Гипертоническая болезнь. Учебное пособие

В нашей стране наибольшим авторитетом пользовалась нейрогенная теория ЭГ Г.Ф.Ланга, основы которой он заложил в 20-х гг ХХ в., впоследствии развил её, а позже она была детализирована А.Л.Мясниковым. В 1948г. Г.Ф.Лангом обоснована центрогеннонервная теория этиологии и патогенеза ГБ. Согласно этим взглядам, ведущим звеном в развитии ГБ считалось перенапряжение высшей нервной деятельности, которое возникает под влиянием внешней среды и приводит в конечном счёте к стойкому возбуждению вегетативных центров регуляции кровообращения. Иначе говоря, в основе ЭГ лежит невроз, направленный на вазоконстрикторный аппарат, с вторичным нарушением гуморальных и других систем регуляции АД. Основными патогенетическими факторами АГ, по мнению Г.Ф.Ланга, являются не первичные органические изменения сосудов (артериолосклероз), а функциональные нарушения, проявляющиеся усиленным тоническим сокращением сосудов. Структурные изменения сосудов присоединяются в поздних стадиях болезни. Почечный фактор вступает в действие лишь после расстройства почечной гемодинамики, связанного с органическими поражениями сосудов почек.

Нарушение деятельности сосудодвигательных центров имеется как при гипокинетическом, так и при гиперкинетическом варианте гипертонической болезни. В первом случае имеется спазм артериол, обусловленный в начальных стадиях застойным очагом возбуждения в сосудистых центрах. При гиперкинетическом варианте первично нарушается регуляция деятельности сердца, увеличивается сердечный выброс. Реакция сосудистых центров является адекватной, т.е. артериолы расширены, но реакция недостаточна и не соответствует увеличению сердечного выброса. Это приводит к повышению как САД, так ДАД, последнего обычно в меньшей степени. Реализация этих патологических явлений осуществляется через симпатическую нервную систему, которая выходит на первый план, и другие нейрогуморальные механизмы.

Положение о роли симпатической нервной системы в развитии ЭГ практически не изменились с 1740 г., когда (по

B.Folkow, 1990) немецкий профессор S.Shaarschmidt

продемонстрировал удивительно современное понимание того, как человеческий мозг может индуцировать поступление в кровь неких

11

субстанций, которые способны вызывать «состояние неистового возбуждения». Он также обнаружил потенциально вредную роль этого состояния, рекомендовал избегать стрессорных влияний и назначал седативную и сосудорасширяющую терапию.

Действительно, описанная у больных ГБ симпатическая доминанта подтверждена многими экспериментальными и клиническими исследованиями. При многих заболеваниях симпатическая регуляция более устойчива, чем парасимпатическая. Уменьшение тонуса коры головного мозга, тонуса подкорковых образований ведёт к преобладанию симпатических влияний, к устойчивой симпатической доминанте.

В патогенезе ГБ вычленить главный нейрогуморальный механизм невозможно. По сути все выше описанные механизмы регуляции кровообращения в определённой ситуации могут стать звеном патогенеза заболевания.

4. Место сосудистой стенки в понимании природа ГБ.

В 1956 г. B.Folkow при анализе экспериментальных данных впервые предположил, что ЭГ – следствие порочного круга, в основе которого лежит патологическая реакция сосудистой стенки, постоянно поддерживающая повышенное АД. В 1982г. он же впервые показал роль структурных изменений сосудистой стенки в повышении сердечно-сосудистого сопротивления при АГ. Тонус резистивных сосудов определяется сократительной способностью гладкой мускулатуры медиального слоя сосуда, его геометрией, податливостью сосудистой стенки и величиной переменного гидростатического давления.

Эти изменения получили название ремоделирования. Как указывает Cowley (1980), этот процесс включает две стадии: стадию функциональных изменений сосудов, обусловленную сосудосуживающими реакциями в ответ на трансмуральное давление и нейрогормональную стимуляцию, и морфологическую стадию, которая характеризуется структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя.

Имеются отдельные данные (Korner P. et al., 1987, 1993) о том, что гипертрофия ГМК сосудов может предшествовать развитию АГ и что обусловлена гипертрофия не повышенным АД, а генетическими особенностями самих гладких мышц, которые во

12

многом определяются состоянием функционирования симпатической нервной системы.

Исследования, проведённые за последние десятилетия, позволили выявить, что эндотелий является мощным паракринным органом, регулирующим сосудистый тонус путём освобождения сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, которые модулируют сократительную активность ГМК. При АГ способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование констрикторных факторов сохраняется на прежнем уровне или увеличивается, т.е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия.

Таким образом, роль сосудистой стенки в этиологии и патогенезе ГБ чётко не определена, и трудности в этом вопросе в основном ограничиваются причинно-следственными отношениями. Наиболее важный подход в решении этой проблемы состоит в разграничении изменений, предшествующих повышению АД и являющихся его результатом.

Непосредственная причина стабильного повышения АД – основного проявления ЭГ – на протяжении многих десятилетий не находит удовлетворительного объяснения. АГ по-прежнему остаётся «феноменом без причины», что может указывать на уникальность явления, истоки которого могут оказаться в области, далёкой от традиционного поиска.

Во многом сходная ситуация сложилась и в отношении так называемых вторичных гипертензий, при которых наличие легко распознаваемого «этиологического» фактора, казалось, обеспечивает достаточную прозрачность механизма повышения АД. В действительности здесь также нет ожидаемой ясности: этиологический фактор, давая номенклатурное определение каждой конкретной формы вторичной гипертензии, в действительности не позволяет объяснить непосредственной причины длительного повышения системного АД, ограничиваясь ролью триггера, инициирующего запуск нераспознанного по своей природе процесса становления хронической гипертензии.

В большинстве случаев причину гипертензии постоянно связывают с нарушениями в системах регуляции АД. В работах A. Guyton и соавт. (1975, 1991) со временем, однако, установлено, что названные системы, осуществляя «подгонку» АД к некоему

13

постоянному уровню, отнюдь не определяют его абсолютное значение. Это означает, что выяснение причины гипертензии возможно лишь в том случае, если одной из главных целей исследований будут поиск и изучение фактора, глобально определяющего уровень АД в организме, т.е. того, что можно назвать абсолютной детерминантой АД.

В свете изложенного наиболее вероятной областью поиска упомянутой детерминанты АД нам представлялся энергетический метаболизм клеток, связь которого с энергетическими запроса организма опосредуется в тесном взаимодействии с системой кровообращения.

5. Нарушение ионного транспорта и преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления.

Основоположником данного направления является Ю.В.Постнов, член-корр. РАМН, бывший сотрудник кафедры патологической анатомии РязГМУ им. акад. И.П. Павлова. Экспериментальные работы, начавшиеся в 1975г. и продолжающиеся в настоящее время, проводятся на мышах со спонтанной гипертензией (SHR) генетической линии OkamotoAoki. Сущность этих работ, описывающих нарушение метаболизма клеток с участием множества обратных связей и порочных кругов, не представляется возможным подробно изложить, поэтому представим некоторые выводы, полученные при анализе имеющихся результатов.

Основу изучаемых отклонений при первичной гипертензии составляют, по-видимому, генерализованные нарушения ионтранспортной функции и структуры клеточных мембран, нарушение мембранной регуляции внутриклеточного распределения Ca++ и перегрузка кальцием митохондрий. Последняя составляет основную причину снижения электрохимического градиента протонов ΔΨ, разобщения тканевого дыхания и фосфорилирования и уменьшения продукции АТФ.

Повышение цитозольной и митохондриальной концентрации Ca++ опосредовано нарушением работы некоторых ионных обменников (возможно, вследствие мутации транспортных белков, белков цитоскелета или иных субстанций), в том числе и как

14

результат сниженной продукции АТФ. Главным фактором, определяющим перегрузку митохондрий кальцием, является развитие в предгипертензивной стадии функциональной недостаточности МРТ-пор (mitochondrial permeability transition pores), осуществляющих выведение кальция из митохондрий. Повышение клеточной концентрации кальция изменяет характер взаимодействия клеточной мишени с норадреналином, делая её менее чувствительной к симпатическому нейромедиатору. Для восстановления величины ответа на норадреналин требуется увеличение силы воздействия нейромедиатора на клетку-мишень, что достигается усилением его выделения терминалями симпатического отдела вегетативной нервной системы. Таким образом, активирование эфферентного звена симпатического отдела вегетативной нервной системы (главным образом с участием ядра солитарного тракта и area postrema продолговатого мозга) при гипертензии может отчасти инициироваться клеточной мишенью и имеет характер адаптации, корригирующей метаболические отклонения, вызванные нарушением мембранной регуляции Ca++. Не стоит забывать о том, что кальций сам по себе участвует в сократительной функции мышечных волокон.

Нарушение преобразования энергии в митохондриях с уменьшением продукции АТФ является, по-видимому, универсальной причиной повышения системного АД и для других (вторичных) форм АГ. Различаясь по характеру начального воздействия на митохондрии (например, разобщающее действие тиреоидных гормонов, блокирование МРТ-пор циклоспорином А), эти формы гипертензии в конечном счёте протекают при понижении митохондриального синтеза АТФ в тканях организма. Кроме сокращения синтеза АТФ дисфункция митохондрий усиливает образование в них активных форм кислорода и ускоряет развитие апоптоза, обеспечивая вклад митохондриальных нарушений в характерное для гипертензии ремоделирование сердечно-сосудистой системы и поражении органов-мишеней.

6. Генетические аспекты АГ.

Сейчас уже не вызывает сомнений тот факт, что в этиологии и патогенезе АГ определённое значение имеют генетические факторы. Установлена высокая положительная корреляция между величинами АД родителей и детей (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто,

15

2000). По данным Zhang (1992), родственники гипертензивных пациентов имеют более высокие уровни АД по сравнению с родственниками лиц, у которых АД нормальное.

ГБ – полигенное заболевание. Существуют гены, мутации или полиморфизм (неблагоприятное сочетание аллелей) которых обуславливают довольно широкий диапазон активности прессорных и ионтранспортных систем и которые иногда в значительной степени оказывают влияние на эффективность и переносимость антигипертензивной терапии. Наиболее изученными являются мутации генов АПФ, ангиотензиногена, ренина, α- аддуцина и некоторые другие.

Существуют и редкие моногенные формы наследственной АГ. К ним относятся, в частности, синдром Лиддля, патология амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов нефронов, синдром кажущейся избыточности минералкортикоидной активности и гиперальдостеронизм, корригируемый глюкокортикоидами.

Таким образом, концепция этиологии и патогенеза АГ и ГБ в частности довольно сложна. В ней сложным образом переплетены все элементы, о которых было сказано выше. По своей природе АГ как болезнь требует для её изучения знаний в нескольких областях науки, чтобы можно было ожидать быстрого прогресса в понимании её причин. Степень вклада каждого специалиста в решении проблемы с учётом осознания им того, что он рассматривает лишь один аспект крупной мультидисциплинарной задачи, будет определять прогресс в дальнейшем изучении этого вопроса.

Классификация АГ

1. Степени повышения АД.

Классификация величины АД у лиц старше 18 лет представлена в таблице 1. Если значения систолического АД и диастолического АД попадают в разные категории, то степень тяжести АГ оценивается по более высокой категории. Наиболее точно степень АГ может быть определена только у пациентов с впервые выявленной АГ и у больных, не принимающих АГП.

16

Таблица 1

Классификация уровней АД (мм рт. ст.)

	Категория АД	САД	ДАД
	Оптимальное АД	<120	<80
	Нормальное АД	120-129	80-84
	Высокое нормальное	130-139	85-89
	АД
	АГ 1-й степени	140-159	90-99
	(мягкая)
	АГ 2-й степени	160-179	100-109
	(умеренная)
	АГ 3-й степени	≥180	≥110
	(тяжелая)
	ИСАГ	≥140	<90

Уровень АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть ГБ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет определение стадии ГБ и оценка общего сердечно-сосудистого риска.

2. Стадии гипертонической болезни.

Стадия гипертонической болезни определяется присутствием поражения органов-мишеней (ПОМ) или наличием ассоциированных клинических состояний (АКС).

2.1 Поражение органов-мишеней:

Гипертрофия левого желудочка. ГЛЖ является независимым фактором риска ССО. R. Cooper и соавт. (1990) показали, что наличие ГЛЖ сопровождается увеличение риска развития ИМ в 3 раза, частоты возникновения аритмий и внезапной смерти – в 5 раз.

Сосуды (снижение податливости и растяжимости

17

сосудистой стенки, повышение её ригидности, атеросклеротическое поражение). Реактивное, обусловленное изменениями функции при повышении давления в сосуде, утолщение стенки резистивных сосудов (структурно-функциональная перестройка, или ремоделирование) предстаёт ключевым фактором патогенеза ГБ. Изменения сосудистой стенки, начинающиеся с функциональных нарушений эндотелия, становятся областью перекреста и взаимного отягощения эссенциальной гипертонии и атеросклероза, первоосновой сосудистых осложнений этих сопряжённых состояний.

Почки ( небольшое повышение сывороточного креатинина: 115-133 мкмоль/л для мужчин или 107-124 мкмоль/л для женщин; низкая СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 или низкий клиренс креатинина < 60 мл/мин; МАУ 30-300 мг/сут; отношение альбумин/креатинин в моче 2,5 мг/моль для мужчин и 3,5 мг/моль для женщин). Повышение уровня креатинина сыворотки, снижение клиренса креатинина или СКФ обладают независимым прогностическим значением в отношении ССЗ и смертности. Повышение риска развития ССО наблюдается уже при небольшом повышении уровня креатинина сыворотки. Ранним, сильным и независимым предиктором ССС и прогрессирования почечной недостаточности является МАУ. В популяционном исследовании PREVEND продемонстририована прямая связь между уровнем протеинурии и сердечно-сосудистой и несердечной смертностью.

2.2 Ассоциированные клинические состояния:

ЦВБ (ишемический МИ, геморрагический МИ, ТИА). Поражение ЦНС при АГ наиболее часто проявляется субкортикальной артериосклеротической энцефалопатией и мультиинфарктными изменениями головного мозга.

Заболевания сердца (ИМ, стенокардия, коронарная реваскуляризация, ХСН).

Заболевания почек (диабетическая нефропатия;

почечная недостаточность: сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л для мужчин и > 124 мкмоль/л для женщин). Согласно данным Почечной базы данных США (USRDS), гипертоническая нефропатия является причиной терминальной хронической почечной недостаточности (ТХПН) в 25% случаев у представителей европеоидной расы и у 38% афроамериканцев. В Европе, по

18

данным Ассоциации диализа и трансплантации (EDTA), поражением почек при АГ обусловлены 20% случаев ТХПН. Сочетание АГ и СД значительно ускоряет поражение почек. В США число пациентов с ТХПН увеличивается на 9% в год, в основном, за счёт пациентов с диабетической нефропатией и гипертоническим нефросклерозом.

Заболевания периферических артерий (расслаивающая аневризма аорты, симптомное поражение периферических артерий). Согласно данным международного регистра атеротромбоза REACH, у каждого пятого пациента с заболеванием периферических артерий в течение года разовьётся большое событие (ИМ, МИ или кардиоваскулярная смерть) или потребуется госпитализация.

Гипертоническая ретинопатия (кровоизлияния или экссудаты; отёк соска зрительного нерва).

Согласно трёхстадийной классификации ГБ, ГБ I стадии предполагает отсутствие ПОМ, ГБ II стадии – присутствие изменений со стороны одного или нескольких органов-мишеней. Диагноз ГБ III стадии устанавливается при наличии АКС.

3. Оценка общего (суммарного) сердечно-сосудистого риска.

Стратификация риска для больных ГБ осуществляется по следующим критериям: величина АД, наличие или отсутствие сопутствующих факторов риска (ФР), ПОМ и АКС.

3.1 Факторы риска неблагоприятного прогноза

Величина пульсового АД (математическая разница между САД и ДАД) особенно актуальна для пожилых больных с ИСАГ и СД. ИСАГ встречается у 15-20% пожилых больных. По данным исследования PIUMA, при снижении пульсового давления менее 53 мм рт.ст. риск сердечно-сосудистой смертности уменьшался более чем в 6 раз.

Возраст ( мужчины 55 лет, женщины 65 лет).

Курение. Литературные данные последних лет свидетельствуют о выраженном отрицательном влиянии курения на сосудистый тонус и функцию эндотелия. J. Deanfield и соавт. (1999) указывают на снижение эндотелийзависимой вазодилатации под

19

влиянием активного и пассивного курения. Крупнейший специалист в области АГ N. Kaplan (2001) считает, что курение повышает АД путём выделения большого количества норадреналина из окончаний адренергических нервов под влиянием никотина.

Дислипидемия: ОХС > 5,0 ммоль/л или ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л или ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л для мужчин и <1,2 ммоль/л для женщин или ТГ > 1,7 ммоль/л.

Глюкоза плазмы крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л.

НТГ. Это нарушение нормального гомеостаза глюкозы связано с повышением риска развития СД, но не ССЗ непосредственно. Риск развития СД у лиц с НТГ достаточно высокий: около 50% за 10-15 лет. Семейный анамнез ранних ССЗ (

умужчин < 55 лет, у женщин < 65 лет).

АО ( ОТ > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин)

при отсутствии метаболического синдрома. Ожирение способствует установлению огромного количества кардиометаболичских факторов риска, таких как ↑интерлейкина-6, ↑ФНО-α , ↑свободных жирных кислот, ↑инсулина, ↑лептина, ↑ингибитора тканевого активатора плазминогена-1, ↓адипонектина и многих други. АО связано с повышенным риском ИБС; способствуя резистентности к инсулину, АО повышает ССР, увеличивает риск развития СД 2-го типа.

В свете концепции суммарного кардиометаболического риска, признанной в настоящее время, отдельного внимания заслуживают ещё два состояния, которые в значительной степени определяют прогноз у кардиологических больных:

Сахарный диабет ( глюкоза плазмы натощак ≥ 7,0 ммоль/л при повторных измерениях; глюкоза плазмы после еды или через 2 часа после приёма 75г глюкозы >11,0 ммоль/л). По современным представлениям, наличие СД может быть приравнено и диагнозу ИБС – так сильно диабет определяет судьбу пациентов. В исследовании MRFIT, охватившем 347 978 человек, наблюдаемых в течение 12 лет, было продемонстрировано, что при одинаковой выраженности каждого из так называемых «классических» факторов риска (АГ, ДЛП, курение) у больных СД риск ССЗ в 3-4 раза выше, чем у лиц без СД (Stambler и соавт., 1993).

20