Антигипертензивные средства

26.11.2013

Тиазидовые диуретики могут применяться для коррекции артериальной гипертензии при ее различных формах.

Антигипертензивное действие диуретиков значительно продолжительнее их диуретического эффекта.

К недостаткам тиазидовых диуретиков относится неблагоприятное влияние препаратов на метаболизм липидов, глюкозы и мочевой кислоты, а также достаточно быстрым развитием вторичной резистентности.

С определенной осторожностью их надо применять у пациентов с исходной гипокалиемией.

В последние годы в клинической практике для лечения больных с артериальной гипертензией в виде монотерапии стал широко использоваться индопамид , лишенный большинства из перечисленных побочных эффектов.При назначении больным с мягкой и умеренной артериальной гипертензией раз в день препарат обеспечивает снижение артериального давления у 60 – 80% больных.

Если действие тиазидовых диуретиков связано с влиянием препаратов на канальцевый аппарат почки, то такие препараты как фуросемид (лазекс), торасемид и урегит (этакриновая кислота) относятся

кпетлевым диуретикам . Близок по механизму действия к петлевым диуретикам клопамид (бринальдикс).

11

26.11.2013

Фармакодинамика петлевых диуретиков принципиально не отличается от таковой тиазидовых диуретиков. Однако характер изменений гемодинамики при их применении оказывается более выраженным.

Возникающий при приеме петлевых диуретиков натрийурез и диурез приводят к значительной стимуляции симпатической нервной системы и ренин

– ангиотензиновой системы.

Петлевые диуретики редко используются для систематической терапии больных с артериальной

гипертензией. Показанием к их применению являются неотложные состояния (гипертонические кризы), а также артериальная гипертензия у пациентов с резким нарушением клубочковой фильтрации.

Петлевой диуретик торасемид характеризуется высокой биодоступностью и пролонгированным эффектом, что обуславливает ряд благоприятных фармакодинамических свойств препарата. Препарат можно использовать у больных артериальной гипертонией как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

К калийсберегающим диуретикам относят препараты, натрийуретическое действие которых реализуется на уровне дистальной части нефрона.

В эту группу входят триамтерен, амилорид и антагонисты альдестерона ( верошпирон).

12

26.11.2013

Средства, непосредственно влияющие на гладкие мышцы

Прямые вазодилататоры

К препаратам этой группы относятся гидралазин, миноксидил и диазоксид.Химическая структура гидралазина и миноксидила близка, оба препарата являются производными фталазина. Соответственно клиническая структура и фармакокинетика этих соединений похожа.

Механизм действия прямых вазодилататоров,повидимому, обусловлен тем, что соединения уменьшают концентрацию свободного кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток, что может быть связано как с нарушениями входа кальция в клетки, так и с торможением его освобождения из внутриклеточных структур.

Для гидралазина характерно короткое время циркуляции в крови, что обусловлено быстрым поступлением в ткани. В тканях препарат распределяется очень неравномерно. Основная часть гидралазина удаляется почками в виде ацетилированных метаболитов.

Моноксидил также быстро всасывается в желудочно – кишечном тракте, и пик концентрации препарата в плазме крови отмечается через 30 – 60 мин после приема препарата. Моноксидил избирательно концентрируется в стенках артерий.

Около 90% препарата выделяется почками в виде метаболитов.

13

26.11.2013

Диазоксид по своей химической структуре близок к тиазидовым диуретикам, но лишен натрийуретических

идиуретических свойств.По механизму действия существенно не отличается от гидралазина и

миноксидила.

Особенностью фармакокинетики диоксида является длительная циркуляция в крови (Т ½ - 20 – 30 часов),обусловленная выраженной способностью соединяться с белками плазмы.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК)

Кальциевые каналы

•Кальциевые каналы – трансмембранные белки, состоящие из нескольких субъединиц

•Несколько типов кальциевых каналов (L, T, N, P, Q, R), обладающих разными свойствами (порог, длительность открытия) и имеющих разную локализацию в тканях

•Каналы L-типа (long-lаsting large-capacitance, от англ. long-lаsting —

долгоживущий, large — большой; большая проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны Медленный вход ионов Са2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала

•Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей системы сердца (синоаурикулярном и AV узлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желчного пузыря, ЖКТ, в клетках скелетных мышц, тромбоцитах

14

26.11.2013

БМКК– группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через каналы, в силу чего эти препараты и именуются блокаторами кальциевого входа (calcium entry blockers).

БМКК очень широко используются в кардиологии при лечении самых различных заболеваний, создание этих препаратов —одно из значительных достижений фармакологии конца ХХ века.

В практической деятельности эту группу препаратов называют « антагонистами кальция »

Термин “антагонисты кальция” был впервые предложен Флекенштейном в 1969 году для обозначения фармакологических свойств препаратов, которые обладали одновременно коронарным вазодилатирующим и отрицательным инотропным эффектом . Действие этих препаратов на миокард очень напоминало признаки дефицита кальция, описанные Рингером в 1882 г.

Первый представитель антагонистов кальция — верапамил — был синтезирован в 1959 г. Фердинандом Денжелом и носил название D 365. Некоторое время его называли ипровератрилом , и лишь впоследствии он получил наименование “верапамил”. Первоначально верапамилу приписывали свойства бета-адреноблокатора, и лишь в 1964 г. было впервые доказано, что верапамил способен ингибировать процессы возбуждения и сокращения , вызванныеионами кальция .

В1967 г. в Германии был синтезирован еще один антагонист кальция — нифедипин, а в самом начале 70-х в Японии - дилтиазем. Эти три

препарата и в настоящее время остаются наиболее широко используемыми блокаторами медленных кальциевых каналов (антагонистами кальция).

Блокаторы медленных кальциевых каналов объединяют препараты трех различных

химических групп, различающихся по фармакологическим свойствам и клиническому применению.

Выделяют три поколения БКК.

Первое поколение – соединения с обычной длительностью действия .

Второе поколение – препараты с длительным периодом полувыведения.

Третье поколение представляет один препарат – производное дигидропиридина - амлодипин.

15

26.11.2013

Пр.дигидропиридина

	Препарат	Коммерческие названия
Первое поколение	Нифедипин	Коринфар
		Кордафлекс
		Адалат
		Кордипин
		Фенигидин
Второе поколение	Нифедипин SR	Коринфар – ретард
	Нифедипин GITS	Кордафлекс 20 мг-ретард
		Кордипин-ретард
	Фелодипин	Плендил
	Нитрендипин	Байтрес
	Никардипин	Пердипин
	Исрадипин	Ломир
Третье поколение	Амлодипин	Норваск
		Стамло

Пр.фенилалкиламинов
Первоепоколение	Верапамил	Изоптин,
		Финоптин,
		Лекоптин,
Второепоколение	Верапамил SR	Изоптин SR
Пр.бензотиазепина
Первоепоколение	Дилтиазем	Кардизем
		Кордил
Второепоколение	Дилтиазем РР
	Дилтиазем SL
	Клентиазем

Взаимодействие БКК с рецепторами зависит от состояния кальциевых каналов.

Сродствонифедипина к рецепторам увеличивается , если канал находится в инактивированномсостоянии .

В гладкомышечныхклетках сосудоввовремятонического сокращения увеличивается доступность инактивированных каналов и увеличивается связывание нифедипина с рецепторами .

Но!

Вфункционирующеммиокардевремяинактивациикальциевых каналовкороче, и нифедипин в дозах , которыевызывают

дилатацию сосудов, маловоздействует на миокард и не влияетна узлы автоматизма.

Сродствоверапамила к рецепторамувеличивается при открытых, активных каналах. Верапамил и дилтиазем , легко

проникают к местам связывания с рецепторамии воздействуют на кардиомиоциты и пейсмекерныеклетки атрио – вентрикулярного соединения.

16

26.11.2013

Селективность нифедипина и амлодипина в отношении сосудов в 10 раз, а исрадипина – в 100 больше , чем в отношении миокарда по сравнению с верапамилом и дилтиаземом.

Препараты с высокой сосудистой селективностью чаще применяются и более эффективны при лечении артериальной гипертензии, чем стенокардии.

Производные дигидропиридина являются липофильным производными и практически полностью всасываются при приеме внутрь.

Максимальная концентрация нифедипина в крови наблюдается через 15 – 60 минут после приема. При приеме пролонгированных соединений пик концентрации отмечается через 3 – 5 часов.

Большая часть производных дигидропиридина в крови циркулирует в связи с белками плазмы, биодоступность составляет 3,7 – 35%. Такая низкая биодоступность обусловлена быстрым метаболизмом в печени уже при первом пассаже. Исключение составляет амлодипин с биодоступностью 60 – 65%.

Для АМЛОДИПИНА характерно замедленное начало и большая продолжительность (до 35 часов) действия, очень длительный периодполужизни в плазме крови .

Времядостижениямаксимальнойконцентрацииамлодипина в плазме крови - от 6 до 12 часов.

Связывание амлодипина с белкамиплазмы составляет 99%. Период его полувыведения (Т1/2) колеблется от 35 до 52 часов.

Амлодипин - единственный дигидропиридиновыйблокатор кальциевыхканалов, применениекоторогоне приводитк активации симпатоадреналовойсистемы и не сопровождается повышенной выработкойренина и альдостерона .

17

26.11.2013

Первый эффект от применения амлодипина можно ожидать не ранее 6-10 часов, а полный антигипертензивный эффект развивается через 5-7 дней после его назначения .

Из этого следует:

При первом применении амлодипина у больных с высокойАГ в начале лечения необходимоиспользовать комбинированную терапию, сочетая его использование с другими гипотензивными средствами. В дальнейшем (через 5-7 дней), когда полностью проявляется действие амлодипина , другие препараты чаще всего можноотменить .

Естественно, в силу медленного проявления антигипертензивногоэффекта, при гипертензивномкризе нельзя рассчитывать на быстрое действие амлодипина , В то же времяпри этих условиях он является фоновым препаратом , предупреждающимразвитие гипертензивныхкризов при эмоциональныхнагрузкахили другихфакторах , способствующихстрессорнымреакциям .

Побочнымиэффектамипри примененииБКК являются головные боли, головокружение,ощущениежараи приливов , покраснение кожи,отеки голеней, не связанные с сердечной недостаточностью , разрыхлениедесен.

Дигидропиридиновыепроизводные второго поколения могут вызывать мышечную слабость .

Наиболеесущественным побочнымявлениемпри приеме нифедипина короткогодействия является его способность усугубить тяжесть стенокардии . Для препаратов (за исключением амлодипина )

характерен синдром отмены .

Противопоказанием к назначению производных дигидропиридина является хроническаясердечная недостаточность III степени, беременность,

СРЕДСТВА ДЛЯ КУПИРОВАНИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОГО КРИЗА

•Петлевые диуретики (фуросемид)

•Вазодилататоры (диазоксид, нитропруссид натрия, нитроглицерин в/в)

•Ганглиоблокаторы (арфонад в/в,пентамин в/в)

•Альфа-блокаторы (в/в)

•БКК (нифедипин, сублингвально)

•ИАПФ (каптоприл сублингвально, эналаприлат/Энап в/в)

•Сернокислая магнезия

18

26.11.2013

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

•Длительность и непрерывность

•Снижение АД до оптимального (целевого)

уровня

•Лечение начинать с монотерапии

•Переход к препаратам другого класса при

недостаточном эффекте или плохой переносимости

•Использование препаратов для 24-ч эффекта

при однократном применении

•Оптимальные сочетания препаратов

19