Антибиотики-2 2015-2016

Антибактериальные химиотерапевтические средства

(Антибиотики - лекция 2)

Лекциядля студентов 3 курса стоматологического факультета

Доцент Бахтина С.М. 2015-2016 учебный год

29.10.2015

Макролиды – антибиотики основной структурой которых является макроциклическое лактонное кольцо. Классификация.

14-членные	15-членные	16-членные
	(азалиды)
	Природные
Эритромицин		Спирамицин
Олеандомицин		Джозамицин
(фарм. субстанция)
		Мидекамицин
	Полусинтетические
Кларитромицин	Азитромицин	Мидекамицина
		ацетат
Рокситромицин
		29.10.2015

Макролиды. Клиническая классификация.

1-е поколение

Эритромицин (Синэрит, Эомицин)

2-е поколение

Азитромицин (Суммамед, Хемомицин) Кларитромицин (Клацид, Фромилид) Мидекамицин (Макропен)

Рокситромицин (Рулид) Спирамицин (Ровамицин) Джозамицин (Вильпрафен)

Макролиды в составе комбинированных препаратов

Зинерит (Цинка ацетат дигидрат + Эритромицин) Пилобакт (Омепразол, Кларитромицин, Тинидазол)

Сафоцид (набор таблеток: Флуконазол+Азитромицин+Секнидазол) Олететрин (Олеандомицин+Тетрациклин)

29.10.2015

1

Макролиды. Спектр действия

Активны в отношении:

Гр «+» м/о: стрептококков, стафилококков

Гр «-» м/о : кокки, риккетсии, микоплазмы, бруцеллы(искл. Brucella abortus)

возбудителей коклюша и дифтерии, моракселл, легионелл

компилобактер, листерий

спирохет, микоплазм, уреоплазм, хламидий, анаэробов (искл. В. fragilis)

Устойчивы:

сем. Энтеробактерий

грибы, вирусы, нокардии

ацинетобактерии

29.10.2015

Макролиды. Механизм действия

Обратимо связываются с каталитическим пептидил-трансферазным центром рибосомальной 50-S субъединицы и вызывают отщепление комплекса пептидил-тРНК от рибосомы.

Ингибируют синтез белка нарушая реакции транслокации и транспептидации

2-е поколение бактерицидно в отношении гемолитического стрептококка группы А, пневмококка, менингококка, возбудителей коклюша и дифтерии

29.10.2015

Макролиды. Резистентность.

Широкое применение обуславливает рост устойчивых штаммов м/о – возбудителей внебольничныхпневмоний и острого танзилофарингита.

Механизмы резистентности:

Модификация мишени действия на уровне бактериальной клетки – структурные изменения в рибосомальных 50Sсубединицах

Активное выталкивание макролида из микробной клетки

(эффлюкс): эпидермальный стафилококк, гонококк, многие стрептококки

Бактериальная инактивацияэстеразами, вырабатываемыми,

например золотистым стафилококком, Гр «-» бактериями сем.Enterobacteriaceae

29.10.2015

2

Макролиды. Фармакокинетика

Быстро всасываются в ЖКТ. Исключение – Эритромицин основание

Хорошо проникают в ткани, где их концентрация выше, чем в плазме

Хорошо приникают внутрь клеток организма человека, включая моноциты, макрофаги, фибробласты, полиморфонуклеары

Накапливаются в фагоцитах с последующим выделением в очаге воспаления

Т1/2 от 1.5 ч (эритромицин) до 96 ч (азитромицин)

Метаболизм - в печени с участием цитохромов Р 450

Некоторые метаболиты (кларитромицина, спирамицина) обладают антимикробной активностью

Элиминация – печенью, почками, кишечной стенкой. Подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции

29.10.2015

Макролиды. Показания к применению.

Определяются спектром действия и фармакокинетическими особенностями

Инфекции мягких тканей, кожи

Инфекции полости рта

Инфекции ВДП, НДП

Коклюш, дифтерия

Инфекции, передающиеся половым путем: хламидиоз, сифилис, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема

Тяжелая угревая сыпь

Токсоплазмоз

Микобактериоз у больных СПИДом

Препараты резерва при лечении неосложненныхинфекций

Кларитромицин – препарат выбора при терапии H. Pyloriассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки

29.10.2015

Макролиды. Побочные эффекты.

ЖКТ: боли и дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще –

Эритромицин)

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатическийгепатит (чаще – Эритромицин)

Сердце: удлинение интервала QT на ЭКГ (редко)

Местные реакции: при в/в введении флебит, тромбофлебит

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) - очень редко

29.10.2015

3

Тетрациклины. Классификация.

1. Тетрациклины монокомпонентные

Природные:

Тетрациклин

Полусинтетические:

Доксициклин (Юнидокс Солютаб)

Миноциклин (Минолексин)

2. Тетрациклины в составе комбинированных препаратов

Окситетрациклин+Гидрокортизон

(Гиоксизон: мазь в тубах 10 г; Оксикорт: мазь, аэрозоль)

Окситетрациклин + Эритромицин - (Эрициклин)

Олеандомицин+Тетрациклин - (Олететрин)

Тетрациклин+Нистатин

29.10.2015

Тетрациклины. Механизм действия.

Угнетают синтез белка микробной клетки на уровне 30 S- субединицы. Ингибируют присоединение к рибосоме комплекса т-РНК-АК. Бактериостатики.

29.10.2015

Тетрациклины. Спектр действия.

Активны в отношении:

Гр «+»: кокков (наиболее чувствителен пневмококк), Гр «-» кокков (менингококков, M. cataralis), палочки, листерии, иерсинии, кампилобактеры (включая H. pylori),

бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии

Спирохет, лептоспир, бореллий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших

Анаэробы: клостридии, фузобактерии

Резистентны к ним:

Большинство штаммов кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, энтеробактера

Анаэробы: большинство штаммов бактероидов

В процессе многолетнего использования многие бактерии приобрели резистентность

29.10.2015

4

Тетрациклины. Показания к применению.

Хламидийные инфекции

Боррелиозы (болезнь Лайма, возвратный тиф)

Риккетсиозы (сыпной тиф, Ку-лихорадка)

Гинекологические инфекции –тяжелое течение

Особо опасные инфекции: чума, холера, сибирская язва, раневая инфекция после укусов животных

Сифилис (при непереносимости пенициллинов)

Паховая гранулема, венерическая лимфогранулема

Профилактика тропической малярии и др.

29.10.2015

Тетрациклины. Побочные эффекты.

ЖКТ - язвенный стоматит, диспепсия, боли в животе, тошнота, рвота, дисбактериоз, суперинфекция, кандидозы.

Аллергические реакции - анафилактический шок, дерматиты

Нейротоксичность – головокружение, повышение ВЧД (синдром псевдоопухоли мозга), ототоксичность

Гепатотоксичность - желтуха, гипербилирубинемия до жировой дегенерации печени, некроз

Нефротоксичность

Воспаление влагалища, болезненная дефекация, псевдомембранозный колит

Фотодерматозы

Нарушение кальциево-фосфорного обмена, замедление линейного роста (у

детей)

Снижение либидо

Разные :

отложения тетрациклинов в зубах (дисколорация) , ногтях, костях, тератогенность, повышение кровоточивости, угнетение кроветворения, эрозии пищевода, нарушение белкового обмена, синдром Фанкони - аминокислотный диабет, флебит (при в/в введении) и др.

29.10.2015

Тетрациклины. Противопоказания.

Детям до 8 лет

Беременным

Кормящим – проникают в грудное молоко

Пациентам с патологией почек печени

29.10.2015

5

Тигециклин (Тигацил) – первый антибиотик группы глицилциклинов

Похож на тетрациклины - те же побочные эффекты

Спектр антимикробной активности: широким спектром активности в отношении аэробных и анаэробных грамположительныхи грамотрицательныхмикроорганизмов MRSA, VRE, энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазырасширенного спектра, большинства видов Acinetobacter spp. , обладает активностью в отношении внутриклеточныхбактерий, и анаэробов.

Тигециклинне активен против Pseudomonas aeruginosa.

Плохо проникает в легочную ткань!!!

Аминогликозиды. Классификация.

I поколение	II поколение
 Канамицин	 Гентамицин
 Неомицин	 Нетилмицин
 Стрептомицин	 Тобрамицин
III поколение
 Амикацин
	29.10.2015

Аминогликозиды в составе комбинированных препаратов

	Бацитрацин+Неомицин		Неомицин+Дексаметазон
	(Банеоцин: пор., мазь)		(Дексона: глазные и ушные капли)
	Бацитрацин+Неомицин+Полимиксин В		Неомицин+Клостебол
	(Триасепт: мазь)		(Трофодермин: крем)
	Гентамицин+Бетаметазон		Неомицин+Нистатин +Полимиксин В
	(Гаразон: кап. в уши, глаза;		(Полижинакс: капс. ваг.)
	Целестодерм В с гарамицином: мазь)
		 Неомицин+ПолимиксинВ+Дексаметазон
 Гентамицин+Бетаметазон+Клотримазол			(Полидекса: ушные капли)
	(Тридерм: мазь, крем)
			Неомицин+Полимиксин В+Лидокаин
	Гентамицин+Дексаметазон		(Анауран: ушные капли)
	(Декса-Гентамицин: глазн. капли, глазн. мазь)
			Неомицин+Флуоцинолона ацетонид
			(Флуцинар Н: мазь)
 Натамицин+Неомицин+Гидрокортизон
	(Пимафукор: крем, мазь)		Тобрамицин + Дексаметазон
			(Тобразон: кап. глазн.)
			и другие

29.10.2015

6

Аминогликозиды. Механизм действия.

Вызывают присоединение неподходящего тРНК-АК-комплекса, что приводит к синтезу аномального белка. Бактерицидны.

29.10.2015

Аминогликозиды. Спектр действия.

Активны в отношении:

Гр «-» микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.),

Неферментирующих Гр «-» палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.),

стафилококков, кроме MRSA

Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, Амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий.

Стрептомицин и Гентамицин действуют на энтерококки.

Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза

Умеренно активны в отношении:

 Гемофильной палочки, нейссерий, стрептококков

Резистентны к ним:

Большинство внутриклеточных м/о

Анаэробы: бактероиды, клостридии

Пневмококки, энтерококки (кроме Гентамицина, Стрептомицина)

29.10.2015

Аминогликозиды. Резистентность.

Развитие приобретенной устойчивости м/о – середина 70-х годов ХХ века – обусловленошироким применением

Механизмы резистентности:

Ферментативнаяинактивацииэнзимами, модифицирующими АБ:

ацетилтрансферазы, аденилтрансферазы, фосфотрансферазы

Изменение мишени АБ (30Sсубъединица рибосом)

Нарушение проницаемости клеток – нарушение связывания с рибосомами и подавлению синтеза белка

29.10.2015

7

Аминогликозиды. Фармакокинетика.

 Практически не всасываются в кишечнике (внутрь назначают Неомицин, Канамицин – по особым показаниям)

Плохо проникают через ГЭБ, в желчь, предстательную железу, костную ткань

Недостаточно высокие концентрации в плевральной, перикардиальной, асцитической жидкостях, бронхиальном секрете, мокроте

Проникает через плаценту

Высокая концентрация в корковом слое почек, накапливаются в мозговом слое почек

Антибактериальная активность снижается в кислой среде (рН<7.4), в месте некроза, в полости абсцесса

Характерен небольшой терапевтический диапазон

Выводятся почками путем клубочковой фильтрации

Т1/2 около 2 – 2.5 часов

29.10.2015

Аминогликозиды. Показания к применению.

Эмпирическая терапия в случае тяжелых, внутрибольничных инфекций (в сочетании с ß-лактамами, гликопептидами, антианаэробными препаратами):

сепсис, инфекционный эндокардит, посттравматические или постоперационные менингиты, нозокомиальная пневмания, интраабдомиальные инфекции и др.

Препараты выбора (в комбинации с «антисинегнойными» пенициллинами)

при лечении инфекции, вызванной синегнойной палочкой

Специфическая терапия: чума (стрептомицин), туляремия (стрептомицин, гентамицин), бруцеллез (стрептомицин), туберкулез (стрептомицин, канамицин)

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин, канамицин в сочетании с эритромицином)

29.10.2015

Аминогликозиды. Побочные эффекты.

Нефротоксичность: от олигоурии до почечной недостаточности

Ототоксичность: снижение слуха, шум в ушах, необратимая глухота

Вестибулотоксичность: нарушения координации движения, головокружение

Нейротоксичность: головныя боль, общая слабость, парестезии, подергивание мышц, судороги

Нарушения нервно-мышечной проводимости: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц

Дисбактериоз

Гематотоксичность: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз

Аллергические реакции: сыпь, сывороточная болезнь, отек Квинке

Токсичность в ряду -

Неомицин > Канамицин >Стрептомицин >Гентамицин >Тобрамицин > >Амикацин > Нетилмицин

- уменьшается

29.10.2015

8

Аминогликозиды. Противопоказания.

Аллергические реакции

Беременность – применяют только по жизненным показаниям

Педиатрия – применяют только по жизненным показаниям

Гериатрия –только при невозможности применения других

АБС

Нарушение функции почек (коррекция дозы!)

Неврологические заболевания (миастения, ботулизм, паркинсонизм)

29.10.2015

Аминогликозиды – Аминоциклотолы – Спектиномицин (Кирин)

Механизм действия:

Проникает внутрь микробной клетки, связывается с 30S субъединицей рибосом, блокирует синтез белка и останавливает рост и развитие микроорганизма (бактериостатический эффект).

В высоких концентрациях нарушает функции и структуру цитоплазматических мембран, обусловливая гибель клетки (бактерицидный эффект).

Спектр действия

Активен: преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов, главным образом гонококков, в т.ч. штаммов, резистентных к пенициллину, большинства штаммов Neisseria gonorrhoeae

Умеренно активен в отношении некоторых энтеробактерий и уреаплазм

Неэффективен в отношении Treponema pallidum и Chlamydia spp.

Показания

Лечение урогенитальной гонореи у мужчин и женщин

29.10.2015

Даптомицин (Кубицин) - циклический липопептид природного происхождения

Механизм действия: Связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

Микробиологический эффектбактерицидный

Спектр действия: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus,

коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. Природная устойчивость -

грамотрицательные микроорганизмы.

Показания к применению: Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

29.10.2015

9

Даптомицин (Кубицин) - циклический липопептид природного происхождения

1.Характеризуетсябыстро проявляющимся бактерицидным действием в отношении широкого спектра грам(+) возбудителей, включая MRSA, S.aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину, ванкомицинорезистентныйS.aureus и ванкомицинорезистентные энтерококки

2.Он обладает высокой активностью в отношении бактерий как в стадии роста, так и в стационарной фазе

3.В клиническихиспытаниях демонстрировал хороший профиль безопасности и эффективности, сопоставимый со стандартной терапией осложнённых инфекций кожи и мягких тканей

4.Вероятность формирования резистентности среди бактерий низка изза уникальностимеханизма действия препарата.

29.10.2015

Хлорамфениколы. Фениколы.

Класс антибиотиков, содержащих в молекуле структуру фенила

Хлорамфеникол – природный антибиотик, выделенный в 1947 году из культуры гриба Actinomyces venezuelae. Широкое использование ограничено серьезными токсическими реакциями (миелотоксичность, апластическая анемия, «серый синдром» новорожденного)

Хлорамфеникол [D,L] -Синтомицин – рацематическая смесь (1:1)

изоиеров. Экономически более доступен. Выпускается только в России в лекарственных формах для местного применения

Тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат – синтетический аналог хлорамфеникола. Сопоставим с хлорамфениколом. Более стабилен. Лучше переносится. Входит в состав муколитического препарата с антимикробной активностью «Флуимуцил»

29.10.2015

Хлорамфениколы. Механизм действия.

Ингибируют пептидилтрансферазу. Нарушают синтез белка в бактериальной клетке, обратимо связываясь с 50S субъединицей рибосом. Бактериостатики.

29.10.2015

10