больных гриппом А амантадин уменьшает длительность и тяжесть симптомов, если лечение началось в первые 48 часов после инфицирования вирусом.
Фармакокинетика.
Всасывание и распределение. Амантадин хорошо всасывается при приёме через рот. Распределяется в организме и быстро проникает в ЦНС.
Судьба.
Амантадин медленно метаболизируется. Экскретируется с мочой и может накапливаться до токсических уровней у больных с нарушением функции почек или эклампсией.
Побочные эффекты: бессонница, головокружение и расстройства походки, возможны галлюцинации и судороги. Назначают с осторожностью больным с отклонениями психики, церебральным атеросклерозом, нарушением функции.
Ремантадин – аналог амантадина. Эффективен, как и амантадин, но не вызывает нарушений со стороны ЦНС, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер. Ремантадин используют с осторожностью у беременных женщин и кормящих матерей, поскольку обладает эмбриотоксичным и тератогенным действием у крыс.
Рибавирин. Эффективен против широкого спектра вирусов.
Механизм действия. Рибавирин вначале превращается до рибавиринтрифосфата. Последний оказывает противовирусное действие по одному или всем трём возможным механизмам: 1) снижая внутриклеточную концентрацию ГТФ; 2) ингибируя синтез mРНК; и 3) ингибируя функцию кодируемой вирусом РНК-полимеразы, необходимой для инициации и элонгации вирусных mРНК. [Примечание. Рино- и энтеровирусы, содержат заранее сформированную mРНК и не синтезируют её в клетке хозяина, они устойчивы к действию рибавирина].
Противовирусный спектр. Рибавирин используют для лечения новорождённых и маленьких детей, инфицированных тяжёлыми респираторными синцитиальными инфекциями. Эффективен при остром гепатите А; гриппе А и В. Рибавирин снижает смертность и инфицированность больных с лихорадкой Lassa. Не эффективен при бешенстве.
Фармакокинетика.
Пути введения: 1) оральный 2) внутривенный 3) в виде аэрозоля.
Распределение – во всех тканях, за исключением мозга. Выводится с мочой.
Побочное действие: дозо-зависимая преходящая анемия у больных лихорадкой Lassa. Возможна гипербилирубинемия. Аэрозоль – безопасная форма. Рибавирин противопоказан беременным из-за тератогенных эффектов у животных.
Лечение герпеса и цитомегаловирусных инфекций.
Цитомегаловирусные инфекции – это латентно текущие процессы различной локализации, диагностируемые серологически.
Вирус герпеса вызывает вирусный энцефалит, инфекции половых путей и других локализаций, которые особенно поражают новорожденных. Лекарства эффективные против вируса герпеса, оказывают свое действие в острой фазе инфекции и не эффективны в латентной фазе. Являются аналогами пуринов или пиримидинов и ингибируют синтез ДНК вируса.
Ацикловир (зовиракс).
Механизм действия (рис. 32.3).
Ацикловир
Тимидинкиназа вируса
Ациклогуанозин монофосфат
Ферменты хозяина
Ациклогуанозин тирфосфат
Блокада синтеза ДНК
вируса герпеса
Рис. 32.3 Механизм противовирусного действия ацикловира.
Ацикловир – аналог гуанина у которого отсутствует рибоза. Монофосфорилируется в клетке вируса герпеса вирусной тимидинкиназой. Монофосфатный аналог превращается до трифосфатных форм клетками хозяина. Трифосфат ацикловира внедряется в ДНК вируса, вызывая преждевременный обрыв цепи ДНК.