Л Е К Ц И Я № 37 (педиатры)

Перинатальная и педиатрическая фармакология.

План.

1. Лекарственная терапия при беременности.

2. Лекарственная терапия у младенцев и детей.

3. Лекарственные формы и соблюдение режима приема лекарств в педиатрии.

4. Использование лекарств в период лактации.

5. Дозирование лекарств в педиатрии.

Перинатальная и педиатрическаця фармакология.

1. Особенности лекарственной терапии беременных.

Особенности фармакокинетики лекарств у беременных, связанные с их фармакологическими особенностями.

1. Замедление опорожнения желудка и снижение моторики кишечника. Это приводит к увеличению всасывания лекарств в ЖКТ (т. е. к усилению их действия);

2. кровоток в бедре снижен, по сравнению с небеременной женщиной, поэтому при внутримышечном введении лекарства хуже всасываются в системный кровоток;

3. увеличение всасывания лекарств из легких (из-за повышения минутного объема дыхания);

4. увеличение объема распределения лекарств из-за накопления внеклеточной жидкости и прироста массы жировой ткани (максимальные изменения наблюдаются между 10-й и 30-й неделями беременности). В целом, это ослабляет действие лекарств;

5. увеличение элиминации лекарств через почки (из-за увеличения скорости гломерулярной фильтрации);

6. снижение метаболизма лекарств в печени (из-за торможения активности микросомальных ферментов).

Особенности фармакокинетики лекарств у беременных, связанные с наличием плаценты.

Большинство лекарств проникают через плаценту и оказывают на эмбрион и плод фармакологическое и тератогенное действие.

Степень действия препарата на плод зависит от:

1)физико-химических свойств препарата; 2) скорости его трансплацентарного переноса; 3) количества препарата, поступившего к плоду; 4)длительности действия препарата на плод; 5) особенностей распределения препарата в тканях плода; 6) стадии развития плаценты и плода; 7) эффектов комбинации нескольких лекарств.

А. Жирорастворимость. Жирорастворимые лекарства быстро проходят через плаценту в кровь плода. Например, широко применяемый при кесаревом сечении тиопентал очень быстро проходит через плаценту и может вызвать угнетение ЦНС и остановку дыхания у плода. Напротив, водорастворимые миорелаксанты: суксаметоний и тубокурарин, также применяемые при кесаревом сечении, медленно проходят через плаценту и попадают в плод в очень низких концентрациях. Однако, если градиент концентрации водорастворимых лекарств между матерью и плодом достаточно велик, они попадают в кровь плода в достаточных для неблагоприятного действия концентрациях. Например, салицилаты почти полностью ионизированы. Но небольшие их количества неионизированы, высокогидрофобны и быстро проходят через плаценту.

Б. Размер молекул. Лекарства с молекулярной массой 250 – 500 легко проходят через плаценту; 500 – 1000 – с большим трудом; > 1000 – очень плохо. Например: антикоагулянт гепарин. Очень большая водорастворимая молекула. Он не опасен при беременности (не проникает через плаценту). Другой антикоагулянт варфарин – тератоген. Противопоказан в первом триместре беременности.

Исключение из правила относительно размера молекул. Антитела и некоторые полипептиды матери, являющиеся большими молекулами, проходят через плаценту неизвестным селективным механизмом.

Связывание с белками. 1) Скорость переноса через плаценту высокогидрофобных соединений (например, газообразных общих анестетиков существенно не зависит от связывания их с альбумином. Она в большей степени зависит от плацентарного кровотока.

2) Скорость переноса через плаценту водорастворимых веществ незначительна. При их связывании с белками плазмы беременной она замедляется в еще большей степени. [Примечание. Сульфаниламиды, барбитураты, фенитоин и местные анестетики связываются сильнее с белками плазмы матери, чем плода из-за пониженной связывающей способности последних]. Стрессы и токсикозы беременности повышают проницаемость плаценты. У женщин с сахарным диабетом и гипертонией снижается как поступление лекарств к плоду, так и их выведение из организма плода с оттекаемой кровью, поэтому скорость и наступления эффекта и силу эффекта трудно предсказать.

Метаболизм лекарств в плаценте и тканях плода.

Имеется 3 механизма защиты плода от лекарств, принимаемых беременной.

Механизм первый. Плацента – полупроницаемый барьер (см. выше).

Механизм второй. В плаценте осуществляется метаболизм проходящих через нее лекарств (например, окисляются этанол и пентобарбитал). Однако, в результате метаболизма в плаценте этанола и бензпирена образуются более токсичные чем исходные вещества метаболиты.

Механизм третий. Пройдя через плаценту, лекарства поступают через пупочную вену. 40 – 60 % крови по пупочной вене поступает в печень плода. Здесь также может осуществляться метаболизм лекарств до их поступления в общее кровообразование плода. [Примечание. Метаболиты некоторых лекарств могут быть более токсичны, чем исходное вещество].

Фармакодинамика.

Действие лекарств на организм беременной.

Действие лекарств на репродуктивные органы (молочная железа, матка) варьируют в зависимости от стадии беременности и изменившегося гормонального баланса организма.

Действие лекарств на другие органы при беременности значительно не изменяется. Однако иногда при беременности возникает потребность в лекарствах, которые женщина не принимала до беременности. Например, при застойной сердечной недостаточности, обострившейся при беременности в связи с увеличением нагрузки на сердце, могут понадобиться сердечные гликозиды и мочегонные. При диабете беременных может понадобиться инсулин, без которого женщина обходилась до беременности.

Лечение плода.

Иногда беременной назначают лекарства с целью воздействия на плод.

Пример 1. Кортикостероиды назначают беременной для стимуляции созревания легких плода в случае угрозы преждевременных родов.

Пример 2. С целью уменьшения степени тяжести гипербилирубинемии новорожденных, беременным перед родами назначают фенобарбитал. Он активирует УДФ-глюкуронилтрансферазу печени плода и, поэтому, ускоряет процессы глюкуроконъюгации билирубина у новорожденных.

Пример 3. Применение фенобарбитала беременной снижает риск внутричерепного кровотечения у недоношенных детей и частоту развития энцефалопатии при резус-конфликте.

Пример 4. Для лечения сердечных аритмий у плода беременным назначают антиаритмики.

Предсказуемое токсическое влияние лекарств на плод.

Пример 1. Длительное применение беременной опиоидов (наркомания) может вызвать зависимость у плода и новорожденного.

Пример 2. Применение беременными ингибиторов АПФ может привести к необратимому повреждению почек у плода. Это связано с тем, что ангиотензин II играет важную роль в развитии почек плода.

Пример 3. Применение беременными диэтилстильбэстрола повышает риск возникновения аденокорциномы влагалища у плода-девочки после ее полового созревания (отсроченный побочный эффект).

Тератогенное и токсическое действие химических соединений. Это нарушение развития плода.

Тератогенное вещество не вредит матери. Оно вызывает уродства у плода. Некоторые вещества задерживают развитие плода. Другие вызывают его смерть (эмбриотоксичность). Формирование органов и систем происходит неравномерно. Например, легкие к моменту рождения недоразвиты (с чем и связаны дыхательные расстройства новорожденных), а для полного созревания ЦНС и развития межнейронных связей нужны целые годы после рождения ребенка.

Причины тератогенных эффектов лекарств:

1. Прием беременной лекарств, особенно в первые 3 – 12 недель.

2. Заболевания беременной (основная причина).

Лекарства, как причина тератогенных эффектов.

Наиболее часто беременные женщины принимают антибиотики, анальгетики, снотворные, седативные, отхаркивающие, антигистаминные, противорвотные и антацидные средства. Термин “мутаген” означает вещество, повреждающее ДНК клеток плода. Любой мутаген является тератогенным веществом, но не каждое тератогенное вещество является мутагенным. По риску тератогенного или эмбриотоксического действия лекарства делятся на 5 групп:

1. Очень опасные (категория X) – риск применения лекарств при беременности всегда больше, чем их польза. После применения этих лекарств прерывание беременности обязательно:

- противоопухолевые средства: циклофосфамид, винбластин, метотрексат и др. Вызывают множественные тяжелые уродства. Их неблагоприятное влияние на зачатие сохраняется у мужчин 3 месяца, у женщин 1 год после курса лечения ими;

- непрямые антикоагулянты (риск кровоизлияний и кровотечений у плода, отменить за месяц до родов, тератогенное и эмбриотоксичное действие) – хондродисплазии, гипоплазия седла носа;

- эстрогены, гестагены и пероральные контрацептивы (риск рака половых органов у девочек, феминизация мальчиков) – все триместры.

2. Опасные (категория D) – тератогенное или токсическое действие на плод в определенных дозах или определенные периоды беременности. Эти вещества применяются беременным женщинам только в некоторых клинических обстоятельствах, когда риск их использования может быть оправдан лечебным эффектом:

- противоэпилептические средства (вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин). Все они обладают выраженным тератогенным действием (расщепленная губа и небо). При эпилепсии у беременных обычно назначают бензодиазепины и фенобарбитал (но в этом случае существует риск угнетения дыхания плода и развитие лекарственной зависимости);

- препараты лития (сердечно-сосудистые дефекты);

- нейролептики (повышен риск экстрапирамидных расстройств, гепатотоксичности и ретинопатии);

- пероральные противодиабетические средства (риск длительной гипогликемии у новорожденных);

- пеницилламин (тератогенность);

- тамоксифен (тератогенность, выкидыш);

- игибиторы АПФ (повреждение почек у плода);

-НПВС (торможение синтеза простагландинов приводит к преждевременному закрытию боталлового протока с развитием легочной гипертензии, кровотечения у плода и перенашивание беременности). Относительно безопасны парацетамол и небольшие дозы аспирина;

- тетрациклины в больших дозах могут вызвать желтую дистрофию печени, а даже в малых дозах – нарушения роста костей и зубов, нарушение цвета зубов;

- аминогликозиды (ототоксичность). Особенно опасен стрептомицин. По жизненным показаниям у беременных допустимо применение гентамицина и канамицина;

- хлорамфеникол (левомицетин) вызывает серый синдром новорожденных, коллапс;

- безопасны при беременности пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, линкомицин, фузидин. На 4-8 месяце можно применять ко-тримоксазол и др. сульфаниламиды;

- противомалярийные (гидроксихлорохин, хлорохин). Они приводят к ретинопатии и глухоте новорожденных;

- глюкокортикоиды (расщепление неба, недостаточность коры надпочечников);

- антитиреоидные средства (йодиды, метимазол, пропилтиоурацил). Они вызывают у новорожденных гипотиреоз;

- курение (задержка роста, недонашивание беременности, синдром внезапной смерти новорожденного);

- спирт этиловый (риск алкогольного синдрома плода у алкоголичек) в I и II триместр (поражение ЦНС, нарушения роста, развития лица);

-анксиолитики (угнетение дыхания плода и развитие лекарственной зависимости);

- стимуляторы ЦНС (кокаин, амфетамины и фенциклидин): нарушение поведенческих реакций и развития новорожденного;

- метронидазол (доказана тератогенность у животных);

- опиоиды (риск наркомании при длительном использовании их матерью;

- вакцины, живые вирусы – риск вирусных инфекций.

3. Потенциально опасные, согласно результатам опытов на животных (категория С), например:

- сульфаниламиды (они вытесняют билирубин из связи с белками плазмы крови, что увеличивает риск желтухи новорожденных с билирубиновой энцефалопатией). При врожденном дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы развивается гемолитическая анемия новорожденных;

- противопаркинсонические средства;

- антидепрессанты (заторможенность, гипотермия и абстинентный синдром у новорожденных);

- хинин (тромбоцитопения);

- бета-блокаторы вызывают брадикардию у плода;

- мочегонные вызывают электролитные нарушения у плода.

4. Безопасны согласно опытам на животных (категория В). Примеры: ацетилцистеин, кромолин-натрий, ипратропий, флюоксетин, бета-лактамные антибиотики, макролиды.

5. Безопасны согласно результатам их применения у людей (категория А). Пример: парацетамол.

Заболевания матери как причина тератогенности. Это основная причина (≈ 95 % всех случаев). Особенно сахарный диабет, фенилаланинкетонурия, краснуха и др.

Механизмы тератогенного действия химических веществ:

Механизм 1. Прямое действие на ткани беременной с развитием опосредованного повреждающего действия на ткани плода.

Механизм 2. Нарушение проникновения кислорода или питательных веществ через плаценту с повреждением тканей плода с быстрым метаболизмом.

Механизм 3. Прямое повреждение процессов дифференциации в развивающихся тканях плода. [Например, витамин А (ретинол) регулирует процессы дифференциации в нормальных тканях. А его аналоги: изотретиноин и этритинат – мощные тератогены (нарушают процессы дифференцировки тканей плода).

Механизм 4. Дефицит эндогенных веществ в тканях плода. [Например. Добавление фолиевой кислоты в диету беременных снижает риск развития дефектов нервной трубки (spina bifida) у новорожденных).

Вещество является тератогеном, если:

1. доказано его селективное действие на органы-мишени (то есть вызывает характерные уродства);

2. вызывает эффекты на определенной стадии развития плода (то есть в период закладки органов-мишеней);

3) действие дозозависимое.

Особенности фармакокинетики у новорожденных.

Всасывание. На всасывание лекарств у новорожденных влияют: 1) кровоток в месте введения лекарства; 2) функция ЖКТ.

Кровоток в месте введения лекарства.

Кровоток снижается при: 1) шоке; 2) сужении сосудов (например, мезатоном и другими α₁-агонистами); 3) сердечной недостаточности. [Примечание. Если вдруг кровоток улучшается, возможно, быстрое поступление лекарства из места введения в кровь с развитием интоксикации. Особенно опасны в таких ситуациях сердечные гликозиды, аминогликозидные антибиотики и противосудорожные средства.

Функция ЖКТ.

Физиологические особенности.

1. У доношенных детей в течение нескольких часов после рождения повышается секреция кислоты в желудке. У доношенных она замедлена и достигает максимума на четвертый день жизни. Поэтому вещества, инактивируемые кислотой, не назначают внутрь после этих сроков.

2. Время нахождения содержимого в желудке взрослого человека – 1 – 2 часа. У детей первых дней жизни – 6 – 8 часов. Поэтому у этих детей:

а) вещества, которые адсорбируются в желудке, у детей всасываются более полно;

б) терапевтический эффект веществ, которые адсорбируются в кишечнике, запаздывает.

3) Перистальтика у новорожденных ослаблена. Поэтому количество препарата, всасываемого в тонком кишечнике, повышено. Лечебная доза может оказаться токсичной.

[Примечание. Повышение перистальтики ЖКТ (например, при поносе) приводит к снижению всасывания лекарств, потому что уменьшается время их контакта с поверхностью кишечника для всасывания].

4) Перистальтика у новорожденных нерегулярная. Поэтому количество всасывающегося препарата в тонком кишечнике непредсказуемо.

5) Активность пищеварительных ферментов у детей до 4-х месячного возраста снижена. У них также низкая концентрация желчных кислот. Это сопровождается снижением скорости всасывания жирорастворимых лекарств.

Распределение лекарств.

1. Содержание воды у недоношенных (85 %) и доношенных детей (70 – 75 %) больше, чем у взрослых (50 – 60 %). Внеклеточной жидкости у младенцев в 2 раза больше (40 % от массы тела), чем у взрослых (20 % от массы тела). Поэтому водорастворимые лекарства (например, аминогликозидные антибиотики) у них накапливается в больших количествах.

2. Содержание жира в организме недоношенных (1 %) ниже, чем у доношенных (15 %) и взрослых. Поэтому жирорастворимые лекарства у них накапливаются в меньших количествах.