2.2 Множинна мієлома

Множинна мієлома (ММ) (синоніми мієломна хвороба, хвороба Рустіцького-Каллєра, мієломатоз, плазмоцитома) – вид хронічної лейкемії із злоякісною проліферацією плазматичних клітин в кістковому мозку. Множинна мієлома є найпоширенішим видом парапротеїнемічних гемобластозів. Парапротеїнемічні гемобластози - це група В-клітинних лімфопроліферативних захворювань зі здатністю до секреції моноклонального Igта розвитком синдрому білкової патології (ураження нирок, нейропатія, підвищена в”язкість крові, порушення гемостазу, імунодефіцит). Крім ММ до парапротеїнемічних гемобластозів відносяться макроглобулінемія Вальденстрема, солітарні плазмоцитоми, хвороба важких ланцюгів, лімфоми із секрецією моноклональногоIg.

Епідеміологія.

ММ складає 1% від всіх злоякісних пухлин, серед гемобластозів – 10%. Захворюваність на ММ, в середньому, 3 - 4 випадки на 100 000 населення. Середній вік хворих на момент діагностики близько 60 років, лише 2-3% хворих молодше 30 років. Має расові особливості: дуже поширене серед чорношкірого населення де є найпоширенішим онкогематологічним захворюванням (за даними США), рідко виявляється серед осіб жовтої раси (1-2 випадки на 100 000 населення).

Етіологія.

Етіологія залишається до кінця нез’ясованою. Інколи описують сімейні випадки захворюваності на ММ, але довести спадкову зумовленість не вдається. Неоднозначно оцінюється вплив на виникнення ММ радіаційного опромінення. Вважається, що у робітників сільського господарства, котрі часто контактують із великою кількістю гербіцидів та пестицидів вищий ризик захворіти на ММ. Крім того існують дані про можливу роль герпесвірусу 8-го типу у розвитку цієї патології.

Патогенез.

Патологічний клон клітин-попередниць з’являється в кістковому мозку у хворих і має цитогенетичні аномалії (до 90% нелікованих пацієнтів з ММ спостерігається в плазмоцитах анормальний каріотип). Цитогенетичні аномалії виявляються у вигляді транслокацій (t)11:14,q13:q32, 14:q32, перебудові 11q, делеції 13q. Наявність множинних цитогенетичних аномалій є негативною прогностичною ознакою

Плазмоцити – клітини, що походять із В-лімфоцитів і в нормі продукують імуноглобуліни A,G,E. При ММ злоякісні плазматичні клітини продукують моноклональні імуноглобуліни та секретують їх у сироватку крові, сечу.

ММ розвивається в кістковому мозку, що в свою чергу приводить до надмірного продукування інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), який є паракринним та автокринним фактором для клітин мієломи. ІЛ-6 є також одним із остеокластактивуючих факторів, що продукується при взаємодії мієломних клітин та стромальних клітин. Проходить посилення активності остеокластів і пригнічення активності остеобластів і внаслідок розвивається остепороз з утворенням болючих літичних уражень кісток і гіперкальціємією.

Внаслідок комплексних порушень в імунній системі (В-, Т-лімфоцитів, макрофагів) з’являється підвищена схильність до інфекцій, особливо бактеріальних.

Клон клітин ММ продукує надмірну кількість моноклонального протеїну (М-протеїну) та вільних легких білкових ланцюгів. М-протеїн – це патологічний імуноглобулін А,G,E,D, що і визначає вид ММ. Надлишок М-протеїну є причиною синдрому підвищеної в’язкості, перешкоджає агрегації фібрину та порушує функцію тромбоцитів.

Легкі білкові фракції позначаються літерами грецького алфавіту каппа або лямбда. Вони мають властивість накопичення і преципітації в органах та тканинах. Легкі ланцюги, що з’являються в сечі називаються білком Бенс-Джонса. Ці білки фільтруються у великій кількості і призводять до ураження нирок. При гістологічному дослідженні може спостерігатися картина гломерулосклерозу, циліндрової нефропатії, гострої тубулопатії, інтерстиціального нефриту або інфільтрації артеріол, що є наслідком токсичного впливу запальної реакції довкола ниркових циліндрів на дистальні відділи нефрону. В цілому ураження нирок при ММ називається “мієломна нефропатія”.

Класифікація.

ММ можна розділити на три клінічні стадії (за Durie,Salmon)

СТАДІЯ 1. МАЛА ПУХЛИННА МАСА (ПЛАЗМОЦИТИ ДО 0,6 х 10¹²/М²)

2. плазмоцитів <30%

3. Са крові < 2,75 ммоль/л

4. Гемоглобін > 100 Г/л

5. Без кісткових змін або одне остеолітичне вогнище

6. Низький рівень продукції патологічного М-протеїну:

• IgG< 50 г/л

• IgА < 30 г/л

• легких білкових ланцюгів каппа або лямбда <4г/ 24 год.

СТАДІЯ 2. СЕРЕДНЯ ПУХЛИННА МАСА

(ПЛАЗМОЦИТИ 0,6– 1,2 х 10¹²/М²)

Проміжні показники між стадіями 1 та 3

СТАДІЯ 3. ВЕЛИКА ПУХЛИННА МАСА

(ПЛАЗМОЦИТИ БІЛЬШЕ 1,2 х 10¹²/М²)

1. Плазмоцити в кістковому мозку > 60%

2. Рівень гемоглобіну < 85 г/л

3. Рівень Са >2,75 ммоль/л

4. Добове виділення Са з сечею > 4 ммоль/добу (150 мг/добу)

5. Рівень М-протеїну:

• IgG> 70 г/л

• IgА > 50 г/л

• легких білкових ланцюгів каппа або лямбда >12г/ 24 год.

ПІДКЛАСИФІКАЦІЯ (ФУНКЦІЯ НИРОК)

А – без ниркової недостатності (креатинін < 176 мкмоль/л)

В – з нирковою недостатністю (креатинін > 176 мкмоль/л)

Також класифікують множинну мієлому по класу патологічного білка, який продукують плазмоцити: в 55% випадків це IgG, даліIgА.IgDтаIgE зустрічаються рідкісно. Легкі білкові ланцюги каппа або лямбда при мієломі ізольовано продукується в 20%. Дуже рідко буває біклональна продукціяIgGіIgА, та відсутня продукція патологічних протеїнів.

Клініка.

Клінічними проявами множинної мієломи є симптоми, що визначаються ураженням кісткового мозку (не менше 10 –15% пламатичних клітин різного ступеню зрілості, мієлодепресія) та кісток (болі, патологічні переломи, кісткові пухлини, гіперкальціємія). Першими симптомами, як правило бувають слабкість, втрата працездатності, біль в поперековому відділі хребта.

Часто ці болі розцінюються як радикуліт. Проте неефективність специфічного неврологічного лікування повинна спрямувати лікаря на пошук ММ. Патологічні переломи є провідним симптомом у 30% випадків, 2/3 пацієнтів виявляють скарги на біль в кістках часто у довгих, спині, черепі, тазі. Особливо важким завданням в діагностиці ММ та диференційній діагностиці є пацієнти з болем в нижній частині спини. У 1994 році запропоновано ряд симптомів при яких необхідно виключити ММ :

1. Вік більше 50 років

2. Біль який посилюється у положенні лежачи на спині

3. Біль, який посилюється вночі та є причиною пробудження хворого

4. Біль, який має смугоподібний тип локалізації на тілі хворого

5. Біль, який не полегшується звичайними методами (спокій, при

застосуванні НСПЗ)

6. Супутні загальні симптоми (лихоманка, втрата ваги, дегідратація )

7. Прогресуючі неврологічні розлади нижніх кінцівок

Крім болю пацієнти скаржаться на неспецифічні загальні симптоми пов’язані з підвищеною в’язкістю крові та гіперкальціємією. Часто відзначаються хронічні персистуючі та інвалідизуючі інфекції, в основному респіраторні. Парестезії та втрата чутливості можуть бути ознаками неврологічних уражень, спричинених підвищеною в’язкістю, компресією спинного мозку або відкладенням амілоїду. Часто спостерігається геморагічний синдром, що виникає внаслідок порушення функції тромбоцитів патологіним білком.

При обстеженні можна виявити ділянки де відчувається болючість, “пом’якшення” кісток, часто в кістках черепа. Рідко, при відкладені амілоїду в язиці, виникає макроглосія. При обстеженні серцево-судинної системи можна виявити кардіомегалію, яка спричинена відкладенням імуноглобуліну.

Ураження нирок при ММ має клініку стійкої протеїнурії та прогресуючої ниркової недостатності. При ньому відсутні класичні ознаки нефротичного синдрому (набряки, гіпертензія, ретинопатія). Гіперкальціємія, дегідратація та застосування нестероїдних протизапальних препаратів може привести до провокації або погіршення перебігу мієломної нефропатії.

Лабораторні дані.

В загальному аналізі крові спостерігаються анемія, тромбоцитопенія, лейкоцити – норма або знижені (часто панцитопенія), значно прискорене ШЗЕ (у 70% пацієнтів). Плазмоцити в периферичній крові не виявляються, а якщо з’являються то при термінальній стадії захворювання. Прискорення ШЗЕ пояснюють абсорбцією патологічного білка на еритроцитах і зміною їх маси та заряду, зафіксовано феномен “монетних стовпчиків” (злипання еритроцитів у вигляді стовпчиків).

В біохімічних аналізах крові виявляються: гіперкальціємія за рахунок вимивання кальцію із кісток (спостерігається не завжди), підвищення рівня загального білку, гіпоальбумінемію, підвищений рівень С-реактивного білку та ЛДГ (як ознак цитокінової дисрегуляції). При глибокому ураженні нирок: підвищені рівні креатинину і сечовини, електролітні порушення (гіпонатріємія). При електрофорезі білкових фракцій виявляться окрема смужка М-протеїну (у 99% хворих). В аналізі сечі виявляється протеїнурія із виділенням специфічного білка Бенс-Джонса.

Ураження скелета виявляється при звичайній рентгенографії у 80% випадків. Найчастіше – дифузний остеопороз, компресійні переломи хребців. На рентгенограмі черепа виявляють вогнищеві деструктивні вогнища “симптом пробійника”. Такі ж зміни можна виявити в інших пласких кістках та хребті. Слід зауважити, що при скануванні кісток не виявляються кісткові ураження при мієломі (знижена активність остеобластів і вони погано накопичують радіонукліди). Можна виявити ураження кісток магнітно-ядерним резонансом.

Діагностика.

Існують діагностичні критерії множинної мієломи які поділяють на великі та малі (таблиця 3). Отже, в діагностиці ММ основними методами, що верифікують діагноз є аспіраційна біопсія кісткового мозку (стернальна пункція) (плазмоцити 10% і більше), визначення білкового спектру методом електрофорезу (виявлення патологічного М-градієнту), визначення білка Бенс-Джонса в сечі, кількісне визначення імуноглобулінів (виявлення патологічних імуноглобулінів), рентгенографія органів грудної клітки, черепа, хребта, здухвинних та інших кісток (виявлення літичного ураження, дифузного чи вогнищевого остеопорозу).

Таблиця 3. Діагностичні критерії множинної мієломи

ВЕЛИКІ КРИТЕРІЇ

1. Наявність плазмоцитів в біопсії тканини

2. Плазмацитоз в кістковому мозку ( > 30%)

3. Виявлення в сироватці крові моноклональних імуноглобулінів:

• > 35 г/л IgG

• > 20 г/лIgА

• >1г/ 24 год. легких білкових ланцюгів каппа або лямбда

МАЛІ КРИТЕРІЇ

1. Плазмацитоз в кістковому мозку 10-30%

2. Моноклональний білок в меншій кількості ніж у великих критеріях

3. Дифузний остеоліз в кістках

Рівні нормальних імуноглобулінів: IgМ < 500 мг/л,IgА < 1000 мг/л,IgG< 600 мг/л

ПІДТВЕРДЖЕННЯ ДІАГНОЗУ:

1. 1 великий критерій + 1 критерій малий, або

2. 3 критерії малі (в тому числі №1 і №2 обов’язково)

Диференційна діагностика.

Диференційна діагностика проводиться з колагенозами, хронічними інфекційними захворюваннями, метастазами пухлин в кістки, амілоїдозом, котрі можуть мати схожі клінічні прояви але і мають свої відмінності:

• колагенози (присутня симптоматика ураження сполучної тканини, виявляються специфічні маркери)

• хронічні інфекції ( немає ознак гіперпротеїнемії, остеопорозу)

• метастази в кістки (локальне ураження кісток, немає ознак білкової патології та ураження нирок)

• амілоїдоз (виявляється специфічний білок в слизових оболонках ротової порожнини, прямої кишки, немає ураження кісток)

Несприятливими прогностичними ознакамипри ММ до початку лікування є :

1. виразна мієлодепресія;

2. швидкий ріст пухлини зареєстрований рентгенологічно (прогресія ксткової деструкції).

3. швидке зростання рівня парапротеїну в сечі і/або крові;

4. наявність м”якотканинних метастазів.

5. розвиток плазмоклітинної лейкемії;

6. зрушення лейкоцитарної формули вліво;

7. ЛДГ 300 од/л;

8. наявність цитогентичних аномалій;

Лікування.

Стандартом лікування ММ є поєднання алкілуючих препаратів (частіше мельфалану (алкерану)) з преднізолоном, дози і тривалість терапії залежать від вибраної програми. Таке лікування застосовують при невеликій пухлинній масі, з сприятливими прогностичними ознаками та у хворих похилого віку. Лікування проводиться 4-денними курсами з інтервалом 4 - 6 тижнів протягом року до досягнення ремісії. Критерії ремісії:

• зменшення мінімум на 50% плазмоцитів кісткового мозку;

• зменшення мінімум на 50% рівня М-протеїну;

• нормалізація загального білка в крові та білкових фракцій;

• зменшення мінімум на 50% рівня моноклонального білка в сечі;

• нормалізація ШЗЕ;

• нормалізація показників загального аналізу крові;

• нормалізація рівня кальцію в крові.

Критерієм повної ремісії є остаточне зникнення парапротеїну.

У хворих з великою пухлинною масою, дифузно-вогнищевим характером росту пухлини, з несприятливими прогностичними ознаками, з дуже високим рівнем парапротеїну в сироватці крові, при мієломі легких ланцюгів проводиться поліхіміотерапія. Використовують комбінації хіміопрепаратів – вінкрістін, циклофосфан, доксорубіцин (VAD), кількома курсами до досягнення ремісії. Правда, використання поліхіміотерапії не подовжує виживаність хворих в порівнянні з монотерапією мельфаланом та преднізолоном.

Інші схеми лікування включають застосування інтерферону, комбінованої хіміотерапії, променевої терапії та трансплантації кісткового мозку. Альфа-інтерферон уповільнює ріст патологічного клону, знижує проліферативну активність мієломних клітин, клінічно подовжує фазу плато.

Місцеву променеву терапію використовують для лікування літичних уражень кісток, особливо при локалізації в хребті та симптомах здавлення спинного мозку. Променева терапія ефективна для контролю болю в місцях ураження кісток.

Для лікування множинної мієломи пропонується проводити аллогенну ТКМ. При цьому у 30 - 50% пацієнтів спостерігається виживання без ознак захворювання протягом 3-6 років, а у деяких хворих наступала тривала ремісія до 16 років. Проте, загальна смертність після трансплантації сягає 20%, внаслідок розвитку реакції трансплантат проти господаря, та інфекційних ускладнень на фоні тотального опромінення і високодозної хіміотерапії. Більш успішною є ТКМ у пацієнтів до 60 років і при ефективній хіміотерапії. Більшість хворих ММ не відповідають цим критеріям і не є добрими кандидатами на ТКМ, питання ТКМ при ММ є суперечливим.

Прогноз.

Медіана виживання при ММ складає 3-4 роки. Спостерігаються поодинокі випадки тривалості хвороби до 10 – 14 - 20 років. Основними причинами смерті є ниркова недостатність та інфекційні ускладнення.