2012 Средства, влияющие на обмен Са и Р

Показания к применению препаратов витамина D:

Гипокальциемии

•Рахит и остеомаляция (нутритивный) (витамин Д, альфакальцидол, кальцитриол)

•Гипопаратиреоз (витамин Д, альфакальцидол, кальцитриол)

•Остеопороз (витамин Д, альфакальцидол, кальцитриол)

•Метаболический рахит и остеомаляция (альфакальцидол, кальцитриол)

.Фосфат-диабет

(гипофосфатемический витамин Д-резистентный рахит, Х-хромосомное нарушение,

нужны более высокие дозы)

.Псевдодефицитный витамин Д-зависимый рахит (дефектный рецептор)

Побочные эффекты:

Минеральный обмен:

Гиперкальциемия и гиперкальциурия, реже гиперфосфатемия,жажда,

обезвоживание, риск кальциноза мягких тканей

ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, сухость слизистой рта, дискомфорт в эпигастрии, запор

ЦНС: слабость, апатия, утомляемость, головокружение, сонливость;

ССС: тахикардия

Кожа: сыпь, зуд

Гипервитаминоз,

Гипервитаминоз Д (Д-витаминная интоксикация) –

обусловлен как прямым токсическим действием препарата на клеточные мембраны, так и повышенным содержанием его в крови и моче.

Вызывает

Интенсивное всасывание кальция из кишечника и рассасывание костей.

Отложение солей кальция (кальцификация) мягких тканей, в стенках сосудов, в первую очередь почек и сердца.

В дальнейшем это приводит к хроническому пиелонефриту, хронической почечной недостаточности.

Гипервитаминоз Д не всегда обусловлен передозировкой витамина Д - он может быть связан с индивидуальной повышенной чувствительностью к этому витамину, когда даже умеренные его дозы приводят к интоксикации.

Различают острую и хроническую Д-витаминную интоксикацию.

Острая Д-витаминная интоксикация чаще у детей первого полугодия жизни при массивном приеме витамина в течение короткого промежутка времени (2-3 недели). При индивидуальной гиперчувствительности она проявляется с самого начала введения препарата в дозах, близких к физиологическим. Резко снижается аппетит, наблюдается рвота, быстро уменьшается масса тела, обезвоживание, жажда, стул имеет склонность к запорам, но может быть неустойчивым и жидким. Ребенок может на короткое время терять сознание, иногда бывают судороги.

Хроническая Д-витаминная интоксикация возникает на фоне длительного (6-8 мес) приема препарата в умеренных дозах, но превышающих физиологическую потребность.

Менее выраженная клиническая картина: раздражительность, плохой сон, слабость, боли в суставах, постепенное нарастание дистрофии, преждевременное закрытие большого родничка, изменения со стороны сердечно-сосудистой и мочевой систем с развитием в дальнейшем хронических повреждений сердечной мышцы и почечной ткани.

Лечение гипервитаминоза Д проводят в стационаре. Оно включает отмену витамина Д и инсоляции, назначение витаминов А, Е, внутривенного введения жидкости в сочетании с мочегонными. В тяжелых случаях назначается короткий курс преднизолона.

Фармакотерапевтические эффекты препаратов витамина Д и метаболитов при остеопорозе

Частота переломов уменьшается, т.к.

Резорбция кости уменьшается, т.к.

Всасывание кальция в ЖКТ усиливается,

показатели Р-Са обмена и костного метаболизма улучшаются

Пролиферация клеток паращитовидных желез, синтез и секреция ПТГ , кальциурия уменьшаются

Качество костной ткани улучшается, т.к.

Перфорация трабекулярных пластинок, субклиническая остеомаляция, интенсивность болей уменьшаются

Синтез костной матрицы, факторы роста кости, восстановление кости усиливаются

Нервно мышечная координация улучшается

Мышечная сила, подвижность суставов , толерантность к двигательной нагрузке повышаются

Риск падения уменьшается

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей раннего возраста.

В раннем детском возрасте (особенно на первом году жизни) заболевания (или состояния), связанные с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, занимают ведущее место. Это обусловлено чрезвычайно высокими темпами развития ребенка: за первые 12 месяцев жизни масса тела увеличивается в среднем в 3 раза, длина - в 1, 5 раза. Такое интенсивное увеличение размеров тела очень часто сопровождается абсолютным или относительным дефицитом кальция и фосфора в организме.

К развитию кальций- и фосфопенических состояний приводят:

-дефицит витаминов (главным образом витамина D), -нарушения метаболизма витамина D в связи с незрелостью ряда ферментных систем, -снижение абсорбции фосфора и кальция в кишечнике, а также реабсорбции их в почках, -нарушения функции эндокринной системы, регулирующей фосфорно-кальциевый обмен, -отклонения в микроэлементном статусе.

Существенно реже встречаются гиперкальциемические состояния. Они носят, как правило, ятрогенный характер, но представляют не меньшую угрозу для организма, чем гипокальциемии

Три узловых момента определяют фосфорно-кальциевый метаболизм в организме:

1. Всасывание Са и Р в кишечнике.

2. Взаимообмен Са и Р между кровью и костной тканью.

3. Выделение Са и Р из организма -реабсорбция в почечных канальцах.

Основным показателем, характеризующим метаболизм Са, является его уровень в крови, в норме составляет 2, 3-2, 8 ммоль/л (содержание Р в крови -1, 3-2, 3 ммоль/л).

Суточная потребность в кальции детей грудного возраста равна 50 мг на 1 кг массы, то есть ребенок во втором полугодии жизни должен получать около 500 мг.

Важнейшим источником его являются молочные продукты:

в 100 мл женского молока содержится 30 мг Са, в таком же количестве коровьего - 120 мг.

Всасывание кальция в кишечнике зависит не только от его количества в пище, но и от растворимости, соотношения с фосфором (оптимальное 2: 1), присутствия желчных солей, уровня рН (чем более выражена щелочная реакция, тем хуже всасывание). Большое содержание в пище фитина (манная каша) и щавелевой кислоты снижает всасывание за счет образования плохо растворимых соединений, цитраты улучшают всасывание. Большое значение имеет состояние слизистой оболочки тонкой кишки:

синдромы мальабсорбции, энтериты сопровождаются ухудшением всасывания.

Рахит

Самым частым заболеванием, связанным с нарушением фосфорно-кальциевого гомеостаза, у детей первого года жизни является рахит.

Распространенность рахита.

Частота 20-65% у детей первого года, в зависимости от климатогеографических условий. Улучшение условий жизни, выполнение врачебных рекомендаций по обогащение продуктов питания витамином D привели к значительному уменьшению частоты тяжелых и среднетяжелых форм рахита. Частота легких его форм остается очень высокой.

Гипокальциемическая тетания (спазмофилия)

Довольно частым заболеванием у детей раннего возраста, связанным с нарушением фосфорно-кальциевого гомеостаза, является спазмофилия - гипокальциемическая тетания. Она проявляется приступами локальных или генерализованных тонических судорог (явная форма) либо повышенной нервно-мышечной возбудимостью (скрытая, латентная форма).

Причины гипокальциемий

Дефицит витамина D, гипопаратиреоз, повреждения паращитовидных желез, избыточная секреция кальцитонина, синдром мальабсорбции, , эндокринопатии, ХПН, избыточное поступление в организм фосфора, применение некоторых лекарственных препаратов.

Важнейшим биохимическим фактором развития гипокальциемической тетании является снижение фракции ионизированного кальция (уровень общего Са ниже 2, 2 ммоль/л, ионизированного - 1 ммоль/л). При этом уровне ионизированного кальция снижается порог возбудимости в нейромышечных и межнейрональных синапсах.

Клинические проявления спазмофилии - судороги (карпопедальный спазм), ларингоспазм, эклампсия. Диагностика скрытой формы основывается на выявлении симптомов повышения нервно-мышечной возбудимости (симптомы Хвостека, Труссо, Люста, Маслова, Эрба).

Гипервитаминоз D

Тяжелые состояния, нередко оставляющие необратимые последствия или заканчивающиеся даже летальным исходом.

Причина развития

практически в 100% случаев передозировка витамина D.

В настоящее время благодаря пересмотру подходов к профилактике и лечению рахита подобные заболевания у детей встречаются редко.

Выраженная клиническая картина гипервитаминоза D отмечается при приеме суммарной его дозы более 1 млн. ME, при сочетании приема витамина D с УФО или рыбьим жиром, а также с большими дозами кальция в летнее время, у детей на искусственном вскармливании.

Большое значение имеет длительность приема вышеназванной дозы (существовавший ранее ударный метод лечения рахита).

Повышенная чувствительность к витамину D отмечается у детей, матери которых получали его во время беременности.

Описаны случаи повышенной индивидуальной чувствительности.

Клинически гипервитаминоз D

проявляется картиной острого токсикоза или хронической интоксикации.

Это зависит от возраста ребенка, длительности введения витамина D.

Острый токсикоз чаще развивается у детей первого полугодия жизни, при приеме больших доз витамина D за короткий промежуток времени.

Во втором полугодии, при длительном приеме небольших доз витамина D развивается хроническая интоксикация.

Основные симптомы:

анорексия, гипотрофия, астения, тошнота, рвота, задержка развития, запоры, полиурия, полидипсия, обезвоживание; могут быть судороги.

Поражение нервной системы - от легкой заторможенности до тяжелых коматозных состояний.

Выделяют три степени гиперкальциемии:

Первая степень - уровень Са в крови стабильно на верхней границе,

интенсивное выделение его с мочой (реакция Сулковича ++),

в клинической картине - умеренные проявления токсикоза, полиурия, полидипсия, снижение веса.

Вторая степень - уровень Са в крови выше, нормы, но не превышает 2, 75 ммоль/л, с мочой выделяется много (реакция Сулковича +++ или

Третья степень – тяжелый токикоз, поражение почек, печени сердечно-сосудистой с-мы.

ПРЕПАРАТЫ ПАРАТИРЕОИДНОГО ГОРМОНА

Паратиреоидин получают из околощитовидных желез крупного рогатого скота.

Паратиреоидин повышает концентрацию кальция в плазме крови, а фосфатов - снижает.

Вводится внутримышечно или подкожно.

•Латентный период эффекта 18 час, длительность 36 часов (инъекции 1 раз в день или через день)

•Необходим контроль уровня кальция и фосфатов

•Возможна толерантность

Показания к применению:

Гипопаратиреоз

(для него характерны судороги отдельных групп мышц, часто генерализованные судороги, вегетативные расстройства - нарушение терморегуляции, нечеткость зрения)

Побочные эффекты

Гиперкальциемия при передозировке,

внезапные переломы, отложение кальция в мягких тканях.

КАЛЬЦИТОНИНЫ

Кальцитонин - пептидный гормон, вырабатываемый преимущественно парафолликулярными клетками щитовидной железы.

•Уменьшает резорбцию кости (подавление активности остеокластов и увеличение образования и активности остеобластов)

•Уровень (повышенный) кальция в сыворотке снижается (не ниже нормы)

•В начале курса повышает мочевую экскрецию кальция и фосфора

•Понижает интенсивность болевого синдрома при остеопении и остеолизе

Кальцитонин также обладает и выраженным аналгетическим эффектом, опосредованным через опиоидные системы головного мозга, способствует репаративному формированию костей при переломах, блокируя распад коллагена и увеличивая поступление кальция и фосфора в кость.

Гормон секретируется при низком содержании кальция во внеклеточной жидкости.

Кальцитрин - из щитовидной железы свиньи.

Кальсинар и миакальцик - синтетические лососевые прпепараты,

миакальцик - спрей для интраназального применения.

Вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно, интраназально.

В клинической практике широкое распространение получил кальцитонин лосося (миакальцик), который активнее кальцитонина человека примерно в 40-50 раз. Как правило, Кальцитонин применяется в виде подкожных или внутримышечных инъекций или в форме интраназального спрея, что более удобно для пациентов. Рекомендуются прерывистые схемы лечения для предупреждения развития вторичной резистентности к действию препарата: 100 ЕД внутримышечно через день 2-3 мес, 2-3-месячный перерыв; при использовании спрея по 200 ЕД ежедневно 8 нед, 2-месячный перерыв. При резко выраженных болях в костях лечение можно начинать со 100 ЕД ежедневно внутримышечно 7-10 дней, затем по 50-100 ЕД через день в указанном выше режиме.

Показания к применению: • Кальцитонин назначают в случаях верифицированного остеопороза (постменопаузального, стероидного, сенильного, идиопатического), особенно в случаях выраженного болевого синдрома, а также при наличии противопоказаний к назначению половых гормонов или при негативном к ним отношении пациентки. •Гиперкальциемия •Болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия). При употреблении интраназального спрея побочное действие встречается в 1,5 раза реже, а аналгетический эффект проявляется раньше. Длительность терапии кальцитонином в прерывистом режиме может составлять 2-5 лет. В дополнение к приему кальцитонина больные должны ежедневно получать 600-1200 мг кальция и витамин Д.  Побочные эффекты Препарат малотоксичен, редко - аллергические реакции, гиперемия лица, жжение в ушных раковинах.

.

БИФОСФОНАТЫ

Свое название эта группа лекарственных средств (ЛС) получила благодаря наличию в их химической структуре атома углерода, связанного с двумя атомами фосфора (негидролизируемая Р-С-Р связь). По своей структуре бифосфонаты схожи с эндогенным пирофосфатом: они способны активно связываться с кристаллами гидроксиапатита костной ткани. Первым ЛС, внедренным в клиническую практику, стал этидронат. Он вместе с клодронатом и тилудронатом относится к первому поколению бифосфонатов.

Первоначально бифосфонаты использовались лишь для лечения болезни Педжета (деформирующий остеит), а также гиперкальциемии опухолевого генеза. Однако затем антирезорбтивное действие бифосфонатов нашло применение для лечения остеопороза. В настоящее время все большее распространение получает новое поколение бифосфонатов, содержащих атом азота, - так называемые аминобифосфонаты (алендронат, ризендронат и др.).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Механизм действия бифосфонатов основан на том, что они тормозят резорбтивную активность остеокластов. ЛС I поколения (этидронат, клодронат и тилудронат) метаболизируются с образованием соединений, которые являются аналогами АТФ. Эти соединения накапливаются в остеокластах и нарушают их функцию.

Аминобифосфонаты действуют иначе: они не метаболизируются, тем не менее, путем ингибирования фарнезил-пирофосфатазы и других этапов метаболизма мевалоната нарушают дифференцировку предшественников остеокластов, а также стимулируют апоптоз остеокластов. Таким образом, присутствие атома азота в боковой цепи молекулы бифосфоната существенно повышает антирезорбтивные способности ЛС.

Под действием бифосфонатов происходит увеличение числа остеобластов в губчатой и кортикальной кости, восстанавливается объем остеоидной ткани, увеличивается объем губчатой кости. В результате снижается уровень маркеров костной резорбции, повышается минеральная плотность костной ткани и снижается риск возникновения переломов. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее. Бифосфонаты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора.

Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры. Ниже перечислены бифосфонаты в зависимости от их активности:

• 1 х - этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);

• 10 х - клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);

• 100 х - памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);

• 1000 х - алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);

• 10000 х - ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).

Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей.

Таким образом, основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Бифосфонаты плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ); абсорбция при приеме пищи уменьшается, поэтому при использовании таблетированных ЛС их следует принимать натощак, минимум за 30 минут до еды, запивая питьевой водой (1 стакан). В связи с плохой всасываемостью в ЖКТ нередко применяются растворы бифосфонатов для внутривенного введения (в/в).

Выведение бифосфонатов осуществляется в две фазы: первая – быстрая (обычно несколько часов) и вторая – медленная (несколько дней, а у некоторых ЛС – несколько лет). Вторая фаза выведения связана с медленным высвобождением ЛС из костей. Бифосфонаты не метаболизируются, поэтому выводятся с мочой практически в неизмененном виде.

Некоторые фармакокинетические параметры бифосфонатов (1 – связывание с белками плазмы, %; 2 – период полувыведения (в скобках - период полувыведения из костей), ч; 3 – путь элиминации):

• этидроновая кислота: 1 – нет данных, 2 – 1-6, 3 – почечный;

• клодроновая кислота: 1 – нет данных, 2 – 13 (несколько лет), 3 - почечный;

• тилудроновая кислота: 1 – 90, 2 – (150), 3 - почечный;

• алендроноая кислота: 1 – 78, 2 – (около 10 лет), 3 - почечный;

• ибандроновая кислота: 1 – нет данных, 2 – 10-16, 3 - почечный;

• памидроновая кислота: 1 – нет данных, 2 – 21-35, 3 - почечный;

• ризедроновая кислота: 1 – 24, 2 – 1,5 (480), 3 - почечный;

• золедроновая кислота: 1 – 22; 2 – 0,23-1,75 (167), 3 – почечный.

МЕСТО В ТЕРАПИИ

Показанием к лечению бифосфонатами считают остеопороз с высокой костной резорбцией. Наиболее часто бифосфонаты (алендронат и ризендронат) используются для лечения постменопаузального остеопороза. Крупные плацебо-контролируемые исследования показали, что алендронат у женщин в постменопаузе существенно увеличивает минеральную плотность костной ткани по сравнению с плацебо, а также снижает риск возникновения новых переломов позвонков (почти на 50%) и переломов другой локализации.

Оптимальное подавление костной резорбции и увеличение минеральной плотности костной ткани при минимальных побочных эффектах достигается на фоне приема алендоната в дозе 10 мг/сут или 70 мг 1 раз в неделю. Помимо алендроната к ЛС выбора для лечения постменопаузального остеопороза относится ризендронат, эффективность которого также подтверждена в многочисленных крупных плацебоконтролируемых исследованиях.

Другие бифосфонаты (этидронат, тилудронат, памидронат, ибандронат и золедронат) поа официально не допущены для лечения остеопороза, хот в настоящее время продолжаются широкомасштабные клинические исследования эффективности и безопасности перечисленных бифосфонатов при данной патологии.

Исследования, проведенные на основе принципов доказательной медицины, убедительно продемонстрировали пользу бифосфонатов для профилактики постменопаузального остеопороза. Как правило, с этой целью используется алендронат или ризендронат в дозе 5 мг/сут.

Кроме того, бифосфонаты с успехом применяются при ювенильном, глюкокортикоидном и иммобилизационном остеопорозе, а также при остеопорозе у мужчин. Бифосфонаты являются ЛС выбора для лечения болезни Педжета (деформирующий остеит), а также гиперкальциемии опухолевого генеза. Как правило, при болезни Педжета применяются этидронат, тилудронат, алендронат, памидронат и ризендронат. При гиперкальциемии опухолевого генеза обычно рекомендуется этидронат, клодронат, ибандронат, памидронат и золедронат.

Бифосфонаты могут использоваться и при гиперкальциемии иной этиологии (например, при гиперпаратиреозе).

ПЕРЕНОСИМОСТЬ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ЛС в большинстве случаев хорошо переносятся, побочные эффекты редко заставляют отказаться от терапии. При приеме внутрь иногда возникают боли в эпигастральной области (за счет эзофагита, обострения гастрита или язвенной болезни), особенно на фоне больших доз; у некоторых больных наблюдаются запор, диарея, метеоризм, дисфагия.

При в/в введении памидроната, алендроната и ибандроната возможно повышение температуры тела, иногда – гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, боли костях и мышцах). В большинстве случаев специфического лечения при подобном состоянии не требуется, поскольку симптомы исчезают течение одних суток.

У части пациентов, получающих бифосфонаты, отмечена асимптоматическая гипофосфатемия и гипокальциемия. В связи с этим рекомендуется принимать совместно с бифосфонатами препараты кальция и витамина D. Могут возникать различные дерматологические реакции (сыпь, эритема), а также головная боль, миалгии.

Очень редко развиваются побочные эффекты со стороны органа зрения (боль, нарушение зрения, конъюнктивиты, увеиты, склериты).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ

К противопоказаниям к назначению бифосфонатов относятся беременность и лактация, выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), повышенная чувствительность к бифосфонатам.

В настоящее время по риску применения во время беременности большинство бифосфонатов относится к группе «С», поэтому применять эти ЛС у беременных женщин не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

После приема бифосфонатов внутрь рекомендуется в течение 30 минут воздерживаться от приема внутрь других ЛС, особенно содержащих многовалентные катионы (препараты кальция, антациды и др.), чтобы избежать нарушения абсорбции бифосфоната.

Прием ацетилсалициловой кислоты и других НПВС на фоне терапии бифосфонатами может сопровождаться увеличением риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (в частности, ранитидин) а счет увеличения рН желудочного сока может повышать биодоступность бифосфонатов (алендроната).

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении бифосфонатов с аминогликозидами, поскольку ЛС обеих групп понижают уровень кальция в сыворотке на длительное время.

Поскольку антирезорбтивное действие эстрогенов обусловлено принципиально иными механизмами, то сочетанное применение бифосфонатов и эстрогенов еще более эффективно для лечения постменопаузального остеопороза.

Синтетические производные фосфоновых кислот, характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода (Р-С-Р). В зависимости от строения боковых цепей бисфосфонаты обладают разными свойствами.

Бифосфонаты – это синтетические препараты, которые являются производными бифосфоновых кислот (алендроновой, золендроновой, ибандроновой, клодроновой, памидроновой, ризедроновой, тилудроновой, этидроновой) и способны снижать активность остеокластов, что приводит к ингибированию резорбции костной ткани.

На фоне применения бифосфонатов повышается минеральная плотность костной ткани, снижается риск возникновения переломов, отмечается гипокальциемическое действие.

В эту группу входят такие препараты, как:

Алендронат натрия (Линдрон, Осталон, Остеален, Теванат , Фосамакс , Фосаванс ).

Динатрия клодронат ( Бонефос ).

Динатрия тилудронат (Скелид).

Ибандронат натрия ( Бонвива , Бондронат).

Моногидрат золендроновой кислоты ( Зомета ).

Памидронат натрия (Аредиа, Помегара).

Ризедронат натрия (Актонель).

Этидронат натрия ( Ксидифон , Плеостат).

Механизм действия

Бифосфонаты являются производными бифосфоновых кислот (алендроновой, золендроновой, ибандроновой, клодроновой, памидроновой, ризедроновой, тилудроновой, этидроновой).

По своей структуре бифосфонаты имеют сходство с эндогенным пирофосфатом. Поэтому препараты этой группы способны связываться с кристаллами гидроксиапатита костной ткани, что приводит к снижению активности остеокластов и торможению процессов костной резорбции.

Первым бифосфонатом, внедренным в клиническую практику стал этидронат натрия. В настоящее время все большее клиническое применение находят бифосфонаты нового поколения, содержащие атом азота – аминобифосфонаты (алендронат натрия, ризедронат натрия).

Наибольшей активностью обладают производные золендроновой, ризедроновой и ибандроновой кислот. Менее активны производные алендроновой и памидроновой кислот. Наименьшая активность наблюдается у препаратов клодроновой и этидроновой кислот.

На фоне применения бифосфонатов повышается минеральная плотность костной ткани, снижается риск возникновения переломов, наблюдается гипокальциемическое действие. Поэтому препараты этой группы применяются для лечения болезни Педжета, остеопороза.

Бифосфонаты (ибандронат натрия, моногидрат золендроновой кислоты, памидронат натрия) способны также оказывать ингибирующее влияние на опухолевый остеолиз и гиперкальциемию опухолевого генеза.

Фармакокинетика

Абсорбция бифосфонатов из ЖКТ при одновременном приеме этих препаратов с пищей снижается. Выведение бифосфонатов осуществляется в две фазы: первая – может занимать несколько часов, вторая – происходить в течение нескольких дней или даже лет. Бифосфонаты не метаболизируются, поэтому выводятся с мочой практически в неизмененном виде.

Биодоступность алендроната натрия составляет 0,64% у женщин и 0,6% - у мужчин. Средний объем распределения препарата – примерно 28 л. Связывание алендроната натрия с белками плазмы - 78%. После однократного в/в введения алендроната натрия, приблизительно 50% препарата выводится с мочой в течение 72 ч. Конечный период полувыведения превышает 10 лет.

Биодоступность динатрия тилудроната при приеме внутрь составляет в среднем 6%. Связывание с альбуминами плазмы составляет 91%. Менее 5% препарата связывается с эритроцитами. Примерно половина принятой дозы фиксируется в кости. Динатрия тилудронат выделяется почками в неизмененном виде. После отмены снижение концентрации препарата в плазме происходит в две фазы. Конечный период полувыведения составляет более 100 ч.

Ибандронат натрия после перорального приема быстро всасывается из верхних отделов ЖКТ. Время достижения максимальной концентрации составляет 0,5-2 ч. после приема натощак. Абсолютная биодоступность - 0,6%. Связывание с белками плазмы - 85%. От принятой дозы 40-50% препарата поступает в кровоток и в костную ткань, остальная часть - выводится в неизмененном виде почками. Терминальный период полувыведения составляет 10-72 ч.

Сывороточные концентрации моногидрата золендроновой кислоты после начала инфузии быстро увеличиваются, достигая пика в конце введения. Через 4 ч. следует быстрое уменьшение концентрации препарата на 10%, и еще через 24 ч. – не менее чем на 1%. Связывание с белками плазмы - около 50%. Моногидрат золендроновой кислоты, введенный в/в, выводится почками в 3 этапа. Сначала отмечается быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения 0,24 ч. и 1,87 ч., а затем - длительная фаза с конечным периодом полувыведения, составляющим 146 ч. Моногидрат золендроновой кислоты не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Общий плазменный клиренс препарата составляет 5,04±2,5 л/ч.

Ризедронат натрия быстро всасывается в ЖКТ. Около 60% дозы поступает в костную ткань, остальное выводится с мочой. Связывание с белками плазмы — 24%. Начальный период полувыведения составляет 1,5 ч, конечный — около 480 ч.

Место в терапии

Остеопороз у женщин в постменопаузе.

Остеопороз на фоне приема глюкокортикостероидов.

Болезнь Педжета.

Гиперкальциемия при опухолевых заболеваниях.

Костные метастазы.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Гипокальциемия.

Беременность.

Лактация.

С осторожностью бифосфонаты применяются в следующих клинических ситуациях:

Заболевания верхних отделов ЖКТ (заболевания пищевода, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка).

Нарушения функции почек (клиренс эндогенного креатинина менее 35 мл/мин).

Повышенный риск развития гипокальциемии (гипопаратиреоидизм, дефицит витамина D, мальабсорбция кальция).

Побочные эффекты

Со стороны органов кроветворения:

Анемия.

Тромбоцитопения.

Лейкопения.

Панцитопения.

Со стороны периферической нервной системы и ЦНС:

Головная боль.

Головокружение.

Парестезии.

Нарушения вкусовых ощущений.

Тремор.

Чувство тревоги.

Расстройства сна.

Спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

Конъюнктивит.

Увеит.

Эписклерит.

Склерит.

Со стороны пищеварительной системы:

Тошнота.

Рвота.

Анорексия.

Диарея.

Запор.

Абдоминальные боли.

Диспепсия.

Метеоризм.

Сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы:

Одышка.

Кашель.

Со стороны кожи:

Зуд.

Сыпь.

Повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы:

Боли в костях.

Миалгия.

Артралгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Гипертензия.

Гипотензия.

Брадикардия.

Боль в грудной клетке.

Со стороны мочевыделительной системы:

Нарушения функции почек.

Острая почечная недостаточность.

Гематурия.

Протеинурия.

Периферические отеки.

Со стороны лабораторных показателей:

Гипофосфатемия.

Гиперкреатининемия.

Повышение уровня мочевины в крови.

Гипокальциемия.

Гипомагниемия.

Гипокалиемия.

Гипернатриемия.

Аллергические реакции:

Крапивница.

Ангионевротический отек.

Синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие:

Гриппоподобный синдром (недомогание, озноб, лихорадка).

Увеличение массы тела.

Местные реакции:

Боль.

Раздражение.

Отечность.

Образование инфильтрата в месте введения.

Меры предосторожности

До начала применения бифосфонатов необходимо устранить гипокальциемию. На фоне лечения препаратами этой группы пациентам следует употреблять достаточные количества кальция и витамина D.

При применении бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма.

При лечении бисфосфонатами пациентов с онкологическими заболеваниями описаны редкие случаи развития остеонекроза челюсти (после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

Взаимодействия

Препараты кальция, железа и антациды снижают эффективность бифосфонатов.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, так как повышается риск развития гипокальциемии.

Во время применения бифосфонатов необходимо избегать назначения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Препараты замедляют растворение кристаллов гидроксиапатита скелетной системы за счет их особых физико-химических свойств.

Особенности: прочно связываются с костным минералом, подавляют резорбцию костной ткани, обладают низкой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте, выводятся через почки, длительно (до года) задерживаются в костной ткани, подавляют (некоторые из них) эктопическую и нормальную кальцификацию.

Вводят внутривенно капельно и внутрь.

Химически инертны, мало метаболизируются

Костная ткань захватывает 20-80% препарата

В/в вводить медленно и в разведенном виде

(риск внутрисосудистой агрегации и связывания кальция - острая гипокальциемия)

Т 1/2 в плазме 0,5-2 часа (высокий почечный клиренс).

В кости плато концентрации после длительного введения.

Т1/2 в кости 3-12 месяцев, до 10 лет

Механизм действия

Тормозят резорбтивную активность остеокластов.

1-е поколение метаболизируются с образованием соединений, которые являются аналогами АТФ. Эти соединения накапливаются в остеокластах и нарушают их функцию. Аминобифосфонаты действуют иначе: они не метаболизируются, тем не менее, путем ингибирования фарнезил-пирофосфатазы и других этапов метаболизма мевалоната нарушают дифференцировку предшественников остеокластов, а также стимулируют апоптоз остеокластов. Таким образом, присутствие атома азота в боковой цепи молекулы бифосфоната существенно повышает антирезорбтивные способности ЛС.

Под действием бифосфонатов происходит увеличение числа остеобластов в губчатой и кортикальной кости, восстанавливается объем остеоидной ткани, увеличивается объем губчатой кости. В результате снижается уровень маркеров костной резорбции, повышается минеральная плотность костной ткани и снижается риск возникновения переломов.

Угнетают остеокласты

Влияют на остеобласты

-усиливают выработку ингибитора рекрутирования и дифференцировки отсеокластов

•Пирофосфат и бисфосфонаты имеют высокий аффинитет к фосфату кальция и связываются с ним на поверхности кристаллов

•Бисфосфонаты уменьшают образование, задерживают агрегацию и замедляют растворение кристаллов фосфата кальция

Эффекты бифосфонатов

1. Приостанавливают потерю костной массы при различных формах остеопороза

2. Увеличивают плотность массы костной ткани

3. Уменьшают частоту переломов

4. Являются важным дополнением к имеющимся средствам лечения остеопороза

Бифосфонаты плохо всасываются в ЖКТ; абсорбция при приеме пищи уменьшается, поэтому при использовании таблетированных ЛС их следует принимать натощак, минимум за 30 мин до еды, запивая питьевой водой (1 стакан). В связи с плохой всасываемостью в ЖКТ нередко применяются растворы бифосфонатов для в/в введения. Выведение бифосфонатов осуществляется в две фазы: первая – быстрая (обычно несколько часов) и вторая – медленная (несколько дней, а у некоторых ЛС – несколько лет). Вторая фаза выведения связана с медленным высвобождением ЛС из костей. Бифосфонаты не метаболизируются, поэтому выводятся с мочой практически в неизмененном виде.

Предостережения

В настоящее время по риску применения во время беременности большинство бифосфонатов относится к группе C, поэтому применять их у беременных женщин не рекомендуется.

Поскольку антирезорбтивное действие эстрогенов обусловлено принципиально иными механизмами, то сочетанное применение бифосфонатов и эстрогенов еще более эффективно для лечения постменопаузального остеопороза.

Применение:

Остеопороз с высокой костной резорбцией. Наиболее часто бифосфонаты (алендронат и ризендронат) используются для лечения постменопаузального остеопороза. Помимо алендроната к ЛС выбора для лечения постменопаузального остеопороза относится ризендронат.

При ювенильном, глюкокортикоидном и иммобилизационном остеопорозе,

а также при остеопорозе у мужчин.

ЛС выбора для лечения болезни Педжета (деформирующий остеит), а также гиперкальциемии опухолевого генеза. Как правило, при болезни Педжета применяются этидронат, тилудронат, алендронат, памидронат и ризендронат. При гиперкальциемии опухолевого генеза обычно рекомендуются этидронат, клодронат, ибандронат, памидронат и золедронат.

При гиперкальциемии иной этиологии (например, при гиперпаратиреозе).

Терапия длительная.

В/в вводить медленно и в разведенном виде

(риск внутрисосудистой агрегации и связывания кальция - острая гипокальциемия)

Побочные эффекты:

побочные эффекты редко заставляют отказаться от терапии.

При приеме внутрь иногда возникают боли в эпигастральной области (за счет эзофагита, обострения гастрита или язвенной болезни), особенно на фоне больших доз; у некоторых больных наблюдаются запор, диарея, метеоризм, дисфагия.

При в/в введении памидроната, алендроната и ибандроната возможно повышение температуры тела, иногда – гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, боли в костях и мышцах). В большинстве случаев специфического лечения при подобных состояниях не требуется, поскольку симптомы исчезают в течение одних суток.

У части пациентов, получающих бифосфонаты, отмечена асимптоматическая гипофосфатемия и гипокальциемия. В связи с этим рекомендуется принимать совместно с бифосфонатами препараты кальция и витамина D. Могут возникать различные дерматологические реакции (сыпь, эритема), а также головная боль, миалгии.

Очень редко развиваются побочные эффекты со стороны органа зрения (боль, нарушение зрения, конъюктивиты, увеиты, склериты).

Противопоказания

К противопоказаниям к назначению бифосфонатов относятся беременность и лактация, выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), повышенная чувствительность к бифосфанатам.

Аллергические реакции, нефротоксичность, локальные раздражения слизистой оболочки верних отделов ЖКТ, эрозии пищевода, гастрит.

Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема остеопороза в перспективе должна приобрести еще более глобальный характер, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения.

Большую часть людей, подверженных остеопорозу, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается остеопороз, а примерно у 54 % — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития остеопороза и остеопоротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0%, а любого из трех участков скелета — 39,7%. Кроме того, 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18].

Остеопороз — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне остеопороза [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне остеопороза и в возрастной группе 50–60 лет. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждаются в длительном уходе и оказываются в зависимом состоянии [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как помимо прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [1, 11, 18].

В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения остеопороза являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии остеопороза, в зависимости от преобладающего механизма действия, выделяют три основные группы: препараты, замедляющие костную резорбцию; препараты, стимулирующие костеобразование; лекарственные средства многопланового действия.

Среди препаратов, подавляющих костную резорбцию, бифосфонаты наиболее широко применяются в терапии остеопороза и другой патологии костей [4, 20, 22]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые отличаются в своей химической структуре заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода — Р-С-Р. Кроме того, в структуре боковых цепей бифосфонатов имеются два радикала, один из которых облегчает физико-химическое связывание бифосфонатов с гидроксиапатитом, а другой — определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие бифосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством c кристаллами гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. Бифосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую кость [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.

Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры.

Ниже перечислим бифосфонаты в зависимости от их активности.

1 х — этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);

10 х — клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);

100 х — памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);

1000 х — алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);

10000 х — ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).

Первое поколение бифосфонатов — этидронат, клодронат динатрий и тилудронат, не содержащих в своей структуре атомов азота, метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Блокируя синтез фарнезил-дифосфат синтазы, азотсодержащие бифосфонаты снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [21, 22]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [24]. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бифосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.

Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов. Клеточный механизм действия бифосфонатов заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [20, 21]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 24]. Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия бифосфонатов до сих пор не выяснен.

Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 21]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].

Помимо антирезорбционного действия, бифосфонаты обладают рядом анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [19, 21]. Важно отметить положительное влияние бифосфонатов на механическую прочность кости. Длительное применение бифосфонатов сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение бифосфонатами в течение 5–10 лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин [19]. Всасывание препаратов происходит частично в желудке, и в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме бифосфонатов всасывается 1–10% препарата, однако от 20 до 50% всосавшегося препарата депонируется в костях. Процесс всасывания снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани они сохраняются в течение очень длительного времени, практически всю оставшуюся часть жизни индивидуума [1, 2, 20]. Бифосфонаты не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.

К числу побочных эффектов бифосфонатов при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6, 10, 15]. Риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут наблюдаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и способны отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.

Одним из условий эффективного лечения остеопороза бифосфонатами при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия бифосфонатами эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1–1,5 г/сут) и 500 МЕ витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом бифосфонатов и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.

В клинической практике бифосфонаты эффективно используются для лечения практически всех форм остеопороза, а также терапии гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 21, 23].

До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовались этидроновая и алендроновая кислоты как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных остеопорозом накоплен в отношении препаратов первого поколения (этидроновая кислота). Алендроновую кислоту, представителя группы аминобифосфонатов, при остеопорозе назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие бифосфонаты, следует применять за 60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение часа после приема.

Терапия остеопороза, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с эффективностью терапии. Широкие клинические перспективы имеет бифосфонат нового поколения бонвива (ибандроновая кислота), основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных остеопорозом [15, 16, 23]. Так, при изучении возможности ибандроновой кислоты вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано ее значительное преимущество по отношению к памидроновой и алендроновой кислотам [21].

Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания бонвива быстро распределяется, и 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бифосфонаты, бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.

Клиническая эффективность бонвива была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 22, 24]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроновой кислоты 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника повышается столь же эффективно, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование были включены 1609 женщин (возраст 55–80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от –2,5 CO и до –5,0 CO). Пациентам назначались несколько режимов приема бонвивы или плацебо: 2,5 мг бонвивы в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептида α-цепи коллагена I типа (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50 мг/50 мг бонвивы, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг бонвивы [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме соответственно 50 мг/50 мг, 100 мг и 150 мг бонвивы и на 5,0% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год после проведения терапии и сохранялось в течение второго года лечения. (рис.). По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг бонвивы 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (p < 0,05 через 2 года). Изучение уровня маркеров костного обмена показало снижение их уже через 3 мес лечения. Снижение продолжалось в течение всего периода наблюдения. Через 2 года уменьшение уровня CTх сыворотки крови составило 56,1–61,5% в группах лечения с наибольшим снижением в группе, получавшей 150 мг ибандроновой кислоты.

Рисунок. Динамика повышения МПК бедра после 1 и 2 лет терапии ибандроновой кислотой (бонвива). Исследование MOBILE

В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.

Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов лечению, показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [9].

Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы. Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [16, 22, 24].

В заключение следует отметить, что бонвива является эффективным средством терапии остеопороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.