Согласно современным представлениям болезнь Шегрена - это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением секретируюших эпителиальных желез, в клинической картине которого доминируют ксеростомия и ксерофтальмия.

Первый случай был описан в 1988г. (Haaden). В 1933г. сочетание сухого кератоконъюнктивита, ксеростомии и хронического полиартрита детально описал шведский офтальмолог Шегрен. В дальнейшем было доказано, что эти два заболевания единой клинической картины. В настоящее время синонимами синдрома Шегрена считаются: синдром Гужеро, сухой синдром, аутоиммунная экзокринопатия, аутоиммунный эпителиит. Болезнь Микулича многими авторами рассматривается как одна из возможных форм болезни Шегрена.

Если ранее синдром Шегрена считался казуистической редкостью, то в настоящее время это заболевание представляется проблемой, решение которой возможно совместными усилиями ревматологов, офтальмологов, стоматологов, морфологов и т.д.

За последнее время сложилось четкое представление, что синдром Шегрена часто сочетается не только с полиартритом (ревматоидным артритом), но и другими болезнями соединительной ткани, лимфопролифератавными. аутоиммунными. В то же время у больных нередко наблюдается только сухой кератоконъюнктивит и ксеростомия без признаков какого-либо системного заболевания.

Для распознавания синдома Шегрена используют триаду признаков (Табл.1)

Таблица 1

1	Сухой кератоконъюнктивит
2	Ксеростомия и/или паренхиматозный паротит
3	Какое-либо заболевание. патогенез которого обусловлен аутоиммунным процессом (ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, системная скоеродермия. хронический активный гепатит, биллиарный цирроз печени, аутоиммунный тиреоидит и др.)

Наличие первых двух признаков соответствует диагнозу болезнь Шегрена (или первичный синдром Шегрена), наличие всех трех - синдром Шегрена (вторичный синдром Шегрена).

Заболевание поражает преимущественно женщин в возрасте от 20 до >0 лет (до 95%). Среди аутоиммунных заболеваний синдром Шегрена по распространенности уступает лишь ревматоидному артриту.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиология и патогенез болезни Шегрена изучены недостаточно. Наиболее распространено мнение об аутоиммунном генезе, как болезни, так и синдрома. Эти сведения подтверждаются морфологическим наличием обширной лимфоидной (В-лимфоцитарной) инфильтрацией пораженных люных и слезных желез, а также иммунологическими тестами:

а) наличие фганоспецифических аутоантител к эпителию протоков слюнных и слезных желез, поджелудочной железы, париетальным клеткам желудка;

б) 1аличие органонеспецифических аутоантител: IgM, ревматоидных ракторов;

в) гиперпротеинемия и гипергаммаглобулинемия с повышенным количеством иммуноглобулинов всех классов (А, М, G, D, Е);

г) промежуточные циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из Ig-5Ф-анти Ig G 5-Le- клетки в небольшом количестве.

При болезни Шегрена у 69% больных обнаружены антигены •истосовместимости HLA Dw3.

Значение генетической предрасположенности подтверждается обнаружением повторных заболеваний в семьях. Чаще наблюдаются заболевания у матери и дочери.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ БОЛЕЗНИ ШЕГРЕНА

Патоморфологические исследования при болезни Шегрена соответствуют системному поражению экзокринных желез с их лимфоидной инфильтрацией и деструктивным изменением ацинусов с выраженной секреторной недостаточностью.

Основной гистоморфологической находкой является лимфоплазмоклеточная инфильтрация ткани слюнной железы. Эти клеточные инфильтраты окружают протоки и ткань ацинусов. Эпителиальные клетки, выстилающие протоки, подвергаются дегенерации, стенки протока - деструкции, а сами протоки - дилатации. Иммунофлюоресцентные методы исследования инфильтрата показывают накопление ревматоидного фактора, как в плазматических клетках, так и вокруг них. В результате хронического воспалительного процесса происходит атрофия секреторных отделов железы с постепенным замещением ее жировой или фиброзной тканью.

Изменения в больших слюнных железах коррелируют с изменениями в малых, поэтому исследования биоптатов нижней губы приобрело большое диагностическое значение.

Как показали исследования В.А.Насоновой у больных с болезнью Шегрена морфологически обнаружен хронический атрофический гастрит с гистологическими изменениями, присущими гистологической картине биоптатов слюнных желез.

Сочетание болезни шегрена с другими заболеваниями

У одной трети больных с болезнью Шегрена не удается обнаружить связь с другими аутоиммунными заболеваниями. У 50% больных болезнь Шегрена сочетается с ревматоидным артритом. На все другие1утоиммунные заболевания (системная склеродермия, дерматомиозит, системная красная волчанка и др.) приходится 20% случаев.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Клиническая картина болезни Шегрена складывается из симптомов, связанных со снижением функции экзокринных желез и внежелезистых системных проявлений (табл.2).

Таблица 2.

Рабочая классификация болезни Шегрена (Институт ревматологии РАМН)

Характер течения	Подострое. Хроническое.
Стадия развития	Начальная. Выраженная. Поздняя.
Степень активности	I (минимальная) II (умеренная) III (высокая)

Клинико-морфологическая и функциональная характеристика поражений отражают состояние всех внутренних органов и систем, вовлекаемых в процесс при данном заболевании (Табл.3). Изменения в слюнных железах и полости рта проявляются в виде рецидивирующего паротита, увеличения слюнных желез, ксеростомии I, II, III степени, признаками стоматита.

Наряду с признаками "сухого синдрома", в клинической картине болезни Шегрена обнаруживаются системные появления. Обычно отмечаются рецидивирующие артралгии, полиартрит межфаланговых суставов кистей. В отличие от ревматоидного артрита в данном случае в суставах отсутствуют эрозивно-деструктивные процессы.

Наиболее часто при болезни Шегрена отмечается значительная сухость кожи верхних и нижних конечностей с шелушением и гиперкератозом, снижением потоотделения.

Синдром Рейно наблюдается у половины больных. Они жалуются на повышенную зябкость, преходящее онемение кистей и стоп.

Таблица 3

Клинико-морфологическая и функциональная характеристика поражений при синдроме Шегрена

Слюнные железы и полость рта	Паротит (рецидивирующий), увеличение слюнных желез, ксеростомия I, II, III степени, стоматит
Слезные железы и глаза	Ксерофтальмия I, II, III степени, сухой кератоконъюнктивит
Ретикуло-эндотелиальная система	Регионарная (генерализованная) лимфааденопатия, гепатомегалия, спленомегалия, псевдолимфома, лимфома)
Суставы	Артралгии, неэрозивный артрит
Мышцы	Миалгии, миозит
Серозные оболочки	Полисерозит (плеврит, перикардит) сухой/ выпотной
Сосуды	Синдром Рейно, васкулит, рецидивирующие гипергаммаглобулинэиическая и криоглобулинэмическая пурпуры
Легкие	Интерстициальная пневмония, альвеолярный легочной фиброз
Желудочно-кишечный тракт	Гипотония пищевода, атрофический гастрит с секреторной недостаточностью, панкреатит
Почки	Канальцевый ацидоз, иммунокомплексный нефрит, диффузный нефрит
Нервная система	Полинейропатия, полиневрит, невриты тройничного и лицевого нерва, церебральный васкулит

Обнаруживается лимфааденопатия с преимущественным увеличением подчелюстных, шейных и надключичных узлов. Могут наблюдаться симптомы полимиозита, бронхита, нефрита, атрофического гастрита,

панкреатита и различных вариантов поражения нервной системы (полинейропатии, невриты лицевого и тройничного нервов).

Хронический вариант болезни Шегрена диагностируется у 40% больных. Подострое течение чаще встречается в молодом возрасте и характеризуется отчетливыми внежелезистыми проявлениями. Степень активности определяется по клиническим проявлениям и лабораторным данным.

Диагностические критерии болезни Шегрена складываются из симптомов сухого кератоконъюнктивита, паренхиматозного паротита и лабораторных признаков системного аутоиммунного заболевания (Табл.4).

Таблица 4

Диагностические критерии болезни Шегрена

1	Глазные симптомы	Положительный ответ на один из трех вопросов: 1. Имеется ли у Вас постоянная, беспокоящая сухость глаз на протяжении более 3-х месяцев? 2. Имеется ли у Вас ощущение леска в глазах? 3. Применяете ли Вы заменитель слезной жидкости более 3 раз в день?
2	Симптомы в полости рта	Положительный ответ на один из трех вопросов: 1. Имеется ли у Вас сухость полости рта на протяжении более чем 3-х месяцев? 2. Было ли у Вас рецидивирующее или постоянное увеличение слюнных желез в зрелом возрасте? 3. Запиваете ли Вы еду водой для более легкого ее проглатывания?
3	Глазные признаки заболевания	Объективные признаки вовлечения глаз базируются на положительных результатах одного из двух тестов: 1. Снижение слезовыделения с использованием теста Ширмера (< 10мм/5мин). 2. Окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы бенгальским розовым и флюоресцеином.
4	Вовлечение в процесс слюнных желез	Объективные признаки вовлечения слюнных желез базируются на положительных результатах одного из двух тестов: 1. Обнаружение полостей более 1 мм в диаметре при сиалографии. 2. Снижение секреции слюны после стимуляции аскорбиновой кислотой ( менее 2,5 мл/5 мин) или нестимулированной слюны (менее 1,5 мл/15 мин).
5	Патогистологические признаки	Очагово-диффузная, диффузная лимфоплазмоклеточная инфильтрация в биоптатах слюнных желез нижней губы
6	Лабораторные признаки системного аутоиммунного заболевания	1. Положительный ревматоидный фактор в латекс-тесте (титр<1:80). 2. Положительный антинуклеарный фактор с использованием в качестве субстрата клеточной линии Нер-2 ( титр < 1:160). 3. Обнаружение Ro|La антиядерных антител.
Диагноз вероятной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии 3 из 6 критериев. Диагноз определенной болезни Шегрена может быть поставлен при наличии 4 из 6 критериев и исключении системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системной склеродермии и аутоиммунных гепатобилиарных заболеваний.

СОСТОЯНИЕ СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ ПРИ БОЛЕЗНИ ШЕГРЕНАКлинические признаки, связанные с патологией слюнных желез соответствуют хроническому паренхиматозному сиалоадениту, в течении которого выделяют три стадии: начальную, клинически выраженную и позднюю.

В начальной стадии паренхиматозного сиаладенита при болезни Шегрена больные жалуются на появление незначительного уплотнения околоушных желез, чувство распирания во время еды, редкие обострения сиалоаденита, которые купируются в течении 10 дней. При осмотре у таких больных железы могут быть незначительно уплотнены или обычных размеров и консистенции. Устья протоков не гиперемированы, слизистая полости рта имеет обычную окраску, увлажнена. При проведении сиалометрии по данным И.Ф.Ромачевой (1987), из околоушной железы выделяется 1,9-1.7 мл /20 мин слюны (в норме 1-4 мл / 20 мин), из поднижнечелюстной 2,2-1,8 мл /20 мин ( в норме 1-4 мл/ 20 мин), число функционирующих малых слюнных желез соответствует 15 на 4 см2 ( в норме 21). В состоянии покоя первые признаки ксеростомии наблюдаются при уменьшении тока смешанной слюны до 0,5 мл/мин (сбор смешанной слюны в состоянии покоя: пациента усаживают, просят опустить голову и сидеть в таком положении , не глотать слюну , не двигать языком или губами в течении всего периода сбора слюны. Слюна аккумулируется в полости рта в течении 2 мин, а затем пациента просят сплюнуть все содержимое полости рта в приемный сосуд. Процедуру сбора проводят еще 2 раза так, чтобы время сбора составляло 6 мин. Скорость слюноотделения, выраженная в мл/мин, составляет общий объем собранной слюны, деленный на 6.(Слюну надо собирать натощак или через 1,5-2 часа после еды.)

При цитологическом исследовании слюны, выделяющейся из протоков обнаруживается повышение слущивания клеток плоского и цилиндрического эпителия. Контрастная сиалография указывает на повышенную проницаемость протоков, контуры которых становятся нечеткими, и появление вокруг протоков облачков контраста.

В клинически выраженной стадии болезни Шегрена больные жалуются на сухость в полости рта, быстрое разрушение зубов, припухание слюнных желез, периодические обострения сиалоаденита, которые протекают с тяжелыми общими симптомами и высокой температурой. Слюнные железы бывают всегда увеличены, уплотнены и бугристы при пальпации, безболезненны в стадии ремиссии. Обычно в процесс вовлечены обе парные железы. Наряду с увеличением околоушных слюнных желез могут увеличиваться и поднижнечелюстные железы. Кроме того, определяется увеличение регионарных лимфоузлов. При сиалометрии определяется уменьшение саливации до 0.6 мл/ 20 мин из околоушных и до 0.7-0,3 мл/мин из поднижнечелюстных. Снижается число функционирующих малых желез - 16 на 4 см2. В цитограмме появляются клетки слюнных трубок и кубический эпителий. Сиалография позволяет обнаружить полости раличных размеров, отсутствие контуров мелких протоков и неровные контуры основного протока.

В поздней стадии болезни Шегрена жалобы больных соответствуют признакам гипофункции слюнных желез (Табл. 5). Приступы паротита носят боле мягкий характер. Слюнные железы всегда увеличены, бугристы, выражены явления хронического лимфаденита. В полости рта определяются множественный кариес, вторичная частичная или полная адентия, явления стоматита, глоссита, хейлита. Слюна из протоков не выделяется. Число функционирующих малых слюнных желез уменьшается до 12 на 4 см2. При контрастировании слюнных желез паренхима не определяется, мелкие протоки не контурируются, а протоки I-III порядков нечеткие. Основной выводной проток деформирован, контуры его неровные.

Таблица 5

1. Симптомы в полости рта, связанные с гипофункцией слюнных желез

ГЛАВНЫЕ СИМПТОМЫ

Сухость полости рта (ксеростомия) Частая жажда Трудности с глотанием (дисфагия) Трудности с речью (дисфония) Трудности с едой сухой пиши Необходимость часто пить ("потягивать") воду во время еды Трудности с ношением съемных зубных протезов Частое принятие мер по поддержанию влажной полости рта

ДРУГИЕ СИМПТОМЫ

Ощущение жжения и покалывания, особено на языке Необычные вкусовые ошущуения (дистезия) Присутствие пишевой жидкости на ночном столике у кровати больного ночью Трешины. раны, язвы на губах, включаа уголки рта

2. Внеротовые симптомы, связанные с гипофункцией других экзогенных желез

СУХАЯГЛОТКА

ГЛАЗА: неясное видение; ощущуени жжения, зуда; ощущение попадания мелкого и крупноо песка в глаза; применение глазных капель

ВЛАГАЛИЩЕ: сухость, зуд, жжение, рецидивирующий вагинит

СУХАЯ КОЖА

ЧАСТЫЕ ЗАПОРЫ

СУХОСТЬ В НОСУ

При синдроме Шегрена, наряду с признаками ксеростомии, будут диагностироваться клинические признаки тех болезней, с которыми они сочетаются (Табл.6).

Таблица 6

п/п	Нозологическая форма.	Клинические проявления
1.	Системная	Характерна эритема в области скуловых дуг, переходящая на спинку носа (волчаночная "бабочка"), энантема на твердом небе, может быть хейлит, афтозный или ангулярный стоматит. Отмечается чрезмерное выпадение волос, вплоть до очагового или полного облысения, истончение или пухообразность волос, их повышенная ломкость преимущественно над лбом, признаки фотодерматоза на открытых частях тела, очаги дискоидной эритемы на лице, груди и конечностях, лимфоаденопатия. Выражена системность поражения с частым вовлечением суставов, серозных оболочек (плевриты, перикардиты), почек и ЦНС.
2.	Системная склеродермия	Отмечается уплотнение, натяжение и блеск кожи лица, заострение носа, кисетообразные складки вокруг рта с затруднением его полного открывания, очаги гиперпигментации и депигментации, наличие телеангиоэктаэий, сгибательные контрактуры пальцев рук, склеродактклия и атеросклероз, возможен остеолиз концевых фаланг.
3.	Дерматомиозит	Кожные проявления включают пурпурно-лиловую эритему лица со своеобразным гелиотропным параорбитальным отеком, эритему в области "декольте", эритему с шелушением и иногда с зудом на разгибательных поверхностях межфаланговых и пястно-фаланговых суставов кистей.
4.	Болезнь (синдром) Шегрена	Среди стоматологических признаков выделяют "большие", связанные непосредственно с поражением слюнных желез ("мордочка хомяка"), и "малые" - множественный часто пришеечный кариес, сухость красной каймы губ, "заеды", стоматит (грибковый, вирусный, травматический), увеличение регионарных лимфатических узлов. В поздней стадии - это "пылающий" рот, ранимая слизистая
		оболочка с чертами ороговения, частичная или полная адентия в результате прогрессирующего кариеса. Характерно поражение глаз - слезоточение резко снижено. Кератит. Конъюнктивит. В связи с этим больного беспокоят сухость, резкая светобоязнь, ощущение песка в глазах, снижение остроты зрения.

СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ