Лекция № 29 Противомикробные химиотерапевтические средства синтетического происхождения.
План лекции:
Сульфаниламидные препараты (определение, классификация, механизм и спектр действия, особенности фармакокинетики; применение, побочное действие).
Фармакологическая характеристика производных хинолина (8-оксихинолина и хинолонов разных поколений).
Побочные эффекты вышеуказанных групп препаратов, применение.
Фармакологическая характеристика производных нитрофурана, нитроимидазола и хиноксалина (механизм и спектр действия, побочные эффекты, применение).
Лекция № 29 Противомикробные химиотерапевтические средства синтетического происхождения.
Классификация
Рисунок 29.1
Сульфаниламидные препараты.
Определение. Это синтетические химиотерапевтические средства, производные сульфаниловой кислоты, способные подавлять рост грамположительных и грамотрицательных бактерий, некоторых простейших и патогенных грибов.
Классификация.
Рисунок 29.2
Спектр действия (рис. 29.3.1).
Фармакокинетика.
Введение. Большинство сульфаниламидов хорошо всасывается после назначения через рот. Сульфаниламиды применяемые только при заболеваниях ЖКТ плохо всасываются. Их применяют для лечения хронического воспаления кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).
Распределение. [Примечание].
Сульфаниламиды распределяются в водной фазе организма. Проникают через ГЭБ и плаценту. Частично связываются с альбумином.
Метаболизм. Ацетилируются и глюкуроконъюгируют. Метаболиты не обладают противомикробной активностью, но оказывают нефротоксическое действие. Выпадают в осадок в моче при нейтральной или кислой рН (кристалурия, образование «камней»).
Экскреция. Путём клубочковой фильтрации. Нарушения функции почек вызывает кумуляцию сульфаниломидов и их метаболитов Строение и механизм действия.
Механизм действия.
Рисунок 29.3.
Бактерии не могут усваивать фолиевую кислоту. Они синтезируют ее из ПАБК и птеридина. Человек не синтезирует фолиевую кислоту. Получает ее с пищей. Структура сульфаниламидов похожа на ПАБК. Они конкурируют с ней за дигидроптероатсинтетазу. Блокируется синтез бактериальной фолиевой кислоты. Рост бактерий останавливается.
Сульфаниламиды не влияют на бактерий, использующих готовую фолиевую кислоту, а также на клетки млекопитающих.
Устойчивость.
1. Повреждение дигидроптероатсинтетазы. Фермент имеет низкое сродство к сульфаниламидам. Поэтому сульфаниламиды становятся менее эффективным конкурентами ПАБК.
2. Увеличение скорости инактивации сульфаниламидов бактериями.
3. Увеличение скорости синтеза ПАБК путём селекции или мутации микроорганизмов.
Применение. Грам (+) палочками инфекции вызываемые.
Инфекции, вызываемые Грам (+) палочками.
1. Нокардиозы. Нокардия – актиномицет. Вызывает пневмонию и абсцессы мозга, особенно у иммунодифицитных или ослабленных больных.
Варианты лечения: 1) сульфадиазин, 2) тетрациклин, 3) сульфадиазин + ампициллин, 4) сульфадиазин + эритромицин.
Инфекции, вызываемые Грам (-) палочками.
Хронические инфекции мочевыводящих путей.
Наиболее частая причина – Escherichia coli.
Лечение. Ко-тримоксазол.
Инфекции, вызываемые хламидиями – Chlamidia trachoma.
Трахома. Возбудитель - Хламидия Трахома. Растет в клетках конъюктивы. Вызывает хроническое воспаление, рубцевание и слепоту. Это наиболее частая причина преждевременной слепоты в мире.
Лечение. Местно или парентерально сульфацетамид или тетрациклин.
Инфекции,вызываемые простейшими.
«Фанадор». Это сульфадоксин + пириметамин. Эффективен при малярии и токсоплазмозе.
Побочное действие.
Сверхчувствительность. лихорадка, эозинофилия, покраснение кожи и ангионевротический отёк. Встречаются часто при пероральном применении. Глазные капли и препараты для лечения ожогов безопасны. Редко вызывают синдром Стивенса – Джонсона. Это смертельная форма множественной эритемы, обусловленная повреждением кожи и слизистых.
2. ЖКТ. Тошнота, рвота.
3. Кристалурия. Ацетилированный метаболит. Сульфадиазина в кислой или нейтральной моче выпадает в осадок. Профилактика: щелочное питье. [Примечание. Сульфаметоксазол таким образом не обладает].
4. Нарушения кроветворения. Гемолитическая анемия (у больных с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), гранулоцитопения, тромбоцитопения.
5. Желтуха. Встречается у новорождённых. Механизм: сульфаниламиды вытесняют билирубин из центров связывания на альбумине.
6. Фотосенсибилизация.
Взаимодействия.
1. С оральными гипогликемическими средствами (толбутамид и др.) – усиление гипогликемического действия.
2. С неприятными антикоагулянтами (варфарин, бисигидроксикумарин и др) – кровотечения.
3. С противосудорожными средствами – усиление противосудорожного действия.
[Примечание. Сульфаниламиды вытесняют вышеперечисленные лекарства из центров связывания на альбумине. Их действие усиливается].
Противопоказания.
Сульфаниламиды противопоказаны больным, получающим метенамин. [Примечание. Метенамин в кислой моче распадается с образованием формальдегида, который является антисептиком мочевыводящих путей. Сульфаниламиды образуют комплекс с формальдегидом].
Характеристика отдельных препаратов.
Сульфаниламиды короткой продолжительности действия.
1. Сульфатиазол (норсульфазол). Применение. Вещество второй линии при пневмониях, менингите, сепсисе.
2. Сульфакарбамид (уросульфан). Применение. Инфекции мочевыводящих путей.
Сульфаниламиды средней продолжительности действия.
3. Сульфаметоксазол. Вещество второй линии для лечения инфекций мочевыводящих путей.
Спектр действия.
См. сульфаметоксазол. Однако, триметоприм в 20 – 50 раз более сильнодействующий.
Фармакокинетика.
Как у сульфаниламидов. Высокие концентрации достигаются в простатической жидкости. Деметилируется.
Механизм действия.
Активная форма фолата – тетрагидро фолат. Образуется при восстановлении дигидрофолата дигидрофолатредуктазой. Фермент ингибирует триметопримом. В результате фолатные коферменты не могут участвовать в синтезе пуринов, пиримидинов и аминокислот и, соответственно, ДНК, РНК, белков.
Обладает избирательной токсичностью: бактериальная редуктаза блокируется сильнее, чем фермент млекопитающих. [Примечание. Другие ингибиторы дигидрофолатредуктазы это: пириметамин (применяют в комбинации с сульфаниламидами при паразитарных инфекциях) и метотрексат (применяют при химиотерапии рака)].
Действие. Бактериостатическое.
Устойчивость.
Мутация дигидрофолатредуктазы (мало чувствительна к триметоприму).
Применение.
1. Самостоятельно. Острые инфекции мочевыводящих путей.
2. В комбинации с сульфаметоксазолом (см. ниже Ко-тримоксазол).
Побочное действие.
Недостаточность фолата (мегалобластическая анемия), лейкопения и гранулоцитопения. Профилактика: фолиевая кислота. [Примечание. Фолат не проникает в бактерию и, поэтому, не ослабляет противомикробное действие триметоприма].
Ко-тримоксазол.
Это триметоприм + сульфаметоксазол. Комбинация очень удачная, потому, что фармакокинетика и антимикробный спектр двух компонентов близкие.
Спектр действия.
Более широкий, чем у сульфаниламидов (рис. ).
Механизм действия.
Синергичная антибактериальная активность Ко-тримоксазола – результат ингибирования двух последовательных стадий синтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Сульфаметоксазол ингибирует включение ПАБК в фолиевую кислоту, а триметоприм блокирует восстановление дигидрофолата в тетрагидрофолат.
Ко-тримоксазол обладает более сильным антимикробным действием, чем равные количества его компонентов в отдельности (рис. 29.4).
Наиболее эффективное соотношение компонентов в плазме: 20 частей сульфаметоксазола + 1 часть триметоприма.
Устойчивость.
Устойчивость к комбинации триметоприм + сульфаметоксазол развивается реже, чем к каждому из лекарств в отдельности. Микроорганизм должен обладать устойчивость к обоим лекарствам одновременно.
Применение.
1. Инфекции мочевыводящих путей и простаты. Триметоприм накапливается в секрете влагалища и простаты. Высокоэффективен при остром гонорейном уретрите у мужчин и женщин, вызванном Neisseria gonorrhaeae. Эффективен при хронических и рецидивирующих простатитах и вагинитах, вызванных Escherichia coli u Proteus mirabilis
2. Инфекции ЖКТ, вызванные Salmonella typhi (сальмонеллёз) и Shigella (возбудитель микробной дизентерии). Ко-тримоксазол эффективен для санации переносчиков салмонелл и шигелл.
3. Инфекции органов дыхания, вызванные (Haemophilus influenzae), Legionella pneumophilia и Pneumocystis carinii). [Примечание Legionella pneumophilia поражает людей, живущих в закрытых помещениях (например, в казармах). Проникает через вентиляционные шахты. Пневмонии чаще протекают асимптомно. Pneumocystis carini. Простейшее вызывает вялотекущие пневмонии у детей и больных СПИДом. Смерть у иммунодефицитных больных, даже при лечении ко-тримоксазолом, составляет ≈ 50 %].
Некоторые инфекции мочевыводящих путей и их лечение (рис. 29.8).
Побочное действие.
1. Кожа. Кожные проявления очень часты. Могут быть тяжёлыми у старых больных.
2. ЖКТ. Тошнота, рвота, глосситы и стоматиты.
3. Кровь. Мегалобластическая анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Профилактика: фолиевая кислота.
4. У больных пневмоцистной пневмонией часто развивается лихорадка, покраснение кожи, понос, панцитопения.
Сульфадиазин. Применение.
В комбинации с пириметамином при токсоплазмозе, а также для лечения хлорохинустойчивых форм малярии, вызванной Plasmodium falciparum.
Сульфаниламиды длительного действия.
1. Сульфадиметоксин. Применение.
Пневмония, бронхит, ангина, гайморит, отит и др.
2. Сульфадоксин. Продается в комбинации с пириметамином, который ингибирует дигидрофолатредуктазу паразитов.
Применение: 1) малярия, вызванная устойчивым к хлорохину Plasmoodium falciparum; 2) токсоплазмоз; 3) профилактика и лечение пневмоцистной пневмонии у больных СПИДом.
3. Сульфален. Применение. См. сульфадиметоксин.
Сульфаниламиды, применяемые при заболеваниях ЖКТ.
Фталилсульфатиазол.
Применение. Дизентерия, колиты, гастроэнтероколиты, перед операциями на кишечнике (для профилактики осложнений).
Сульфагуанидин.
Применение. При носительстве дизентерии и брюшного тифа, перед операциями на кишечнике (для профилактики осложнений).
Сульфасалазин.
Применение. Язвенные колиты и очаговые энтериты.
Сульфаниламиды для наружного применения.
Серебра сульфадиазин и мафенид.
Применение. Для профилактики колонизации ожогов и ран.
Сульфацетамид и сульфадикрамид.
Применение. Инфекции глаз.
Рис. 29.5. Классификация производных 8-оксихинолина.
Действие.
Бактериостатическое.
Применение. Инфекции мочевыводящих путей.
Побочное действие. Диспептические расстройства.
Хинолоны.
Классификация.
Спектр действия на примере ципрофлоксацина (рис. ).
Фармакокинетика.
Всасывание. Налидиксовая кислота и ципрофлоксацин хорошо всасываются после приема через рот. Норфлоксацин – только 30-40%.
Распределение. Уровень в плазме свободной налидиксовой кислоты и норфлоксацина достаточен для лечения системных инфекций. Налидиксовая кислота плохо распределяется в организме, ципрофлоксацин и норфлоксацин хорошо распределяются в тканях и жидкостях тела. Концентрация налидиксовой кислоты в моче в 10 – 20 раз выше, чем в плазме.
Метаболизм. Налидиксовая кислота подвергается метаболизму в более сильнодействующую – 7-гидроксиналидиксовую кислоту. Норфлоксацин и ципрофлоксацин метаболизируется до соединений со слабой противомикробной активностью.
Экскреция. Исходное лекарство и его метаболиты экскретируются с мочой. Заболевание почек удлиняет период полужизни лекарств. Норфлоксацин и ципрофлоксацин частично экскретируются с желчью. Этот путь чрезвычайно важен при заболеваниях почек.
Механизм действия.
Ингибируют удвоение бактериальной ДНК, взаимодействуя с ДНК-гидразой (топоизомераза II) в период роста и размножения бактерий.
Действие. Бактерицидное.
Накапливается в моче и являются антисептиками мочевыводящих путей.
Устойчивость. микроорганизмов к хинолонам.
К налидиксовой кислоте устойчивы многие штаммы. Устойчивость связана с бактериальной хромосомой, а не с плазмидой. Поэтому быстрый перенос устойчивости встречается редко. Устойчивость обусловлена: 1) повреждением ДНК-гидразы или 2) снижением проницаемости налидиксовой кислоты в клетку бактерий.
К норфлоксацину и ципрофлоксацину. Устойчивость развивается редко.
Перекрестная устойчивость к другим, противомикробным средствам, редкая.
Применение.
1. Гонорея. Высокоэффективны инфекции, вызванные грам (-) палочками.
2. Инфекции ЖКТ и мочевыводящих путей и простаты вызванные Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis Serratia marcescens и Shigenella.
3. Инфекции ЖКТ. При остром инфекционоом поносе ципрофлоксацин приводит к полному выздоровлению примерно 90 % больных.
4. Инфекции органов дыхания и мочевыводящих путей, вызванные Haemophilus influenzae, Legionella pneumophilia и Pseudomonas aeruginosa.
Ципрофлоксацин эффективен при инфекциях органов дыхания, устойчивых к β-лактамным антибиотикам.
Ципрофлоксацин и норфлоксацин по эффективности при осложненных и неосложненных инфекциях мочевыводящих путей напоминают ко-тримоксазол.
Эффективные уровни в плазме достигаются против большинства чувствительных к ним микроорганизмов. Ципрофлоксацин особенно полезен для лечения инфекций, вызванных многими устойчивыми бактериями, включая энтеробактерии и Грамотрицательные бактерии.
Ципрофлоксацин – хорошая замена более токсичных антибиотиков (например, аминогликозидов) или антибиотиков, вводимых парентерально, (например, пенициллины расширенного спектра и цефалоспорины).
Побочное действие.
Налидиксовая кислота: тошнота, рвота и боли в области живота; мелкоточечная сыпь, фоточувствительность и лихорадка.. ЦНС: головная боль, и расстройства зрения – редкие. При лечении дольше 2-х недель нарушается функция печени.
Норфлоксацин и ципрофлоксацин. Побочные эффекты, как у налидиксовой кислоты.
ЦНС: тошнота, головная боль и головокружение. Поэтому, больные с расстройствами со стороны ЦНС должны с осторожностью принимать норфлоксацин и ципрофлоксацин.
Нефротоксичность. Кристалурия отмечается у больных, получающих дозы в 3 – 4 раза выше нормы.
Противопоказания. Беременность и дети до 18 лет.
[Примечание. Хинолоны повреждают хрящи ушных раковин неполовозрелых крыс].
Особенности отдельных хинолинов.
Налидиксовая кислота. Эффективна против большинства
бактерий, вызывающих инфекции мочевыводящих путей.
Норфлоксацин. Более сильнодействующий, чем налидиксовая кислота. Полезен для лечения осложненных и неосложненных инфекций мочевыводящих путей и простатитов.
Ципрофлоксацин. Более сильнодействующий, чем норфлоксацин.
Ломефлоксацин.
Строение. Содержит 2 атома фтора.
Действие. Наиболее сильнодействующий хинолон.
Применение. См. норфлоксацин + при туберкулёзе.
Противопоказания. Беременность и лактация, дети и подростики.